Nghiên cứu dấu ấn GATA3, SOX10 trong phân nhóm carcinôm vú xâm nhập

Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn GATA3 và SOX10 trong các phân nhóm phân tử của ung thư vú xâm nhập. Phân tích chi tiết vai trò và ý nghĩa của chúng.

• Tác giả: Phạm Thị Như Diễm
• Người hướng dẫn: Dương Thanh Tú
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Khoa học Y sinh (Giải phẫu bệnh)
• Đề tài: Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn GATA3 và SOX10 trong các phân nhóm phân tử của carcinôm tuyến vú xâm nhập
• Loại tài liệu: Luận văn Thạc sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Khái quát về Carcinôm Tuyến Vú Xâm Nhập

Carcinôm tuyến vú xâm nhập (IBC) là loại ung thư vú phổ biến nhất, chiếm khoảng 80% các trường hợp ung thư vú toàn cầu. Bệnh này xảy ra khi các tế bào ác tính xâm nhập qua màng ngoài của các ống hoặc tiểu thùy vú vào mô liên kết xung quanh. Sự phát triển của ung thư vú xâm nhập phụ thuộc vào nhiều yếu tố di truyền, môi trường và sinh học. Phân loại phân tử của carcinôm tuyến vú giúp xác định tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu. Hiểu rõ về đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện các dấu ấn miễn dịch là chìa khóa cho chẩn đoán chính xác và quản lý bệnh hiệu quả.

1.1. Định nghĩa và Phân loại Carcinôm Tuyến Vú

Carcinôm tuyến vú xâm nhập được định nghĩa là tình trạng các tế bào ác tính xâm nhập qua màng ngoài. Phân loại chính bao gồm: carcinôm dạng ống xâm nhập (NST), carcinôm tiểu thùy xâm nhập (ILC), và các dạng đặc biệt khác. Phân loại này quan trọng trong việc xác định mức độ nguy hiểm và phương pháp điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân.

1.2. Vai trò của Phân nhóm Phân tử

Phân nhóm phân tử ung thư vú bao gồm: Luminal A, Luminal B, HER2-enriched, và Triple-negative. Mỗi nhóm có đặc điểm di truyền, sinh học khác nhau và đáp ứng điều trị khác nhau. Việc xác định chính xác phân nhóm phân tử giúp dự đoán tiên lượng và hướng dẫn quyết định điều trị cá nhân hóa.

II. GATA3 Dấu Ấn Miễn Dịch Quan Trọng trong Ung Thư Vú

GATA3 (GATA-binding protein 3) là một yếu tố phiên mã có vai trò quan trọng trong sự phát triển và hóa biệt của tế bào vú. Protein này được biểu hiện cao trong các loại ung thư vú luminal, đặc biệt là các carcinôm dạng ống xâm nhập. Các nghiên cứu cho thấy biểu hiện GATA3 được giữ lại trong hầu hết các carcinôm tuyến vú, làm cho nó trở thành một dấu ấn chẩn đoán đáng tin cậy. Tính nhạy cảm cao của GATA3 cho phép các bác sĩ phẫu thuật bệnh học xác định nguồn gốc biểu mô của các khối u không rõ nguyên nhân. Ngoài ra, sự biểu hiện GATA3 còn có liên quan đến tiên lượng tốt hơn ở một số nhóm bệnh nhân.

2.1. Đặc điểm Sinh Học của GATA3

GATA3 là yếu tố phiên mã thuộc họ GATA, được biểu hiện trong tế bào gốc vú và các tế bào biểu mô vú bình thường. Protein này điều chỉnh biểu hiện của các gen liên quan đến sự phát triển và hóa biệt tế bào vú. Trong ung thư vú xâm nhập, GATA3 vẫn giữ được biểu hiện cao, giúp duy trì tính chất luminal của tế bào ung thư.

2.2. Ứng dụng Chẩn đoán của GATA3

GATA3 được sử dụng rộng rãi trong hóa mô miễn dịch (IHC) để xác định carcinôm tuyến vú nguyên sơ hoặc di căn. Độ nhạy của biểu hiện GATA3 trong carcinôm ống xâm nhập đạt 80-90%. Nó hữu ích trong phân biệt ung thư vú với các khối u khác hoặc di căn từ các bộ phận khác, đặc biệt ở các bệnh nhân có carcinôm tiểu thùy xâm nhập.

III. SOX10 Yếu tố Phiên mã trong Ung Thư Vú

SOX10 (Sex-determining region Y-box 10) là một yếu tố phiên mã thuộc họ SOX, được biểu hiện trong các tế bào gốc và tế bào progenitor của tuyến vú. Trong ung thư vú xâm nhập, biểu hiện SOX10 thường cao hơn ở các tế bào đáy (basal-like) và ung thư vú ba âm tính (TNBC). Nghiên cứu cho thấy SOX10 có vai trò trong sự hình thành mạng lưới xơ và tương tác với môi trường vi mô khối u. Sự hiểu biết về biểu hiện SOX10 trong các phân nhóm phân tử khác nhau của carcinôm tuyến vú giúp cải thiện khả năng phân loại và xác định mục tiêu điều trị mới. Biểu hiện SOX10 cũng liên quan đến hiện tượng chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT), một quá trình quan trọng trong xâm lấn và di căn của khối u.

3.1. Chức năng Sinh Học của SOX10

SOX10 điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến sự duy trì tính chất gốc và phân hóa biểu mô. Protein này có vai trò trong quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô và tương tác tế bào-nền. Trong ung thư vú xâm nhập, SOX10 ảnh hưởng đến sự hình thành mạng lưới xơ và khả năng di căn của tế bào ung thư.

3.2. Biểu hiện SOX10 trong các Phân nhóm Phân tử

Biểu hiện SOX10 thường cao trong ung thư vú ba âm tính và các dạng basal-like, trong khi thấp ở các carcinôm luminal. SOX10 được xem như dấu ấn để xác định tính chất đáy của khối u. Sự khác biệt trong biểu hiện SOX10 giữa các phân nhóm phân tử phản ánh sự đa dạng sinh học của carcinôm tuyến vú xâm nhập và có giá trị chẩn đoán đáng kể.

IV. Ý nghĩa Lâm sàng của GATA3 và SOX10 trong Ung Thư Vú

Việc kết hợp đánh giá biểu hiện GATA3 và SOX10 cung cấp thông tin bổ sung quý báu trong chẩn đoán và phân loại ung thư vú xâm nhập. GATA3 dương tính thường liên kết với carcinôm dạng ống luminal, trong khi SOX10 dương tính gợi ý các dạng basal-like hoặc ung thư vú ba âm tính. Mô hình biểu hiện kết hợp của hai dấu ấn này giúp xác định phân nhóm phân tử chính xác hơn. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng bệnh nhân có biểu hiện GATA3 cao có tiên lượng tốt hơn, trong khi biểu hiện SOX10 có thể liên quan đến khả năng di căn cao hơn. Hiểu rõ mối quan hệ giữa GATA3, SOX10 và các đặc điểm sinh học khác của khối u có thể hướng dẫn lựa chọn chiến lược điều trị cá nhân hóa và cải thiện kết quả cho bệnh nhân.

4.1. Giá trị Chẩn đoán Kết hợp

Sử dụng bảng màu GATA3 và SOX10 cùng lúc giúp phân biệt các phân nhóm phân tử của carcinôm tuyến vú xâm nhập một cách chính xác. GATA3+/SOX10- gợi ý carcinôm luminal, trong khi GATA3-/SOX10+ gợi ý dạng basal-like. Kết hợp này là công cụ hữu ích cho các bệnh nhân có khối u nguyên sơ chưa xác định hoặc di căn.

4.2. Ứng dụng Tiên lượng và Điều trị

Biểu hiện GATA3 cao liên kết với tiên lượng tốt hơn trong ung thư vú xâm nhập. SOX10 dương tính có thể chỉ định các bệnh nhân cần chiến lược điều trị tích cực hơn. Việc xác định phân nhóm phân tử dựa trên GATA3 và SOX10 giúp lưỡng lựa các liệu pháp nhắm mục tiêu phù hợp, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị và chất lượng sống cho bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ trên toàn thế giới. Trong những thập kỷ gần đây, nhờ sự phát triển vượt bậc của sinh học phân tử, phân nhóm phân tử được thiết lập dựa trên phân tích biểu hiện gen trong ung thư vú.1 Phân loại này giúp cung cấp thông tin trong việc lựa chọn phương pháp điều trị, đồng thời cũng cho thấy giá trị dự đoán đáp ứng với liệu pháp tân bổ trợ và tiên đoán tái phát muộn. Tuy nhiên, do sự phức tạp về mặt kỹ thuật và chi phí, việc phân tích hồ sơ biểu hiện gen của khối u không được áp dụng trong thực hành lâm sàng hàng ngày. Do đó, phân loại thay thế dựa trên biểu hiện kiểu hình miễn dịch của 4 dấu ấn: thụ thể estrogen (ER), thụ thể progesterone (PR), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 ở người (HER2) và chỉ số tăng trưởng Ki67 đã được đề xuất và áp dụng rộng rãi nhằm xác định phân nhóm phân tử của ung thư vú.2 Dựa vào biểu hiện hóa mô miễn dịch của ER, PR, HER2 và Ki67, ung thư vú được chia làm 4 nhóm phân tử: Lòng ống A, Lòng ống B, HER2 biểu hiện quá mức, và Bộ ba âm tính.

GATA3 là yếu tố điều chỉnh quan trọng của ER và đã được chứng minh có mối liên quan đến các yếu tố tiên lượng thuận lợi ở những bệnh nhân ung thư vú.3-5 Theo đó, khối u mất biểu hiện GATA3 có liên quan đến thời gian sống còn toàn bộ ngắn hơn và tiên lượng sống kém hơn. Các nghiên cứu gần đây khảo sát độ nhạy của GATA3 trong ung thư vú đã chỉ ra rằng GATA3 là dấu ấn hóa mô miễn dịch có độ nhạy cao nhất, hơn hẳn so với GCDFP15 và mamaglobin, trong việc xác định nguồn gốc ung thư từ tuyến vú.6-10 Tuy nhiên, GATA3 dường như có xu hướng giảm biểu hiện theo sự tiến triển của phân độ hoặc giai đoạn khối u, và thường giảm hoặc không biểu hiện trong ung thư vú phân nhóm Bộ ba âm tính và ung thư vú có ER dương tính thấp. Hơn nữa, GATA3 có độ đặc hiệu không cao bởi vì dấu ấn này biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau, bao gồm tuyến nước bọt, phần phụ da, tụy, gan, nội mạc tử cung, và đường niệu. Do đó, GATA3 nên được sử dụng như một dấu ấn hóa mô miễn dịch gợi ý và cần một dấu ấn có độ đặc hiệu cao hơn để bổ.

2 sung cho GATA3. Những năm gần đây, SOX10 đang được chú ý nhiều hơn do có liên quan đến nguồn gốc và sự phát triển của các bệnh ung thư khác nhau, đặc biệt là ung thư vú. Hoạt hóa SOX10 gây ra hiện tượng thoái biệt hóa và chuyển đổi biểu mô – trung mô, dẫn đến tăng khả năng xâm lấn và di căn của khối u.11 Xem xét về sự hữu ích trong việc xác định nguồn gốc ung thư từ tuyến vú, ngược lại với GATA3, SOX10 được ghi nhận rằng hầu như chỉ biểu hiện ở ung thư vú Bộ ba âm tính, và đặc biệt tăng biểu hiện ở các khối u có ER dương tính thấp, đồng thời cũng ít biểu hiện chéo ở các cơ quan khác trong cơ thể.7,11-13 Do đó, dựa vào độ bao phủ cũng như sự bổ sung cho nhau của 2 dấu ấn này, sự kết hợp GATA3 và SOX10 gần như xác định tất cả các trường hợp ung thư vú, nhưng hữu ích nhất vẫn là tầm quan trọng của chúng trong ung thư vú phân nhóm Bộ ba âm tính và ung thư vú ER thấp. Một số nghiên cứu đã nhấn mạnh độ nhạy và sự hữu ích của việc kết hợp hai dấu ấn này trong việc xác định nguồn gốc ung thư từ tuyến vú.

Một số khác lại tập trung chú ý nghiên cứu mối liên quan giữa GATA3 và SOX10 với các đặc điểm lâm sàng-giải phẫu bệnh của ung thư vú. Tuy nhiên, mức độ hữu ích và mối liên quan giữa các dấu ấn này trong sinh học ung thư vú vẫn còn chưa được làm sáng tỏ. Từ những luận điểm trên, chúng tôi đặt ra hai câu hỏi: (1) Sự biểu hiện của GATA3 và SOX10 có ý nghĩa liên quan đến các đặc điểm giải phẫu bệnh và phân nhóm phân tử trong ung thư vú hay không? (2) Liệu rằng kết hợp biểu hiện GATA3 và SOX10 trong việc xác định nguồn gốc ung thư từ tuyến vú, đặc biệt là ung thư vú Bộ ba âm tính có hữu ích không? Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn GATA3 và SOX10 trong các phân nhóm phân tử của carcinôm tuyến vú xâm nhập”. Mục tiêu nghiên cứu: 1.

Khảo sát các đặc điểm giải phẫu bệnh và phân nhóm phân tử của carcinôm tuyến vú xâm nhập. Đánh giá mối liên quan giữa biểu hiện dấu ấn GATA3 và SOX10 với các đặc giải phẫu bệnh và phân nhóm phân tử trong carcinôm tuyến vú xâm nhập. 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Đại cƣơng về giải phẫu học, đại thể và vi thể tuyến vú bình thƣờng ở phụ nữ 1.

Giải phẫu học – đại thể Ở phụ nữ, vú nằm ở trước trên cơ ngực lớn, từ xương sườn thứ 2 đến xương sườn thứ 6 theo trục dọc và từ bờ xương ức đến đường nách giữa theo trục ngang. Mô tuyến vú cũng có thể kéo dài ra hố nách, được gọi là đuôi Spence. Kích thước của mô vú bị ảnh hưởng nhiều bởi thói quen sinh hoạt, tình trạng nội tiết và độ tuổi của mỗi người, trung bình dao động từ 30 gram đến hơn 1. Tuyến vú có dạng hình bán cầu, với chóp bán cầu là núm vú và quầng vú.

Núm vú là nơi đổ ra ngoài của hệ thống các ống tuyến sữa, quầng vú là một quầng sắc tố quanh núm vú. Bầu vú được cấu tạo bởi mô tuyến vú và mô mỡ-liên kết. Vi thể Cấu tạo của tuyến vú gồm các ống dẫn và các đơn vị tiểu thùy nằm trên vùng mô đệm gồm mô mỡ và mô liên kết sợi, tỉ lệ của mô sợi và mô mỡ thay đổi theo độ tuổi và giữa các cá thể khác nhau. Mô tuyến vú gồm 15-20 đơn vị tiểu thùy, chúng đổ vào lỗ tận cùng ở núm vú.

Ở gần núm vú, ống dẫn có đường kính rộng hơn, tạo một xoang để chứa sữa. Từ đó, các ống đi sâu vào bên trong và bắt đầu chia nhỏ dần. Cuối cùng, tiểu thùy cùng với ống tận cùng của nó được gọi là đơn vị tiểu thùy ống tận (TDLU). TDLU được xem là đơn vị cấu trúc và chức năng của tuyến vú.

Mỗi tiểu thùy bình thường bao gồm một số lượng khác nhau các ống dẫn tận cùng, còn được gọi là nang tuyến. A-C) Biểu mô trong toàn bộ hệ thống ống dẫn – tiểu thùy tuyến vú được cấu tạo bởi hai lớp: lớp tế bào biểu mô bên trong và lớp tế bào cơ biểu mô bên ngoài. Các tế bào biểu mô có dạng vuông đơn đến trụ đơn, bào tương ưa eosin nhạt màu và nhân nhỏ, hình bầu dục tương đối đồng đều. Lớp tế bào cơ biểu mô bên ngoài luôn hiện.

4 diện ở tuyến vú bình thường, và có thể có các hình dạng khác nhau như tế bào dẹt với bào tương sáng, hay tế bào dạng cơ với bào tương đậm đặc, ưa eosin, giống các tế bào cơ trơn. Mô học tuyến vú bình thường ở phụ nữ trưởng thành A. Các ống dẫn lớn, các ống tận và các tiểu thùy, B: Cấu trúc ống dẫn tuyến vú. C: Cấu trúc tiêu thùy tuyến vú, D.

Cấu trúc vi thể nang tuyến vú “Nguồn: Pellacani và cộng sự, 2019”15 1. Khái quát về carcinôm tuyến vú xâm nhập 1. Định nghĩa Thuật ngữ "Carcinôm tuyến vú xâm nhập” (IBC) được dùng để chỉ một nhóm lớn các khối u ác tính, không đồng nhất, xuất nguồn từ thành phần biểu mô tuyến của tuyến vú. Dịch tễ học Ung thư vú là loại ung thư có tỉ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi ở phụ nữ trên toàn cầu.

Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi giữa các vùng miền trên thế giới với tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu (trên .000 dân), trong khi đó Châu Á, Châu Phi là nơi có tỷ lệ mắc thấp nhất (dưới 50/100. Phân bố tỉ lệ mắc ung thư vú theo Globocan năm 2020 “Nguồn: Globocan, 2020”16 Tại Việt Nam, theo Globocan 2020, ung thư vú là loại ung thư phổ biến thứ ba ở cả nam và nữ, và là ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ. Tỉ lệ mới mắc ung thư vú chiếm 25,8%, đứng đầu trong các loại ung thư ở phụ nữ 17. Phân bố số ca mới mắc của các bệnh ung thư ở phụ nữ Việt Nam theo Globocan năm 2020 “Nguồn: Globocan, 2020”17 1.

Đặc điểm mô bệnh học Hệ thống phân loại mô bệnh học của ung thư vú đã được thiết lập từ hơn nửa thế kỷ trước, đồng thời luôn luôn được cập nhật và đổi mới phù hợp với sự phát triển không ngừng của y học. Năm 1968, hệ thống phân loại mô bệnh học đầu tiên của carcinôm tuyến vú được Tổ chức y tế thế giới (WHO) ra đời18, sau đó phân loại này được chỉnh sửa và tái bản19 lần 2 năm 1981. Cho đến năm 2003, ấn bản này được WHO tái bản lần thứ 3 và được ứng dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng ung thư vú trên toàn thế giới.20 Tuy nhiên, phân loại trong ấn bản lần thứ 3 vẫn còn có một số nhược điểm. Để khắc phục những nhược điểm đó, năm 2012, WHO đã cập nhật nhiều thể mô bệnh học mới và cho tái bản lần thứ 4.21 Bên cạnh đó, phân loại mô bệnh học carcinôm tuyến vú của WHO năm 2012 cũng đã thay đổi một số thuật ngữ thường dùng.

Trong đó, không dùng carcinôm tuyến vú dạng ống xâm nhập mà gọi là carcinôm tuyến vú xâm nhập, dạng không đặc biệt (IBC, NST). Theo đó, tất cả các phân nhóm mô học không phân loại được thành các dạng đặc biệt thì sẽ xếp vào nhóm này. Cho đến WHO – 2019, ấn bản lần thứ 5, có một số điểm được bổ sung thêm như: vai trò của phản ứng mô đệm và vi môi trường của khối u, đặc biệt là sự thấm nhập lymphô bào (TILs) với sự ảnh hưởng đến tiên lượng cũng như đáp ứng hóa trị, thuật ngữ carcinôm tuyến vú xâm nhập dạng NST với đặc điểm dạng đáy hoặc dạng tủy, và sự thay đổi trong cách đếm phân bào.3 Hóa mô miễn dịch và sinh học phân tử cũng đã được áp dụng trong phân loại giải phẫu bệnh.