ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú là một bệnh ác tính phổ biến nhất (khoảng 2,26 triệu ca mắc mới, chiếm 11,7% tổng số ca ung thư được báo cáo vào năm 2020) và cũng là nguyên nhân gây tử vong do ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Tại Hoa Kỳ, ung thư vú (UTV) xếp thứ hai trong số các bệnh lý gây tử vong do ung thư ở phụ nữ.1 Cũng giống như nhiều quốc gia khác, Việt Nam đang đối mặt với vấn đề gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú, trở thành một trong những gánh nặng về y tế.1-3 Ung thư vú là một bệnh phức tạp có nhiều yếu tố nguy cơ, nhiều con đường gây ra ung thư, nhiều phương án điều trị khác nhau. Đến đầu thế kỷ 21, rất nhiều nghiên cứu tập trung vào vi môi trường của mô ung thư vú. Vi môi trường đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển, tiến triển và đáp ứng với điều trị ung thư.
Hơn nữa, vi môi trường ung thư vú là một mạng lưới phức tạp gồm cả các tế bào không phải ung thư, chất nền ngoại bào và các tín hiệu phân tử khác nhau bao quanh các tế bào ung thư vú, bao gồm các tế bào miễn dịch, nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu và các tế bào mô đệm khác.4-6 Các tế bào miễn dịch như tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự nhiên (NK) và đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hoặc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư vú. Hiệu quả của chúng có thể tùy thuộc vào tình trạng chức năng của từng loại tế bào miễn dịch. Ngoài ra, các tế bào miễn dịch trong khối u, được gọi là các lymphô bào thâm nhập khối u (TILs), có khả năng tấn công trực tiếp vào các tế bào ung thư và có thể ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.5,6 PD-L1 là một phân tử nằm trong hệ trục kiểm soát điểm miễn dịch, được biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư và một số tế bào miễn dịch trong vi môi trường ung thư. Khi PD-L1 kết nối với PD-1 trên bề mặt các tế bào miễn dịch, nó ngăn chặn phản ứng miễn dịch gây ra sự giảm hoạt tính của tế bào miễn dịch, điều này giúp tế bào ung thư tránh bị tấn công trong môi trường miễn dịch.
Sự hiện diện và mức độ biểu hiện PD-L1 trên tế bào ung thư có thể ảnh hưởng đến số lượng và hoạt động của TILs 2 trong môi trường ung thư, ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát tế bào ung thư và phản ứng với điều trị miễn dịch.7-9 Việc nghiên cứu và hiểu rõ mối liên quan giữa PD-L1 và TILs là rất quan trọng trong miễn dịch trị liệu ung thư. Điều này giúp tối ưu hóa việc sử dụng các phác đồ điều trị miễn dịch và phát triển những chiến lược điều trị tiên tiến hơn để cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư. Đặc biệt sau khi hai nhà khoa học James P. Allison và Tasuku Honjo đoạt giải Nobel Y học vào năm 2018 vì những đóng góp quan trọng của họ trong việc khám phá và phát triển phương pháp điều trị miễn dịch bằng chất kháng PD-1 và PD-L1, cho nên việc nghiên cứu về PD-L1 và TILs ngày càng mở rộng.10-12 Hiện nay, các nghiên cứu đang tập trung vào nghiên cứu và phát triển liệu pháp miễn dịch, nhằm khắc phục cơ chế ức chế miễn dịch của tế bào ung thư thông qua các tác động lên hệ trục PD-1/PD-L1.
Tuy đã có một số liệu pháp miễn dịch như vậy được áp dụng thành công trong điều trị một số loại bệnh lý ung thư như ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), nhưng vẫn còn nhiều vấn đề cần giải quyết, bao gồm việc sử dụng nhiều dấu ấn miễn dịch khác nhau để đánh giá biểu hiện PD-L1.13-15 Trong bối cảnh này, việc nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn ở phụ nữ Việt Nam cũng còn hạn chế. Chúng tôi đặt câu hỏi nghiên cứu như sau: "Mức độ biểu hiện TILs và PD-L1, cũng như mối liên quan của chúng với phân nhóm phân tử và đặc điểm lâm sàng ở phụ nữ Việt Nam mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn như thế nào?" Chúng tôi hi vọng rằng những phát hiện từ nghiên cứu này sẽ mang lại những thông tin bổ ích về mức biểu hiện của PD-L1 và TILs, mối liên quan của chúng với các đặc điểm hóa mô miễn dịch (HMMD) và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn. Điều này sẽ giúp tối ưu hóa tiên lượng và ứng dụng miễn dịch trị liệu cho nhóm dân số này tại Việt Nam. 3 Đề tài "Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn" gồm các mục tiêu sau: 1.
Xác định tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1 ở bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn. Phân tích mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, dấu ấn sinh học (ER, PR, HER2 và Ki-67) và kết cục bất lợi ở bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về carcinôm vú xâm lấn 1.
Sơ lược mô học tuyến vú bình thường Cấu trúc của mô tuyến vú phụ thuộc vào nhiều yếu tố như độ tuổi, tình trạng kinh nguyệt, thai kỳ và việc cho con bú. Mô tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành bao gồm một hệ thống các ống dẫn, ống gian tiểu thùy, ống tận (bao gồm ống tận ngoài tiểu thùy và ống tận trong tiểu thùy) cùng với các đơn vị túi tuyến xen kẽ giữa các tổ chức mỡ, tạo nên hình dạng giống như cành cây. Đơn vị tiểu thùy ống tận (TDLU) được hình thành từ các ống tận và nhiều túi tuyến gắn trên các ống tận16 (Hình 1. Hầu hết các tổn thương tăng sinh và tổn thương tân sinh ở vú đều có nguồn gốc từ đơn vị tiểu thùy ống tận.
Mô học cấu trúc tuyến vú bình thường “Nguồn: Rosai 2011”16 Toàn bộ hệ thống các ống dẫn và các tiểu thùy được lót bởi hai loại tế bào chuyên biệt. Dưới kính hiển vi quang học, hai lớp tế bào có thể được phân biệt rõ ràng. Các tế bào biểu mô tuyến có hình trụ hoặc hình khối nằm dọc theo mặt trong các ống dẫn và túi tuyến. Các tế bào cơ biểu mô dạng hình thoi, nhỏ hơn tế bào biểu mô, nằm giữa lớp tế bào biểu mô và lớp màng đáy.
Ảnh hưởng của thụ thể nội tiết đối với sự phát triển của tuyến vú Sự phát triển, biệt hóa và thoái triển bình thường của tuyến vú là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa các thụ thể và tương tác giữa các tế bào. Quá trình này được điều hòa bởi nhiều yếu tố tăng trưởng, bao gồm yếu tố tăng trưởng thượng bì, yếu tố tăng trưởng chuyển dạng và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi. Đáp ứng về mặt hình thái của tuyến vú đối với những tương tác phức tạp này dẫn đến những thay đổi thay đổi vĩnh viễn về mặt cấu trúc và đặc điểm sinh học của tuyến vú. Thụ thể estrogen và progesteron Các tế bào biểu mô vú có biểu hiện với thụ thể estrogen (ER).
ER-alpha biểu hiện trên nhân của các tế bào ống tuyến và tiểu thùy, có thể phát hiện bằng phương pháp hóa mô miễn dịch. Biểu hiện ER-beta được ghi nhận trên nhân tế bào biểu mô vú và nhân của các tế bào mô đệm. Biểu hiện progesterone cũng được ghi nhận ở nhân tế bào biểu mô ở các tiểu thùy và ống tuyến vú bình thường, với đặc điểm biểu hiện tương tự như ER-alpha. Estrogen đóng vai trò chính trong việc thúc đẩy sự tăng sinh tế bào biểu mô vú.
Estradiol hoạt động cục bộ trên tuyến vú, kích thích tổng hợp DNA và thúc đẩy sự hình thành mầm tuyến.17 Những hoạt động sinh học này chủ yếu được thực hiện qua trung gian ER-alpha, chất này kích hoạt phiên mã các gen cụ thể có chứa các yếu tố đáp ứng với estrogen. Thụ thể tăng sinh tế bào và thụ thể nội tiết Hoạt động tăng sinh của biểu mô tuyến vú thay đổi tùy theo mức độ biệt hóa của tiểu thùy vú. Ở người, mức độ hoạt động tăng sinh cao nhất ở tiểu thùy loại 1 (tiểu thùy chưa biệt hóa), hiện diện đa số ở phụ nữ trẻ chưa sinh con.20 Hoạt động tăng sinh tế bào sẽ giảm do có sự biệt hóa dần dần từ tiểu thùy loại 1 thành các tiểu thùy loại 2 và 3 dưới tác động nội tiết tố của chu kỳ kinh nguyệt. Biểu hiện của Ki-67 giảm ba lần ở các tiểu thùy loại 2 và 10 lần ở các tiểu thùy loại 3 so với tiểu thùy loại 1.
Carcinôm vú xâm lấn 1. Định nghĩa Thuật ngữ "carcinôm vú xâm lấn" được sử dụng để mô tả một nhóm các khối u ác tính tân sinh xuất phát từ biểu mô tuyến vú, đã phá vỡ màng đáy và xâm lấn vào các mô xung quanh. Sinh bệnh học Bệnh sinh của carcinôm vú xâm lấn có nhiều con đường khác nhau. Các nhà nghiên cứu đã tập trung nghiên cứu vào tình trạng biểu hiện của các thụ thể nội tiết và hình thái học của carcinôm vú xâm lấn để khám phá các đặc điểm liên quan đến sự hình thành, biến đổi và tiến triển của bệnh (Hình 1.
Điều này đã được thực hiện thông qua sử dụng các mô hình hồi quy tuyến tính đa biến. Sơ đồ minh họa sinh bệnh học của carcinôm vú xâm lấn “Nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới 2019”21 7 Mô hình có ER dương (ER+) cho thấy rằng các tổn thương như tăng sản không điển hình biểu mô phẳng, tăng sản không điển hình ống tuyến vú và carcinôm ống tuyến vú tại chỗ (DCIS) với ER+ là các biến thể tiền ung của carcinôm vú xâm lấn và di căn. Trong khi đó, mô hình có ER âm (ER-) cho thấy các biến thể tổn thương như DCIS với ER- và bệnh tuyến vi ống là các biến thể tiền ung của carcinôm vú xâm lấn với ER-.21 Ở cấp độ phân tử, carcinôm vú xâm lấn có thể được giải thích bằng hai mô hình khác nhau. Mô hình đầu tiên là mô hình với ER+, xuất hiện thêm nhánh 1q và mất nhánh 16p, khuếch đại không thường xuyên vùng 17q12 và có các gen liên quan đến tính hiệu biểu hiện của ER+.
Các biến thể tân sinh phổ biến trong mô hình này thường có độ mô học từ thấp đến trung bình. Mô hình thứ hai là mô hình ER-, bao gồm mất nhánh 13q, thêm vùng ở vị trí 11q13, khuếch đại vùng 17q12 và có các gen liên quan đến tăng sinh tế bào và chu trình tế bào.