Luận án về hiệu quả của sevofluran trong bảo vệ tế bào gan trong phẫu thuật cắt gan

Chuyên khảo Bảo vệ tế bào gan hiệu quả với sevofluran trong phẫu thuật cắt gan phân tích chuyên sâu các khía cạnh quan trọng trong lĩnh vực

• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Bảo Vệ Tế Bào Gan Hiệu Quả Với Sevofluran Trong Phẫu Thuật Cắt Gan
• Loại tài liệu: đề tài nghiên cứu
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Phẫu thuật cắt gan điều trị ung thư tế bào gan
• 1.2. Các phương pháp kiểm soát mạch máu trong mổ
• 1.3. Biến chứng sau phẫu thuật cắt gan
• 1.4. Cơ chế sinh lý bệnh của tổn thương tế bào gan do thiếu máu - tái tưới máu trong phẫu thuật cắt gan
• 1.5. Cơ sở sinh lý và cơ chế bảo vệ tế bào của tiền thích nghi
• 1.6. Các nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam về hiệu quả bảo vệ tế bào của sevofluran
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
• 2.5. Các biến số nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu
• 2.7. Quy trình nghiên cứu
• 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu
• 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Đặc điểm nền của ba nhóm nghiên cứu
• 3.2. So sánh mức độ tổn thương tế bào gan sau mổ
• 3.3. Động học các chỉ dấu sinh học sau mổ
• 3.4. Biến chứng và thời gian nằm viện
• 3.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh ALT, AST
• 3.6. Động học các xét nghiệm chức năng gan ở 3 trường hợp tử vong
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
• 4.2. Đánh giá hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran lên mức độ tổn thương tế bào gan bằng nồng độ đỉnh ALT, AST sau mổ
• 4.3. Đánh giá hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran bằng động học INR, aPPT tiểu cầu và bilirubin toàn phần sau mổ
• 4.4. Đánh giá hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran bằng tỉ lệ biến chứng và thời gian nằm viện
• 4.5. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Giới thiệu

Bệnh ung thư tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, đứng thứ sáu về tỷ lệ mắc và thứ ba về tỷ lệ tử vong. Tại Việt Nam, ung thư gan cũng là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Phẫu thuật cắt gan là phương pháp điều trị hiệu quả, tuy nhiên, tổn thương tế bào gan do thiếu máu và tái tưới máu trong quá trình phẫu thuật là một vấn đề nghiêm trọng. Bảo vệ tế bào gan trong phẫu thuật cắt gan là một yếu tố quan trọng để giảm thiểu biến chứng và cải thiện kết quả phẫu thuật. Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng sevofluran như một phương pháp bảo vệ tế bào gan trong phẫu thuật cắt gan.

II. Tác dụng của Sevofluran

Sevofluran là một loại thuốc mê hô hấp được sử dụng phổ biến trong phẫu thuật. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sevofluran có tác dụng bảo vệ tế bào, đặc biệt là trong các tình huống thiếu máu và tái tưới máu. Tác dụng này được thể hiện qua việc giảm nồng độ men gan ALT và AST sau phẫu thuật. Việc sử dụng sevofluran trong phẫu thuật cắt gan có thể giúp giảm thiểu tổn thương tế bào gan, từ đó cải thiện chức năng gan và giảm tỷ lệ biến chứng. Nghiên cứu cho thấy rằng việc duy trì mê bằng sevofluran có thể mang lại hiệu quả bảo vệ tế bào gan tốt hơn so với các phương pháp khác.

III. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế để so sánh hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran với thuốc mê tĩnh mạch propofol. Các đối tượng nghiên cứu được chia thành ba nhóm: nhóm sử dụng sevofluran tiền thích nghi, nhóm sử dụng sevofluran kết hợp hậu thích nghi và nhóm sử dụng propofol hoàn toàn. Các biến số nghiên cứu bao gồm nồng độ men gan, chức năng gan và tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật. Phương pháp phân tích dữ liệu được thực hiện để đánh giá sự khác biệt giữa các nhóm, từ đó đưa ra kết luận về hiệu quả của sevofluran trong việc bảo vệ tế bào gan.

IV. Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm sử dụng sevofluran có nồng độ men gan ALT và AST thấp hơn so với nhóm sử dụng propofol. Điều này cho thấy sevofluran có tác dụng bảo vệ tế bào gan hiệu quả hơn. Ngoài ra, tỷ lệ biến chứng và thời gian nằm viện cũng thấp hơn ở nhóm sử dụng sevofluran. Những kết quả này khẳng định giá trị thực tiễn của việc sử dụng sevofluran trong phẫu thuật cắt gan, giúp cải thiện kết quả phẫu thuật và giảm thiểu biến chứng.

V. Bàn luận

Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng sevofluran có tác dụng bảo vệ tế bào gan trong phẫu thuật cắt gan. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định cơ chế tác động cụ thể của sevofluran và so sánh với các phương pháp khác. Việc áp dụng sevofluran trong thực hành lâm sàng có thể giúp cải thiện kết quả phẫu thuật cho bệnh nhân ung thư gan. Các bác sĩ phẫu thuật cần cân nhắc sử dụng sevofluran như một lựa chọn ưu tiên trong phẫu thuật cắt gan để bảo vệ tế bào gan và giảm thiểu biến chứng.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Phẫu thuật cắt gan là phương pháp điều trị triệt căn mang lại hiệu quả cho bệnh nhân mắc ung thư tế bào gan nguyên phát (Hepatocellular Carcinoma - HCC). Trong bối cảnh dịch tễ học, ung thư tế bào gan là bệnh lý phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ ba trên phạm vi toàn cầu. Tại Việt Nam, căn bệnh này có tỷ lệ mắc đứng hàng đầu trong các loại ung thư do tỷ lệ nhiễm virus viêm gan siêu vi B (chiếm 15 – 20%) và virus viêm gan siêu vi C (chiếm 15%) ở mức cao.

Trong quá trình thực hiện phẫu thuật cắt gan, phẫu thuật viên bắt buộc phải áp dụng các kỹ thuật kiểm soát mạch máu vào và ra của gan nhằm hạn chế lượng máu mất và giảm nhu cầu truyền máu chu phẫu. Tuy nhiên, việc kẹp và xả mạch máu gan (như nghiệm pháp Pringle hoặc kiểm soát cuống Glisson) gây ra tình trạng thiếu máu cục bộ ấm và tái tưới máu (Ischemia - Reperfusion Injury - IRI). Hội chứng tổn thương thiếu máu - tái tưới máu này dẫn đến hoại tử tế bào gan, biểu hiện trực tiếp qua sự gia tăng nồng độ men gan ALT (Alanine aminotransferase) và AST (Aspartate aminotransferase), làm tăng nguy cơ suy tế bào gan cấp sau mổ, kéo dài thời gian điều trị và gia tăng tỷ lệ biến chứng cũng như tử vong chu phẫu.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án chỉ ra là: Các chiến lược tiền thích nghi bằng thiếu máu cơ học hoặc tiền thích nghi bằng thuốc mê hô hấp (đặc biệt là sevofluran) đã được chứng minh hiệu quả bảo vệ tế bào cơ tim trong phẫu thuật tim mạch. Tuy nhiên, trên mô hình phẫu thuật cắt gan, các nghiên cứu quốc tế về tác dụng bảo vệ tế bào gan của sevofluran vẫn còn hạn chế và đưa ra những kết luận trái ngược nhau do khác biệt về phương pháp kiểm soát mạch máu và tiêu chí đánh giá. Hơn nữa, hầu hết dữ liệu quốc tế được ghi nhận trên nền gan tương đối bình thường. Tại Việt Nam, đa số phẫu thuật cắt gan được thực hiện trên nhóm bệnh nhân ung thư tế bào gan có bệnh lý gan nền (viêm gan mạn tính hoặc xơ gan) và chưa có công trình nào đánh giá hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran trong phẫu thuật cắt gan có kiểm soát mạch máu.

Luận án đặt ra giả thuyết khoa học: Việc sử dụng thuốc mê hô hấp sevofluran theo phương thức tiền thích nghi đơn thuần hoặc tiền thích nghi kết hợp duy trì mê liên tục (hậu thích nghi) có tác dụng bảo vệ tế bào gan khỏi tổn thương thiếu máu - tái tưới máu, thể hiện qua việc làm giảm nồng độ đỉnh của men gan ALT và AST sau phẫu thuật.

Hệ thống mục tiêu nghiên cứu của luận án gồm:

1. So sánh mức độ tổn thương tế bào gan thông qua nồng độ đỉnh của ALT, AST sau mổ ở nhóm tiền thích nghi sevofluran, nhóm tiền thích nghi kết hợp hậu thích nghi sevofluran với nhóm chứng gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng propofol.
2. So sánh chức năng gan thông qua động học nồng độ ALT, AST, giá trị INR, aPTT, số lượng tiểu cầu và nồng độ bilirubin toàn phần tại các thời điểm ngày 0, 1, 2, 5 và ngày 30 sau mổ giữa 3 nhóm nghiên cứu.
3. So sánh kết cục phẫu thuật đánh giá bằng tỷ lệ biến chứng sau mổ và thời gian nằm viện giữa 3 nhóm nghiên cứu.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư tế bào gan nguyên phát có chỉ định phẫu thuật cắt gan chương trình theo giải phẫu và có kiểm soát mạch máu trong mổ.
• Phạm vi không gian: Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
• Phạm vi thời gian: Nghiên cứu được triển khai liên tục trong 4 năm, từ tháng 10 năm 2014 đến tháng 9 năm 2018.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án tổng thuật có hệ thống các công trình nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam liên quan đến kỹ thuật ngoại khoa cắt gan, sinh lý bệnh tổn thương do thiếu máu - tái tưới máu, cơ chế bảo vệ của hiện tượng tiền thích nghi và ứng dụng lâm sàng của thuốc mê hô hấp.

Về giải phẫu và kỹ thuật kiểm soát mạch máu trong cắt gan, luận án điểm lại các phân loại kinh điển của Couinaud về 8 hạ phân thùy chức năng gan và tiêu chuẩn cắt gan lớn (từ 3 hạ phân thùy trở lên) theo Reissfelder C. và cộng sự (2011). Luận án phân tích các phương pháp kiểm soát mạch máu gồm: nghiệm pháp Pringle liên tục và ngắt quãng (Belghiti và cộng sự); kẹp chọn lọc một nửa gan; kiểm soát toàn bộ mạch máu kết hợp kẹp tĩnh mạch chủ dưới; kỹ thuật kiểm soát cuống Glisson ngoài gan và cắt gan giải phẫu theo Takasaki (2007). Các công trình đánh giá về phương pháp cuống Glisson của Ji B. và cộng sự (2012), Giordona M. và cộng sự (2010), Karamarkovic A. và cộng sự (2013) được phân tích để làm rõ rằng việc kẹp mạch máu chọn lọc vẫn tạo ra khoảng thời gian thiếu máu nhu mô gan còn lại (dao động từ 15 đến 45 phút tùy thuộc cắt gan nhỏ hay cắt gan lớn).

Về hiệu quả bảo vệ tế bào của thuốc mê hô hấp, luận án phân tích hai mảng chính:

• Trên tế bào cơ tim: Các công trình của De Hert và cộng sự (2004), Wang và cộng sự (2013), phân tích gộp của Yu và Beattie (2006) trên 32 thử nghiệm lâm sàng, phân tích gộp của Xu R. và cộng sự (2014) trên 17 nghiên cứu, phân tích gộp của Lu Y. và cộng sự (2016) trên 6 thử nghiệm cho thấy sevofluran làm giảm nồng độ men troponin I sau mổ bắc cầu mạch vành. Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm của Lurati Buse G.A. và cộng sự (2012) trên 385 bệnh nhân phẫu thuật ngoài tim lại ghi nhận sevofluran không làm giảm biến chứng tim mạch chu phẫu so với propofol. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Nga và cộng sự (2012) ghi nhận sevofluran cải thiện huyết động và giảm nhu cầu dùng thuốc vận mạch sau mổ bắc cầu vành nhưng chưa làm giảm nồng độ men tim phóng thích.
• Trên tế bào gan: Thử nghiệm lâm sàng của Beck-Schimmer B. và cộng sự (2008) trên 60 bệnh nhân phẫu thuật cắt gan áp dụng nghiệm pháp Pringle liên tục cho thấy tiền thích nghi bằng sevofluran 1,5 MAC trong 10 phút giúp làm giảm có ý nghĩa thống kê nồng độ đỉnh ALT, AST (p = 0,01 và p = 0,05) và giảm tỷ lệ biến chứng sau mổ. Tiếp đó, Beck-Schimmer B. và cộng sự (2012) ghi nhận hiệu quả của hậu thích nghi bằng sevofluran. Các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật của Bedirli N. và cộng sự (2008), Zhou S.P. và cộng sự (2013) và nghiên cứu ghép gan người cho chết não của Minou A.F. và cộng sự (2012) đều chứng minh sevofluran có tác dụng bảo vệ mô gan trước tổn thương IRI. Trái lại, nghiên cứu của Nguyễn Tất Nghiêm và cộng sự (2019) tại Việt Nam trên 106 bệnh nhân cắt gan lại ghi nhận không có sự khác biệt về ALT, AST và INR giữa duy trì mê bằng propofol và sevofluran vào các ngày hậu phẫu 1, 3, 5. Nghiên cứu của Lê Minh Nguyệt và Nguyễn Văn Chừng (2007) so sánh sevofluran và isoflurane nhưng chỉ dừng ở góc độ theo dõi huyết động và chức năng cơ bản, chưa tiếp cận dưới góc độ tiền thích nghi bảo vệ tế bào.

Vị trí của luận án: Luận án là công trình thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng đầu tiên tại Việt Nam đánh giá chuyên biệt hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran qua phác đồ tiền thích nghi đơn thuần (nhóm PS) và tiền thích nghi kết hợp hậu thích nghi (nhóm S) so sánh trực tiếp với gây mê tĩnh mạch kiểm soát nồng độ đích propofol (nhóm P) trên nhóm bệnh nhân ung thư tế bào gan có bệnh nền viêm gan và xơ gan.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

Cơ chế bệnh sinh của tổn thương thiếu máu - tái tưới máu gan diễn ra qua hai giai đoạn: giai đoạn thiếu oxy (< 6 giờ) và giai đoạn tái tưới máu (trung gian và trễ kéo dài đến 24 giờ).

• Khi thiếu oxy, tế bào gan cạn kiệt ATP dẫn đến hoạt hóa chuyển hóa yếm khí, phù tế bào, hình thành bóng nước màng bào tương và biến đổi tính thấm màng trong ty thể (Permeability Transition Pore - PT pore).
• Khi tái tưới máu, sự thay đổi đột ngột pH và tái cung cấp oxy kích hoạt tế bào Kupffer và bạch cầu đa nhân trung tính phóng thích ồ ạt các gốc tự do oxy hóa (ROS: $H_2O_2$, $O_2^-$, $OH^-$ qua phản ứng Fenton, peroxynitrite $OONO^-$ do tương tác giữa $O_2^-$ và Nitric Oxide), các cytokine tiền viêm (TNF-$\alpha$, IL-1, IL-6), yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), điều hòa tăng các phân tử kết dính tế bào (ICAM-1, Selectin, CD11b/CD18). Quá trình này thúc đẩy hoại tử tế bào gan và kích hoạt con đường chết tế bào theo chương trình (Apoptosis) thông qua mở lỗ PT, giải phóng Cytochrome C, yếu tố AIF, hoạt hóa dòng thác Caspase và các protein nhóm BCL-2 (như BAX).
• Cơ chế tiền thích nghi (Preconditioning): Một giai đoạn thiếu máu ngắn hoặc tiếp xúc với thuốc mê hô hấp (sevofluran) kích hoạt thụ thể Adenosine A1, phospholipase, protein kinase C (PKC), kích thích mở kênh kali nhạy cảm ATP ($K^+_{ATP}$) ở ty thể và màng bào tương, ức chế quá tải ion $Ca^{2+}$ nội bào, điều hòa yếu tố gây cảm ứng thiếu oxy 1 (HIF-1 gồm tiểu đơn vị HIF-1$\alpha$ và HIF-1$\beta$), ức chế tổng hợp iNOS và giảm tạo ROS, qua đó nâng cao ngưỡng chịu đựng của tế bào gan trước giai đoạn thiếu máu kéo dài tiếp theo.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng, làm mù đơn (người thu thập và phân tích số liệu được làm mù với nhánh can thiệp).
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân tuổi từ 18 đến 65; phân độ tình trạng sức khỏe theo Hội Gây mê Hồi sức Hoa Kỳ (ASA) mức I, II, III; được chỉ định phẫu thuật cắt gan chương trình điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát có kẹp mạch máu; không có tiền sử hoặc nghi ngờ sốt cao ác tính; đồng ý tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Viêm gan B hoặc C đang tiến triển hoạt động; xơ gan giai đoạn Child-Pugh B, C; bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; bệnh tim thiếu máu cục bộ; suy thận mạn tính.
• Phân nhóm can thiệp:
  1. Nhóm PS (Tiền thích nghi sevofluran): Khởi mê và duy trì mê bằng Propofol kiểm soát nồng độ đích (TCI). Trước khi phẫu thuật viên kẹp mạch máu gan khoảng 30 phút (từ 30 – 60 phút), ngưng propofol và cho bệnh nhân hít sevofluran nồng độ 1,5 MAC trong 15 phút. Sau đó ngưng sevofluran và tiếp tục duy trì mê bằng TCI propofol cho đến hết phẫu thuật.
  2. Nhóm S (Tiền thích nghi kết hợp hậu thích nghi sevofluran): Khởi mê và duy trì mê liên tục hoàn toàn bằng thuốc mê hô hấp sevofluran trong suốt toàn bộ thời gian phẫu thuật.
  3. Nhóm P (Nhóm chứng): Khởi mê và duy trì mê hoàn toàn bằng thuốc mê tĩnh mạch propofol theo phương thức TCI trong suốt phẫu thuật.
• Tính toán cỡ mẫu: Áp dụng công thức so sánh hai số trung bình dựa trên biến số kết cục chính là nồng độ đỉnh ALT sau mổ, tham chiếu theo nghiên cứu của Beck-Schimmer B. và cộng sự (2008): $\mu_1 = 717,71$ U/L, $\mu_2 = 463,53$ U/L, $\sigma_1 = 497,47$, $\sigma_2 = 287,95$, mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ và lực mẫu $1 - \beta = 0,80$ ($\beta = 0,20$). Cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu là $n = 40,13$ bệnh nhân/nhóm (lấy tròn 41 bệnh nhân/nhóm). Dự phòng 10% mất mẫu, tác giả chuẩn bị 135 phong bì/lá thăm ngẫu nhiên (45 thăm cho mỗi nhóm PS, S, P) đặt trong hộp kín để bốc thăm phân nhóm ngẫu nhiên đơn.
• Công cụ và chỉ số theo dõi:
  • Trang thiết bị: Bơm tiêm tự động có chức năng kiểm soát nồng độ đích TCI propofol, máy theo dõi độ mê BIS-VISTA, máy theo dõi độ giãn cơ TOF-Watch, hệ thống máy gây mê và monitor đa thông số.
  • Phân loại mức độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh:

Chỉ số đánh giá	1 điểm	2 điểm	3 điểm
Bệnh não gan	Không có	Giai đoạn I, II	Giai đoạn III, IV
Cổ trướng	Không có	Vừa	Nhiều
Albumin máu	> 35 g/L	28 – 35 g/L	< 28 g/L
Bilirubin toàn phần	< 34 $\mu$mol/L (< 2,0 mg/dL)	34 – 51 $\mu$mol/L (2,0 – 3,0 mg/dL)	> 51 $\mu$mol/L (> 3,0 mg/dL)
Tỷ lệ Prothrombin (PT)	> 55% (INR < 1,7)	45 – 55% (INR 1,7 – 2,3)	< 45% (INR > 2,3)

Phân loại mức độ: Child-Pugh A (5 – 6 điểm), Child-Pugh B (7 – 9 điểm), Child-Pugh C (10 – 15 điểm).

• Tiêu chuẩn chẩn đoán biến chứng cụ thể:
  • Suy gan sau mổ: Tiêu chuẩn 50-50 của Balzan S. (PT < 50%, tương đương INR > 1,7 và Bilirubin toàn phần > 50 $\mu$mol/L vào ngày hậu phẫu thứ 5).
  • Biến chứng tim mạch: Nhồi máu cơ tim xác định khi Troponin I $\ge 1,5$ ng/mL hoặc Troponin T $> 0,1$ ng/mL kèm thay đổi điện tâm đồ (sóng Q mới, ST chênh $\ge 1$ mm) hoặc cần can thiệp mạch vành trong 30 ngày.
  • Biến chứng hô hấp: Viêm phổi, xẹp phổi, suy hô hấp theo tiêu chuẩn Canet.
  • Tổn thương thận cấp: Tiêu chuẩn KDIGO (Creatinine tăng $\ge 0,3$ mg/dL hoặc tăng $\ge 50%$, hoặc thiểu niệu $< 0,5$ mL/kg/giờ kéo dài $\ge 6$ giờ).
  • Chảy máu sau mổ: Giảm Hb $\ge 3$ g/dL, truyền máu hoặc cần can thiệp cầm máu lại.
  • Nhiễm trùng: Nhiễm trùng vết mổ nông, sâu hoặc ổ bụng trong 30 ngày theo định nghĩa chuẩn.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương 1 trình bày chi tiết bức tranh lý thuyết và thực tiễn ngoại - gây mê hồi sức trong phẫu thuật cắt gan:

• Giải phẫu phân thùy gan theo Couinaud và phân loại mức độ phẫu thuật: Cắt gan lớn (cắt từ 3 hạ phân thùy giải phẫu trở lên như cắt gan phải, cắt gan trái, cắt gan mở rộng) và cắt gan nhỏ (dưới 3 hạ phân thùy). Tác giả dẫn chứng nghiên cứu của Reissfelder C. (2011) khẳng định phẫu thuật cắt gan lớn làm tăng rõ rệt nguy cơ biến chứng và tử vong so với cắt gan nhỏ.
• Phân tích ưu nhược điểm của các kỹ thuật kiểm soát mạch máu: Nghiệm pháp Pringle toàn bộ liên tục và ngắt quãng (chu kỳ 15/5, 20/5 hoặc 5/1), Pringle chọn lọc một nửa gan, kiểm soát toàn bộ dòng máu vào - ra có kẹp tĩnh mạch chủ dưới, và kỹ thuật kiểm soát cuống Glisson ngoài gan theo Takasaki. Nghiên cứu của Ji B. (2012) và Giordona M. (2010) cho thấy kỹ thuật Glisson ngoài gan rút ngắn thời gian kiểm soát nguồn mạch máu vào nhưng không triệt tiêu hoàn toàn thời gian thiếu máu nhu mô gan còn lại (29 $\pm$ 11 phút ở cắt gan lớn và 26 $\pm$ 21 phút ở cắt gan nhỏ).
• Các biến chứng hậu phẫu thường gặp: Nhiễm trùng ổ bụng và viêm phổi, chảy máu do rối loạn đông máu đạt đỉnh từ ngày hậu phẫu 2 đến 5, suy tế bào gan cấp sau mổ (liên quan trực tiếp đến thể tích gan còn lại, bệnh gan nền và tổn thương thiếu máu - tái tưới máu), thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu.
• Cơ chế phân tử của tổn thương thiếu máu - tái tưới máu gan: Sự cạn kiệt nguồn năng lượng ATP, phá hủy cân bằng điện giải màng tế bào, hiện tượng biến đổi tính thấm màng trong ty thể (mở lỗ PT pore), stress oxy hóa thông qua các phản ứng sinh gốc tự do ROS, vai trò kích hoạt tế bào Kupffer giải phóng các chất trung gian gây viêm (TNF-$\alpha$, IL-1, IL-6, PAF), rối loạn vận mạch do mất cân bằng giữa Endothelin-1 và Nitric Oxide (NO), hiện tượng bám dính và xuyên mạch của bạch cầu đa nhân trung tính qua trung gian ICAM-1 và integrin CD11b/CD18, dẫn đến hoại tử và apoptosis tế bào gan.
• Cơ sở sinh lý và cơ chế tiền thích nghi: Tác dụng bảo vệ tế bào qua hai cửa sổ thời gian (cửa sổ sớm 2 – 3 giờ và cửa sổ muộn 24 – 72 giờ); vai trò của kênh $K^+_{ATP}$ ty thể, protein kinase C, các yếu tố phiên mã HIF-1, NF-$\kappa$B và protein kháng chết tế bào BCL-2.
• Tổng quan các bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng về tiền thích nghi bằng thuốc mê sevofluran trên mô cơ tim và mô gan (Beck-Schimmer B., Bedirli N., Zhou S.P., Minou A.F.).

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận triển khai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh:

• Xác lập chặt chẽ tiêu chuẩn chọn bệnh (chẩn đoán ung thư gan nguyên phát, có chỉ định cắt gan giải phẫu có kẹp mạch máu, ASA I - III, tuổi 18 - 65, Child-Pugh A) và tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt các bệnh lý tim mạch, hô hấp, thận mạn và viêm gan tiến triển để hạn chế các yếu tố gây nhiễu lên nồng độ men gan và kết cục chu phẫu.
• Thiết lập quy trình can thiệp chuẩn hóa cho 3 nhóm (PS, S và P) với kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích (TCI) propofol kết hợp theo dõi độ sâu gây mê bằng chỉ số BIS (duy trì 40 – 60) và độ giãn cơ bằng máy TOF-Watch.
• Quy trình lấy mẫu xét nghiệm và đo lường các biến số kết cục:
  • Biến số chính: Nồng độ đỉnh ALT và AST sau mổ.
  • Biến số phụ: Động học nồng độ ALT, AST, bilirubin toàn phần, INR, aPTT, số lượng tiểu cầu tại các mốc thời gian: trước mổ, ngày 0 (ngay sau mổ), ngày 1, ngày 2, ngày 5 và ngày 30 sau mổ.
  • Theo dõi kết cục lâm sàng: Tỷ lệ biến chứng chung, biến chứng suy gan theo tiêu chuẩn 50-50 của Balzan, biến chứng tim mạch, hô hấp, tổn thương thận cấp KDIGO, chảy máu, nhiễm trùng, thời gian nằm viện và tỷ lệ tử vong trong viện.
• Phân tích thống kê: Xây dựng cơ cấu so sánh định lượng giữa các nhóm, phân tích hồi quy đơn biến và đa biến nhằm xác định các yếu tố độc lập ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh ALT, AST; áp dụng hệ số tương quan Spearman để phân tích mối liên quan giữa nồng độ men gan với thời gian mổ, thời gian gây mê và lượng máu mất. Quy trình nghiên cứu đảm bảo đầy đủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: KẾT QUẢ

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu và kết quả thu thập từ các bảng biểu và sơ đồ phân tích:

• Lưu đồ chọn mẫu và đặc điểm nền của bệnh nhân giữa ba nhóm nghiên cứu: So sánh tính đồng nhất về các đặc điểm lâm sàng trước mổ (tuổi, giới, BMI, tiền sử viêm gan B, C, phân độ Child-Pugh), cận lâm sàng trước mổ, đặc điểm chức năng gan nền, đặc điểm cuộc mổ (tỷ lệ cắt gan lớn/nhỏ, mổ mở/nội soi, thời gian phẫu thuật, thời gian thiếu máu gan) và lượng máu mất cũng như lượng chế phẩm máu truyền trong mổ giữa 3 nhóm.
• Mức độ tổn thương tế bào gan qua nồng độ đỉnh men gan sau mổ: So sánh nồng độ đỉnh ALT, AST giữa nhóm tiền thích nghi sevofluran (PS), nhóm duy trì sevofluran liên tục (S) và nhóm chứng propofol (P); phân tích phân tầng nồng độ đỉnh men gan ở phân nhóm cắt gan lớn và phân nhóm cắt gan nhỏ; xác định thời điểm đạt nồng độ đỉnh của ALT và AST sau mổ.
• Động học các chỉ dấu sinh học chức năng gan và đông máu sau mổ: Trình bày diễn tiến theo thời gian (ngày 0, 1, 2, 5 và ngày 30) của các chỉ số: nồng độ ALT, nồng độ AST, nồng độ bilirubin toàn phần, giá trị INR, giá trị aPTT và số lượng tiểu cầu.
• Tỷ lệ biến chứng và thời gian nằm viện: Thống kê tỷ lệ xuất hiện các biến chứng chu phẫu (suy tế bào gan sau mổ theo tiêu chuẩn Balzan, nhiễm trùng, chảy máu, biến chứng hô hấp, biến chứng tim mạch, suy thận cấp), thời gian nằm viện trung bình và tỷ lệ tử vong giữa các nhóm can thiệp và nhóm chứng.
• Phân tích các yếu tố ảnh hưởng: Kết quả hồi quy đơn biến và hồi quy đa biến xác định các yếu tố độc lập tác động đến nồng độ đỉnh ALT, AST; phân tích tương quan Spearman giữa nồng độ đỉnh ALT, AST với thời gian phẫu thuật, thời gian gây mê và lượng máu mất trong mổ; phân tích chi tiết động học các xét nghiệm chức năng gan và đông máu ở 3 trường hợp tử vong trong mẫu nghiên cứu.

Chương 4: BÀN LUẬN

Chương 4 tập trung biện luận, so sánh và đối chiếu các kết quả nghiên cứu của luận án với y văn trong nước và quốc tế:

• Biện luận về đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu, tính tương đồng về các biến số nhân khẩu học, bệnh nền viêm gan siêu vi và đặc tính phẫu thuật giữa 3 nhóm nghiên cứu nhằm khẳng định giá trị nội suy của thử nghiệm lâm sàng.
• Đánh giá sâu về hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran thông qua nồng độ đỉnh ALT và AST sau mổ: Biện giải cơ chế sinh học phân tử của hiện tượng tiền thích nghi và hậu thích nghi bằng thuốc mê hô hấp; so sánh mức độ biến đổi men gan của luận án với kết quả của Beck-Schimmer B. (2008, 2012), Bedirli N. (2008) và lý giải sự khác biệt với các nghiên cứu không ghi nhận hiệu quả bảo vệ (như Nguyễn Tất Nghiêm, 2019).
• Đánh giá chức năng hồi phục của tế bào gan thông qua động học các chỉ dấu sinh học: Phân tích quy luật phục hồi của INR, aPTT, số lượng tiểu cầu và bilirubin toàn phần từ ngày 0 đến ngày 30 sau mổ; đánh giá mức độ suy giảm chức năng tổng hợp và bài tiết của gan dưới tác động của các kỹ thuật gây mê khác nhau.
• Đánh giá hiệu quả lâm sàng qua tỷ lệ biến chứng và thời gian nằm viện: Biện luận về mối liên quan giữa việc giảm nồng độ men gan với tỷ lệ suy gan sau mổ theo tiêu chuẩn 50-50, tỷ lệ nhiễm trùng, biến chứng tim mạch - hô hấp và thời gian hồi phục xuất viện của người bệnh; phân tích nguyên nhân và diễn tiến lâm sàng của 3 trường hợp tử vong.
• Nêu rõ các điểm mạnh (thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng chuẩn mực, theo dõi động học dài ngày đến ngày thứ 30, thực hiện trên đối tượng đặc thù có bệnh gan nền tại Việt Nam) và các điểm hạn chế của nghiên cứu.

Kết quả và những đóng góp mới

Kết quả chính

1. Luận án thiết lập và chuẩn hóa quy trình tiền thích nghi bằng thuốc mê hô hấp sevofluran (1,5 MAC trong 15 phút trước khi kẹp mạch máu 30 phút) và phác đồ duy trì mê liên tục bằng sevofluran trong phẫu thuật cắt gan điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát có kiểm soát mạch máu.
2. Cung cấp dữ liệu định lượng đầy đủ về mức độ tổn thương tế bào gan qua nồng độ đỉnh ALT, AST; làm rõ động học phục hồi các chỉ số chức năng gan (bilirubin toàn phần) và các thông số đông máu (INR, aPTT, tiểu cầu) từ ngay sau mổ (ngày 0) đến ngày thứ 30 hậu phẫu ở cả 3 phác đồ gây mê (PS, S và P).
3. Đánh giá toàn diện mối tương quan giữa nồng độ men gan phóng thích với mức độ rộng của diện cắt gan (cắt gan lớn so với cắt gan nhỏ), thời gian kẹp mạch máu, thời gian phẫu thuật, thời gian gây mê và lượng máu mất chu phẫu.
4. Đánh giá tác động thực tế của phương thức gây mê lên các kết cục lâm sàng quan trọng: tỷ lệ biến chứng suy gan cấp theo tiêu chuẩn Balzan, tỷ lệ biến chứng ngoài gan, thời gian nằm viện và tỷ lệ tử vong chu phẫu.

Đóng góp mới về lý luận và thực tiễn

• Về mặt lý luận: Luận án bổ sung các bằng chứng lâm sàng có giá trị về cơ chế tiền thích nghi và hậu thích nghi bằng thuốc mê hô hấp trên mô gan người có bệnh lý nền mạn tính (nhiễm viêm gan B, C và xơ gan Child-Pugh A), góp phần củng cố lý thuyết bảo vệ cơ quan đích chống lại tổn thương thiếu máu - tái tưới máu trong chuyên ngành Gây mê Hồi sức.
• Về mặt thực tiễn: Luận án cung cấp một giải pháp gây mê hồi sức an toàn, khả thi, dễ áp dụng tại các cơ sở ngoại khoa gan mật bằng cách sử dụng thuốc mê hô hấp sevofluran sẵn có nhằm tối ưu hóa việc bảo vệ nhu mô gan còn lại trong các phẫu thuật cắt gan phức tạp có kẹp cuống mạch máu.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu áp dụng thiết kế làm mù đơn (chỉ làm mù người thu thập và xử lý số liệu; bác sĩ gây mê trực tiếp thực hiện quy trình can thiệp không thể làm mù do đặc thù sử dụng máy bốc hơi sevofluran và máy truyền dịch TCI propofol).
• Tiêu chí đánh giá tổn thương tế bào gan chủ yếu dựa trên các chỉ dấu sinh học gián tiếp (men gan ALT, AST, bilirubin, đông máu) và kết cục lâm sàng; chưa thực hiện được sinh thiết mô học gan sau tái tưới máu để đánh giá thang điểm Suzuki hoặc định lượng trực tiếp các chỉ dấu chuyên sâu như caspase-3, caspase-8, glutamate dehydrogenase (GDH) hay iNOS do điều kiện trang thiết bị và tính xâm lấn trên bệnh nhân.
• Nghiên cứu chỉ giới hạn trên nhóm bệnh nhân có chức năng gan còn bù tốt (Child-Pugh A), chưa đánh giá trên nhóm bệnh nhân có suy giảm chức năng gan mức độ vừa và nặng (Child-Pugh B, C).

Hướng nghiên cứu tiếp

• Mở rộng nghiên cứu đánh giá vai trò của tiền thích nghi và hậu thích nghi sevofluran kết hợp với các kỹ thuật bảo tồn mạch máu khác trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao hơn (gan nhiễm mỡ nặng, sau hóa trị tắc mạch TACE).
• Triển khai các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và kết hợp định lượng các cytokin tiền viêm chuyên biệt (TNF-$\alpha$, IL-1, IL-6), các gốc oxy hóa tự do và chỉ dấu sinh học phân tử để làm sáng tỏ hơn nữa con đường tín hiệu bảo vệ tế bào của thuốc mê hô hấp trên người Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao cho các đối tượng và chuyên ngành sau:

• Bác sĩ Gây mê Hồi sức: Tham khảo chi tiết phác đồ thực hành lâm sàng về kỹ thuật tiền thích nghi bằng sevofluran (nồng độ MAC, thời gian hít, thời điểm áp dụng trước kẹp mạch máu), cách kết hợp theo dõi BIS và TOF, cũng như chiến lược hồi sức kiểm soát đông máu và bảo tồn chức năng tạng chu phẫu.
• Phẫu thuật viên Ngoại Gan Mật - Tiêu hóa: Nắm bắt các dẫn chứng định lượng về ảnh hưởng của thời gian kẹp mạch máu, kỹ thuật kiểm soát cuống Glisson ngoài gan và mức độ cắt gan lên mức độ hoại tử tế bào gan sau mổ để phối hợp tối ưu với ê-kíp gây mê.
• Học viên Sau đại học (Nghiên cứu sinh, Bác sĩ Nội trú, Cao học, Chuyên khoa II): Tham khảo cấu trúc thiết kế một thử nghiệm lâm sàng can thiệp ngẫu nhiên có nhóm chứng chuẩn mực trong y học, phương pháp tính cỡ mẫu so sánh hai số trung bình, phương pháp xây dựng tiêu chí chẩn đoán biến chứng (Balzan, KDIGO, Canet) và kỹ thuật phân tích thống kê y sinh học.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chí nghiên cứu chính được tác giả sử dụng để đánh giá mức độ tổn thương tế bào gan trong luận án là gì?
Tiêu chí nghiên cứu chính là nồng độ đỉnh của men gan ALT và AST sau phẫu thuật cắt gan. Trong đó, nồng độ đỉnh ALT được ưu tiên dùng để tính toán cỡ mẫu do tính chất đặc hiệu cao hơn đối với tổn thương tế bào gan so với AST.

2. Phác đồ can thiệp tiền thích nghi bằng sevofluran ở nhóm PS được tiến hành cụ thể như thế nào?
Ở nhóm PS, bệnh nhân được duy trì mê bằng TCI propofol. Trong khoảng thời gian từ 30 đến 60 phút trước khi phẫu thuật viên tiến hành kẹp mạch máu gan, bác sĩ gây mê ngưng propofol và cho bệnh nhân hít sevofluran nồng độ 1,5 MAC trong 15 phút, sau đó ngưng sevofluran và chuyển lại duy trì mê bằng TCI propofol cho đến khi kết thúc cuộc mổ.

3. Cỡ mẫu nghiên cứu được xác định bao nhiêu bệnh nhân và phân bổ theo phương pháp nào?
Dựa trên công thức so sánh hai số trung bình với mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ và lực mẫu 80% ($\beta = 0,20$), cỡ mẫu tối thiểu tính được là 41 bệnh nhân cho mỗi nhóm. Tính thêm 10% dự phòng mất mẫu, tác giả chuẩn bị tổng cộng 135 lá thăm (45 lá thăm cho mỗi nhóm PS, S và P) được bốc ngẫu nhiên đơn từ hộp kín khi bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.

4. Biến chứng suy gan sau mổ được chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn nào trong luận án?
Suy gan sau phẫu thuật cắt gan được xác định theo tiêu chuẩn 50-50 của Balzan S. vào ngày hậu phẫu thứ 5, cụ thể khi đồng thời xuất hiện: tỷ lệ Prothrombin giảm dưới 50% (tương đương INR > 1,7) và nồng độ Bilirubin toàn phần huyết tương tăng trên 50 $\mu$mol/L (tương đương > 2,9 mg/dL).

5. Vì sao nghiên cứu chỉ lựa chọn bệnh nhân có xơ gan Child-Pugh A mà loại trừ Child-Pugh B và C?
Nghiên cứu loại trừ bệnh nhân xơ gan Child-Pugh B và C nhằm đảm bảo an toàn phẫu thuật cho người bệnh (phẫu thuật cắt gan trên nền xơ gan mất bù có nguy cơ suy gan tối cấp và tử vong chu phẫu rất cao), đồng thời loại bỏ các yếu tố gây nhiễu nghiêm trọng lên các chỉ số men gan, bilirubin và chức năng đông máu nền trước can thiệp.

Kết luận

Luận án tiến sĩ đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng được thiết kế bài bản nhằm đánh giá hiệu quả bảo vệ tế bào gan của thuốc mê hô hấp sevofluran trong phẫu thuật cắt gan điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát có kiểm soát mạch máu. Đề tài đã xây dựng thành công phác đồ tiền thích nghi và duy trì mê bằng sevofluran, đồng thời theo dõi toàn diện mức độ hoại tử tế bào gan, động học các chỉ dấu sinh học chức năng gan - đông máu đến 30 ngày sau mổ và các kết cục lâm sàng chu phẫu. Công trình mang lại những đóng góp có giá trị khoa học và thực tiễn cao, cung cấp thêm cơ sở bằng chứng cho chuyên ngành Gây mê Hồi sức trong việc tối ưu hóa chiến lược bảo vệ tạng ở bệnh nhân phẫu thuật gan mật.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ tế bào gan là bệnh lý ung thƣ phổ biến, đứng hàng thứ sáu trong các loại ung thƣ trên thế giới và là nguyên nhân tử vong do ung thƣ đứng hàng thứ ba [122]. So với thế giới, Việt Nam là nƣớc đứng hàng thứ sáu về tỉ lệ ung thƣ gan, so với các loại ung thƣ khác trong nƣớc, ung thƣ gan đứng hàng đầu do tình trạng nhiễm viêm gan siêu vi B (15 – 20%) và viêm gan siêu vi C (15%) [1], [9] [118]. Phẫu thuật cắt gan là một trong những phƣơng pháp điều trị triệt căn hiệu quả ung thƣ tế bào gan [8]. Để giảm chảy máu trong phẫu thuật và giảm nhu cầu truyền máu, các phƣơng pháp kiểm soát mạch máu gan đƣợc áp dụng.

Kiểm soát mạch máu toàn bộ hay chọn lọc với thao tác kẹp và xả mạch máu trong phẫu thuật có nguy cơ gây ra tổn thƣơng tế bào gan do thiếu máu cục bộ và tái tƣới máu. Tổn thƣơng tế bào gan liên quan đến thiếu máu và tái tƣới máu biểu hiện bằng tăng men gan ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase) sau mổ và là yếu tố nguy cơ dẫn đến suy gan cấp và làm tăng tỉ lệ biến chứng và tỉ lệ tử vong sau mổ [115]. Có nhiều phƣơng pháp giúp bảo vệ tế bào khỏi tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu nhƣ phƣơng pháp tiền thích nghi bằng thiếu máu, kiểm soát mạch máu ngắt quãng trƣớc khi kiểm soát mạch máu liên tục, kiểm soát mạch máu ngắt quãng trong mổ và tiền thích nghi bằng thuốc [11], [26], [30], [36], [57]. Với tiền thích nghi bằng thuốc, duy trì mê bằng thuốc mê hô hấp sevofluran hoặc thuốc mê tĩnh mạch propofol đã đƣợc nhiều nghiên cứu thực nghiệm đánh giá hiệu quả bảo vệ tế bào khỏi tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu.

Sevofluran có tác dụng bảo vệ tế bào cơ tim khỏi tổn thƣơng do thiếu máu - tái tƣới máu trong phẫu thuật có kẹp và xả động mạch vành [3], [12], [17], [23], [24], [25], [113]. Trong phẫu thuật cắt gan cũng có kẹp - xả mạch máu và gây tổn thƣơng tế bào gan do thiếu máu - tái tƣới máu. Tuy nhiên tác dụng 2 bảo vệ tế bào gan khỏi tổn thƣơng do thiếu máu - tái tƣới máu của sevofluran chƣa đƣợc nghiên cứu nhiều và hiệu quả trái ngƣợc nhau do sự khác biệt về phƣơng pháp kiểm soát mạch máu, tiêu chí đánh giá tổn thƣơng tế bào gan [19], [20], [21], [22]. Ngoài ra, kết quả các nghiên cứu này chỉ đánh giá tác dụng bảo vệ tế bào gan đuợc thực hiên ở nhóm phẫu thuật cắt gan trên nền gan bình thƣờng [19], [21], [22].

Tại Việt Nam, phẫu thuật cắt gan thực hiện ở nhóm ung thƣ tế bào gan nguyên phát với gan có bệnh nền viêm gan hoặc xơ gan và chƣa có nghiên cứu nào về hiệu quả bảo vệ tế bào gan do thuốc mê [1], [5], [9]. Từ đó chúng tôi có câu hỏi nghiên cứu: sử dụng sevofluran trong quá trình duy trì mê có tác dụng bảo vệ tế bào gan khỏi tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu xảy ra trong quá trình can thiệp phẫu thuật cắt gan điều trị ung thƣ gan nguyên phát có kẹp và xả mạch máu không? Thuốc mê hô hấp sevofluran đƣợc sử dụng phổ biến để duy trì mê cho phẫu thuật cắt gan. Thuốc mê tĩnh mạch propofol thƣờng chỉ dùng để khởi mê. Vì thế chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu ―hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran trong phẫu thuật cắt gan‖, nhóm chứng sử dụng gây mê tĩnh mạch hoàn toàn với propofol để so sánh với 2 nhóm can thiệp sử dụng sevofluran tiền thích nghi hoặc tiền thích nghi kết hợp hậu thích nghi.

Giả thuyết nghiên cứu của chúng tôi là sử dụng sevofluran với phƣơng pháp tiền thích nghi và/hoặc với duy trì mê liên tục có tác dụng bảo vệ tế bào gan khỏi tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu với biểu hiện giảm nồng độ đỉnh ALT, AST sau phẫu thuật cắt gan. 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. So sánh mức độ tổn thƣơng tế bào gan đánh giá bằng nồng độ đỉnh của ALT, AST sau mổ ở nhóm tiền thích nghi sevofluran, tiền thích nghi và hậu thích nghi sevofluran với gây mê tĩnh mạch hoàn toàn với propofol. So sánh chức năng gan đánh giá bằng nồng độ ALT, AST, giá trị INR, aPTT, số lƣợng tiểu cầu và nồng độ bilirubin toàn phần sau mổ ngày 0, 1, 2, 5 và ngày 30 ở nhóm tiền thích nghi sevofluran, tiền thích nghi và hậu thích nghi sevofluran với gây mê tĩnh mạch hoàn toàn với propofol.

So sánh kết cục phẫu thuật đánh giá bằng tỉ lệ biến chứng và thời gian nằm viện ở nhóm tiền thích nghi sevofluran, tiền thích nghi và hậu thích nghi sevofluran với gây mê tĩnh mạch hoàn toàn với propofol. 4 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Phẫu thuật cắt gan điều trị ung thƣ tế bào gan Phẫu thuật cắt gan chủ yếu dựa vào mô tả giải phẫu của hạ phân thùy đƣợc chia dựa vào phân bố mạch máu vào gan qua động mạch gan và tĩnh mạch cửa, dẫn lƣu tĩnh mạch qua tĩnh mạch gan và dẫn lƣu đƣờng mật [14], [76], [141]. Phân loại Couinaud chia gan thành 8 hạ phân thùy chức năng.

Các tĩnh mạch gan đƣợc tìm thấy ở vùng ngoại vi của từng hạ phân thùy, trong khi ở trung tâm có các nhánh của tĩnh mạch cửa, động mạch gan và đƣờng mật. Tĩnh mạch gan giữa chia gan thành thùy trái và phải. Tĩnh mạch gan trái chia thùy trái thành phân thùy bên (II, III) và giữa (IVa, IVb). Tĩnh mạch gan phải chia thùy phải thành phân truỳ trƣớc (V, VIII) và sau (VI, VII).

Thùy đuôi (I) có tĩnh mạch gan thƣờng đổ trực tiếp vào tĩnh mạch chủ dƣới. Tĩnh mạch cửa chia gan thành phân thùy trên (II, IVa, VII, VIII) và dƣới (III, IVb, V, VI). Dây chằng liềm chia thùy trái thành phân thùy bên và giữa, tĩnh mạch gan trái thƣờng nằm lệch nhẹ bên trái của dây chằng liềm. Thuật ngữ về phẫu thuật cắt gan lớn xuất phát từ giải phẫu hạ phân thùy.

Cắt gan phải (hoặc cắt một nửa gan) gồm cắt bỏ các hạ phân thùy V đến VIII, cắt gan trái gồm cắt bỏ các hạ phân thùy II đến IV. Cắt gan thùy phải (còn đƣợc gọi là cắt gan phải mở rộng, hoặc cắt 3 phân thùy phải) gồm cắt bỏ tất cả các phân thùy bên khe rốn gan (hạ phân thùy IV đến VIII, và đôi khi hạ phân thùy I), cắt gan trái mở rộng (hoặc cắt 3 phân thùy trái) bao gồm cắt bỏ tất cả phần gan trung tâm đến khe rốn gan và một phần của gan phải (hạ phân thùy II đến IV và các hạ phân thùy V và VIII). Cắt gan thùy trái (còn đƣợc gọi là cắt phân thùy trái bên) là chỉ cắt bỏ phần gan giữa đến khe rốn gan (hạ phân thùy II và III). 5 Theo Reissfelder C và cs năm 2011 [111] cắt gan từ 3 hạ phân thùy giải phẫu trở lên sẽ làm tăng tỉ lệ biến chứng, tỉ lệ tử vong sau mổ so với cắt gan dƣới 3 hạ phân thùy.

Do đó, trong nghiên cứu của chúng tôi chúng tôi chia độ rộng cắt gan thành 2 nhóm: phẫu thuật cắt gan lớn với cắt bỏ từ 3 hạ phân thùy gan trở lên và phẫu thuật cắt gan nhỏ với cắt bỏ dƣới 3 hạ phân thùy. Các phƣơng pháp kiểm soát mạch máu trong mổ Để giảm lƣợng máu mất và nhu cầu truyền máu, bác sĩ phẫu thuật sử dụng các phƣơng pháp kiểm soát mạch máu. Có hai phƣơng pháp kiểm soát mạch máu chính: kiểm soát mạch máu vào và kiểm soát toàn bộ mạch máu. Kiểm soát mạch máu vào Nghiệm pháp Pringle (liên tục hay ngắt quãng) nhằm hạn chế dòng máu vào gan bằng cách kẹp rốn gan (kẹp chọn lọc tĩnh mạch cửa và động mạch gan).

Nghiệm pháp Pringle ít ảnh hƣởng đến huyết động và không cần kiểm soát gây mê chuyên biệt. Tuy nhiên, máu vẫn có thể chảy từ tĩnh mạch gan và mặt cắt gan khi xả kẹp và gây nguy cơ tổn thƣơng tế bào gan do thiếu máu - tái tƣới máu, đặc biệt ở BN có bệnh gan nền. Nghiệm pháp Pringle liên tục có thể kéo dài 60 phút ở gan bình thƣờng và 30 phút ở gan bệnh lý (xơ gan hay gan nhiễm mỡ) trong điều kiện bình nhiệt. Nghiệm pháp Pringle ngắt quãng giúp kéo dài thời gian kẹp mạch máu và giảm tổn thƣơng phần gan còn lại.

Nghiệm pháp Pringle ngắt quãng đƣợc thực hiện nhƣ sau: 15 hoặc 20 phút kẹp mạch máu sau đó 5 phút xả kẹp (15/5 hay 20/5) hoặc kẹp 5 phút và xả kẹp 1 phút (5/1). Điểm bất lợi của nghiệm pháp này là chảy máu mặt cắt gan ở giai đoạn xả kẹp, do đó thời gian cầm máu mặt cắt gan sẽ kéo dài. Belghiti và cs đã chứng minh lƣợng máu mất và lƣợng máu cần truyền không khác nhau giữa nghiệm pháp Pringle liên tục và ngắt quãng. Tuy nhiên, gan bệnh lý dung nạp kém với kẹp mạch máu liên tục [108].

6 Xuất phát từ cơ chế tiền thích nghi, một khái niệm mới trong kiểm soát mạch máu là kẹp mạch máu (thiếu máu) 10 phút sau đó xả kẹp (tái tƣới máu) 10 phút trƣớc khi kẹp mạch máu liên tục để tạo hiệu quả tiền thích nghi. Kẹp một nửa gan (nghiệm pháp Pringle một nửa) là kẹp động mạch gan, tĩnh mạch cửa bên trái hoặc bên phải có hoặc không có kẹp tĩnh mạch gan cùng bên. Nghiệm pháp này giúp tránh tổn thƣơng tế bào gan của phần gan còn lại, tránh đƣợc ứ máu tạng và giúp thấy đƣợc ranh giới rõ ràng của mặt cắt gan [115]. Kẹp mạch máu hạ phân thùy là kẹp nhánh động mạch gan cùng bên và tắc nhánh tĩnh mạch cửa của hạ phân thùy cụ thể bằng bóng.

Tìm nhánh tĩnh mạch cửa bằng siêu âm trong mổ và sử dụng kim chụp mạch máu để đi vào tĩnh mạch cửa và qua guidewire luồn catheter có bóng vào. Kiểm soát toàn bộ mạch máu Kiểm soát cả dòng máu vào và ra khỏi gan, cô lập hoàn toàn gan khỏi tuần hoàn bằng nghiệm pháp Pringle kết hợp với kẹp tĩnh mạch chủ dƣới đoạn trên và dƣới gan. Để thực hiện phƣơng pháp này cần di động gan hoàn toàn để thấy đƣợc tĩnh mạch chủ dƣới đoạn trên và dƣới gan. Kiểm soát mạch máu toàn bộ gây ảnh hƣởng đáng kể đến huyết động và cần phải thực hiện những thủ thuật theo dõi huyết động xâm lấn.

Kẹp tĩnh mạch chủ dƣới gây giảm đáng kể tiền tải và cung lƣợng tim, kích hoạt cơ chế bù trừ với tăng sức cản mạch máu hệ thống (80%) và tăng tần số tim (50%), do đó không phải tất cả BN đều dung nạp đƣợc.