Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Vũ sơn trường nghiên cứu bào chế miếng dính qua

Khóa luận nghiên cứu bào chế miếng dính qua da chứa methyl salicylat của Vũ Sơn Trường, phân tích quy trình sản xuất và đánh giá chất lượng sản phẩm.

• Tác giả: Vũ Sơn Trường
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế miếng dính qua da chứa methyl salicylat
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Miếng Dính Qua Da Chứa Methyl Salicylat

Miếng dính qua da (Transdermal Therapeutic System - TTS) là một dạng bào chế hiện đại cho phép methyl salicylat được giải phóng từ từ qua da. Đây là một hệ trị liệu qua da tiên tiến, giúp tăng hiệu quả điều trị đau cơ bắp và viêm khớp. Khóa luận của sinh viên Vũ Sơn Trường từ Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2018 tập trung vào nghiên cứu bào chế miếng dính với thành phần chính là methyl salicylat. Dạng bào chế này có ưu điểm nổi bật như giảm tác dụng phụ, tăng tuân thủ điều trị, và cải thiện khả năng hấp thu dược chất. Miếng dính qua da đã trở thành lựa chọn ưu tiên trong điều trị các bệnh lý cơ xương khớp.

1.1. Khái Niệm và Ưu Điểm của Miếng Dính Qua Da

Miếng dính qua da là một hệ trị liệu cho phép dược chất thấm qua lớp da để vào máu. Ưu điểm chính bao gồm: giảm tần suất dùng thuốc, tăng độ chính xác liều lượng, hạn chế tác dụng phụ tiêu hóa, và cải thiện tuân thủ điều trị. Methyl salicylat trong miếng dính hoạt động trực tiếp tại chỗ, giảm viêm và đau hiệu quả. Dạng bào chế này đặc biệt hữu ích cho bệnh nhân không thể uống thuốc.

1.2. Đặc Điểm Hấp Thu Qua Da

Hấp thu qua da phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm cấu trúc da, tính chất hóa học của dược chất, và thành phần tá dược. Da có ba lớp chính: 表皮, 真皮 và 皮下组织. Methyl salicylat được coi là dược chất thấm da tốt nhờ tính chất liposoluble. Các chất hóa dẻo như PEG 400, PG và DEP trong miếng dính giúp tăng cường khả năng giải phóng dược chất và thấm qua da.

II. Phương Pháp Nghiên Cứu Bào Chế Miếng Dính Methyl Salicylat

Nghiên cứu của Vũ Sơn Trường sử dụng các phương pháp bào chế tiên tiến để tối ưu hóa miếng dính methyl salicylat. Phương pháp nghiên cứu bao gồm: xây dựng đường chuẩn methyl salicylat, khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới độ dính, đánh giá khả năng giải phóng dược chất, và đánh giá thấm qua da chuột. Thiết bị HPLC được sử dụng cho định lượng methyl salicylat chính xác. Các nguyên vật liệu chính bao gồm Eudragit E100, HPMC, PVP K30 làm tá dược tạo cốt. Nghiên cứu thực nghiệm này được thực hiện tại Bộ môn Công nghiệp Dược dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên.

2.1. Nguyên Vật Liệu và Thiết Bị

Nguyên vật liệu chính trong bào chế miếng dính bao gồm: methyl salicylat (dược chất hoạt tính), Eudragit E100 (polymer tạo cốt), HPMC E6, PVP K30 (tá dược), PEG 400, PG, DEP (chất hóa dẻo). Thiết bị sử dụng gồm cân phân tích, máy trộn, thiết bị HPLC cho định lượng, bể khuếch tán cho đánh giá giải phóng. Các dung môi như ethanol 95%, đệm phosphat pH 6,8 được dùng cho phương pháp định lượng.

2.2. Phương Pháp Đánh Giá Chất Lượng

Đánh giá chất lượng miếng dính bao gồm nhiều chỉ tiêu quan trọng: độ dính (tack), khả năng giải phóng qua màng cellulose acetat, khả năng thấm qua da chuột. Phương pháp HPLC được áp dụng cho xác định lượng methyl salicylat chính xác. Đánh giá cảm quan về hình thức, độ dính của miếng dính cũng được tiến hành. Khả năng giữ dược chất trong da và lượng còn lại trên miếng được xác định để đánh giá hiệu quả bào chế.

III. Kết Quả Thực Nghiệm và Tối Ưu Hóa Công Thức

Kết quả thực nghiệm từ nghiên cứu của Vũ Sơn Trường cho thấy các công thức miếng dính methyl salicylat được tối ưu hóa thành công. Đường chuẩn methyl salicylat được xây dựng trong hai môi trường dung dịch: ethanol 95% - nước và đệm phosphat pH 6,8 với độ tuyến tính cao. Phương pháp HPLC xác nhận hiệu suất của bào chế. Khảo sát tá dược cho thấy chất hóa dẻo PEG 400 và PG có ảnh hưởng tích cực đến độ dính và khả năng giải phóng. Miếng dính với tween 80 hỗ trợ tăng cường khả năng thấm qua da chuột. Nghiên cứu chứng minh khả năng thương mại hóa của miếng dính methyl salicylat.

3.1. Xây Dựng Đường Chuẩn và Định Lượng

Đường chuẩn methyl salicylat được xây dựng thành công với độ tuyến tính cao (R² > 0,99). Phương pháp HPLC cho phép định lượng chính xác methyl salicylat trong miếng dính. Mật độ quang của các dãy dung dịch chuẩn được ghi nhận trong môi trường ethanol 95% - nước (1:1) và đệm phosphat pH 6,8. Diện tích pic trong sắc ký tỷ lệ thuận với nồng độ methyl salicylat. Phương pháp này đảm bảo độ chính xác và lặp lại cao cho kiểm định chất lượng.

3.2. Ảnh Hưởng của Tá Dược Tới Hiệu Suất Bào Chế

Tá dược tạo cốt như Eudragit E100, HPMC E6 ảnh hưởng đáng kể đến độ dính và khả năng giải phóng của miếng dính methyl salicylat. Chất hóa dẻo (PEG 400, PG, DEP) với tỉ lệ khác nhau tạo ra sự khác biệt trong khả năng thấm và giải phóng dược chất. PEG 400 ở nồng độ tối ưu mang lại độ dính tốt và giải phóng đều. Kết quả cho thấy công thức tối ưu với cân bằng giữa các tá dược đạt hiệu suất cao nhất.

IV. Khả Năng Ứng Dụng Lâm Sàng và Kết Luận

Miếng dính methyl salicylat phát triển từ nghiên cứu của Vũ Sơn Trường có tiềm năng ứng dụng lâm sàng cao. Khả năng giải phóng qua màng cellulose acetat chứng minh dược chất được giải phóng đều đặn. Khả năng thấm qua da chuột cho thấy methyl salicylat có thể đạt tới các tầng sâu da, giúp giảm đau và viêm hiệu quả. Miếng dính này có chống chỉ định tương đối ít, thích hợp cho bệnh nhân đau cơ bắp, viêm khớp. Công thức tối ưu được đề xuất có thể sản xuất hàng loạt. Nghiên cứu của Vũ Sơn Trường mở ra hướng phát triển mới cho bào chế miếng dính chứa methyl salicylat tại Việt Nam.

4.1. Ưu Điểm Lâm Sàng của Miếng Dính Methyl Salicylat

Miếng dính methyl salicylat mang lại nhiều ưu điểm lâm sàng so với các dạng bào chế truyền thống. Giải phóng từ từ của dược chất tạo ra nồng độ huyết thanh ổn định, tránh dao động liều. Tác dụng địa phương tại chỗ giảm tác dụng phụ toàn thân. Tuân thủ điều trị tốt hơn nhờ dùng 1 miếng/tuần. Khả năng thấm qua da hiệu quả đảm bảo độ sinh khả dụng cao. Dạng bào chế này đặc biệt phù hợp cho bệnh nhân già, bệnh nhân không thể nhai.

4.2. Triển Vọng Phát Triển và Sản Xuất

Công thức tối ưu từ nghiên cứu của Vũ Sơn Trường cho thấy khả năng sản xuất hàng loạt cao. Tá dược được sử dụng đều là vật liệu công nghiệp dược có sẵn, giá thành hợp lý. Quy trình bào chế đơn giản, kiểm soát chất lượng dễ thực hiện. Miếng dính methyl salicylat có thể cạnh tranh với sản phẩm nhập khẩu (ví dụ Salonpas). Triển vọng xuất khẩu tiềm năng sang các nước Đông Nam Á. Hướng phát triển tiếp theo là nghiên cứu các dạng bào chế khác chứa methyl salicylat hoặc các dược chất khác.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, số công trình nghiên cứu, số lượng sản phầm và chế phẩm về miếng dính qua da ngày càng tăng. Đường uống là đường dùng thông dụng nhất của thuốc hiện nay. Tuy nhiên, đường uống cũng có một số nhược điểm quan trọng liên quan đến sinh khả dụng do tác động của đường tiêu hóa lên thuốc, chuyển hóa lần đầu qua gan hay các vấn đề về độ hòa tan. Do vậy, các dạng bào chế mới ngày nay càng được đầu tư nghiên cứu nhiều hơn.

Miếng dính qua da là dạng bào chế có nhiều tiềm năng phát triển với những lợi thế: Điều trị tại chỗ, nhanh chóng phát huy tác dụng thuốc, giảm tác dụng phụ của thuốc; sử dụng thuốc đơn giản, dễ dàng. Methyl salicylat là thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không steroid (NSAIDs) được sử dụng phổ biến để giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, đau có kèm theo viêm như đau lưng, đau mỏi cơ, đau khớp, đau đầu,… Methyl salicylat dạng bào chế miếng dính qua da vẫn chưa được sản xuất nhiều ở nước ta, do vậy chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu bào chế miếng dính qua da chứa methyl salicylat", với mục tiêu sau: Xây dựng được công thức bào chế miếng dính qua da chứa methyl salicylat bằng phương pháp bay hơi dung môi. Sơ lược về thuốc dính tác dụng tại chỗ 1. Khái niệm, ưu nhược điểm Miếng dính tác dụng tại chỗ là những chế phẩm có chứa một hay nhiều dược chất trải đều hoặc dính trên một lớp vải hoặc một lớp phim dẻo và có tính bắt dính trên da, dược chất và các thành phần khác của thuốc hầu như không thấm qua da để đi vào hệ tuần hoàn chung, mà chỉ nhằm phát huy tác dụng tại chỗ [31], [32], [1], [2].

Ưu nhược điểm của thuốc dán tác dụng tại chỗ [9], [1], [19]: Ưu điểm: - Điều trị đơn giản hơn so với đường tiêm truyền tĩnh mạch. - Tránh được chuyển hóa dược chất qua gan lần đầu, do pH, enzym, tương tác dược chất với thức ăn, dược chất với dược chất… so với dùng thuốc theo đường uống. - Cho phép sử dụng thuốc liên tục, kéo dài, do vậy, làm tăng sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của các dược chất, an toàn hơn với các dược chất có phạm vi điều trị hẹp, giảm tác dụng không mong muốn, tạo điều kiện cho bệnh nhân tuân thủ điều trị. - Sử dụng thuốc đơn giản, thích hợp với trường hợp không dùng được thuốc qua đường uống.

- Giảm thiểu nguy cơ quá liều, cho phép ngừng sử dụng thuốc nhanh chóng khi cần thiết (loại bỏ miếng dính ra khỏi da). Nhược điểm: - Chỉ có một số dược chất có thể sử dụng dưới dạng TTS (do đặc tính sinh học và đặc tính lý hóa). - Có thể gây kích ứng da, ngứa đỏ, phù nề do dược chất hoặc các thành phần trong công thức. - Kỹ thuật bào chế khó: Do khả năng dính thay đổi khi thay đổi thành phần công thức, dán trên các loại da khác nhau và trong các điều kiện môi trường khác nhau.

- Khó triển khai trên quy mô lớn (cần tìm được các thành phần kiểm soát tốc độ giải phóng tốt, phù hợp về giá thành, thích hợp cho nhiều loại dược chất). Đặc điểm hấp thu của da và một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu qua da 1. Đặc điểm hấp thu của da 2 Da người là cơ quan có bề mặt tiếp xúc lớn (bình thường có diện tích khoảng 2m2) và lưu lượng tuần hoàn khá dồi dào, khoảng 1/3 lượng máu tuần hoàn của cơ thể qua da [1]. Cấu tạo da bao gồm 3 lớp: Biểu bì, trung bì và hạ bì.

Biểu bì hay còn gọi là thượng bì, gồm các lớp nhỏ, bề dày từ 0,006 đến 0,8 mm, bao gồm lớp màng chất béo bảo vệ và lớp sừng. Trung bì bao gồm các tổ chức liên kết cấu tạo bởi các sợi protein thân nước (collagen, elastin, reticulin), lớp này có bề dày chừng 3 – 5 mm. Hạ bì bao gồm tổ chức mỡ nối liền da với cơ thể đồng thời luôn nối thông ra ngoài qua các bao lông và các tuyến mồ hôi, dễ cho các dược chất thân dầu đi qua [1], [27], [20]. Dược chất hấp thu qua da chủ yếu theo các con đường sau: Qua các tổ chức phụ của da (nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến bã nhờn), xuyên trực tiếp qua các tế bào, vòng qua các khe giữa các tế bào [16], [24].

Các tuyến phụ của da được cho là đường hấp thu không đáng kể vì bề mặt của nó chỉ chiếm 0,1 – 1% so với bề mặt da [1]. Các con đường hấp thu dược chất qua da Quá trình thuốc hấp thu qua da được thể hiện qua các giai đoạn [18], [1]: - Dược chất giải phóng khỏi hệ (cốt thuốc). - Dược chất thấm qua lớp biểu bì (đặc biệt là lớp sừng). - Dược chất xuyên thấm qua các lớp tiếp theo của da.

- Hấp thu vào hệ mạch (tại chỗ và phân phối tới các vùng xung quanh hoặc toàn bộ cơ thể). Đường hấp thu qua da được Y. Chien minh họa trong sơ đồ sau [1]: 3 Hình 1. Sơ đồ tóm tắt đường hấp thu thuốc qua da theo Y.

Chien Sự hấp thu thuốc qua da là một quá trình rất phức tạp, nó phụ thuộc vào sự bảo vệ cơ học của da, hoạt tính đặc trưng của dược chất và tá dược sử dụng. Tốc độ hấp thu thuốc qua da của dược chất được xác định bởi [1]: - Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi hệ (cốt thuốc). - Tốc độ thấm của dược chất qua lớp sừng (qua biểu bì). - Tốc độ xuyên thấm của dược chất qua các lớp của da.

- Tốc độ hấp thu vào hệ mạch của cơ thể. Cơ chế vận chuyển chủ yếu các chất qua da là sự khuyếch tán thụ động, tuân theo định luật Fick, biểu diễn bởi phương trình: 𝐾.∆𝐶 J= ∆𝑥 Trong đó: J là tốc độ thấm của dược chất trên một đơn vị diện tích, D là hệ số khuếch tán của dược chất qua màng, K là hệ số phân bố của dược chất giữa màng và môi trường khuếch tán, ∆C là chênh lệch nồng độ giữa hai bên màng, ∆x là chiều dài khuếch tán. Với mỗi dược chất và loại màng nhất định, D, K, ∆x coi như không đổi. Khi nồng độ dược chất bên ngoài lớn và không đổi ta có dạng đơn giản của phương trình trên: J=KP.Cs Với Kp = D.𝐾 ⁄∆𝑥 là hệ số thấm, Cs là nồng độ không đổi của dược chất ở bên ngoài màng [1], [18].

Việc xác định được chính xác dược chất thấm qua da theo con đường nào là rất khó. Một số nghiên cứu thực nghiệm dựa trên định luật Fick cho thấy chiều dài khuếch 4 tán của các phân tử dược chất khoảng 300 – 500 μm (lớn hơn rất nhiều so với độ dày lớp biểu bì). Điều đó cho thấy cơ chế thấm thuốc qua khe giữa các tế bào là một cơ chế quan trọng [11]. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc qua da Các yếu tố sinh lý - Loại da và tình trạng da Các thí nghiệm cho thấy rằng các loại da có ảnh hưởng lớn tới tính thấm và khả năng hấp thu thuốc qua da.

Loại da khô, nghèo mỡ và nước thích hợp với dạng thuốc sử dụng tá dược thân dầu và nhũ tương. Loại da trơn nhờn (da “dầu”) thường khó thấm và hấp thu dược chất hơn [1]. Người có lứa tuổi khác nhau cũng hấp thu dược chất qua da khác nhau, trước tiên là do khác nhau về bề dày của lớp sừng. Da người trẻ tuổi hấp thu tốt hơn da người cao tuổi.

Đặc biệt là ở trẻ em, da tiếp nhận rất tốt các loại hóa chất và dược chất độc mạnh do tỷ lệ diện tích bề mặt của da trên tổng trọng lượng cơ thể rất lớn. Mặt khác lớp sừng rất mỏng, vì vậy có một số dược chất như corticosteroid dùng ngoài có thể gây tác dụng phụ thậm chí tử vong ở trẻ em [1]. - Ảnh hưởng của bề mặt da: Nhiệt độ bề mặt, khả năng giãn mạch Số lượng thuốc thấm và hấp thu bởi một đơn vị diện tích trong một đơn vị thời gian là hàm số mũ của nhiệt độ da. Khi tăng nhiệt độ da (điều kiện bệnh lý, chà xát, băng bó…), sự hấp thu thuốc sẽ tăng lên.

Lý do là khi nhiệt độ tăng lên (cả nhiệt độ da và nhiệt độ thuốc) sẽ làm giãn mạch, tăng hoạt động tuần hoàn làm cho sự chênh lệch nồng độ ở trên và ở dưới da cao, vì vậy làm tăng tốc độ khuếch tán qua da [1]. - Ảnh hưởng của mức độ hydrat hóa lớp sừng Mức độ hydrat hóa lớp sừng là một trong những yếu tố rất quan trọng đối với sự thấm và hấp thu của thuốc. Da ẩm (mức độ hydrat hóa cao) làm tăng khả năng hấp thu. Khi da được bão hòa nước, lớp sừng sẽ trương phồng, mềm ra và dễ dàng cho thuốc thấm qua [1].

Các yếu tố công thức, kỹ thuật - Ảnh hưởng của dược chất Không phải mọi dược chất đều thích hợp để bào chế TTS. Tính chất lý hóa của dược chất là yếu tố có ý nghĩa căn bản đối với sự giải phóng thuốc ra khỏi tá dược (cốt thuốc), cả ở tốc độ và mức độ, do đó ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hấp thu dược chất 5 qua da, bao gồm các vấn đề như độ tan, tính đa hình, kích thước tiểu phân, pH, hệ số khuếch tán, hệ số phân bố, nồng độ, mức độ phân li, bản chất hóa học, … [1]. Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 600 Dalton và dược chất cần có độ tan thích hợp trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình khuếch tán trong da, phân tử có kích thước lớn (lớn hơn 1000 Dalton) rất khó thấm qua da. Kích thước phân tử và độ tan là hai yếu tố chính ảnh hưởng tới hệ số khuếch tán của được chất qua da [8], [19].

- Độ tan Độ tan quyết định mức độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược. Do đó quyết định mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da. Để làm tăng độ tan và tốc độ tan của dược chất ít tan, người ta có thể áp dụng một số biện pháp như [1]: + Giảm kích thước tiểu phân xuống mức tối đa. + Sử dụng các chất diện hoạt: Có thể là diện hoạt ion hóa hoặc không ion hóa, nhằm mục đích làm tăng tính thấm, tăng độ tan của dược chất ít tan.

Ví dụ như: Tween, poloxamer,… + Dùng các dung môi trơ: Có thể hòa tan dược chất vào dung môi trơ, sau đó phối hợp với tá dược.