Nghiên cứu chế tạo viên nổi Levodopa/Carbidopa bằng in 3D (Phạm Thị Nhung)

Khóa luận Dược sĩ nghiên cứu ứng dụng công nghệ in 3D trong bào chế viên nổi chứa Levodopa và Carbidopa, giúp tối ưu hóa công thức giải phóng dược chất.

• Tác giả: Phạm Thị Nhung
• Người hướng dẫn: Thạc sĩ Lê Thị Thu Trang
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên cứu thiết kế và chế tạo viên nổi chứa Levodopa và Carbidopa bằng kỹ thuật in 3D
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về Levodopa Carbidopa và Hệ Nổi

Levodopa và Carbidopa là những hoạt chất quan trọng trong điều trị bệnh Parkinson, giúp cải thiện các triệu chứng vận động. Tuy nhiên, những viên nén truyền thống gặp khó khăn trong việc duy trì nồng độ thuốc ổn định. Hệ nổi (floating delivery system) là công nghệ dược học tiên tiến cho phép viên thuốc nổi trong dạ dày, kéo dài thời gian tiếp xúc và tối ưu hóa hấp thụ. Kết hợp Levodopa/Carbidopa với hệ nổi mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn, giảm tần suất dùng thuốc và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân. Nghiên cứu này tập trung vào việc ứng dụng công nghệ in 3D để chế tạo viên nổi chứa Levodopa/Carbidopa, mở ra hướng phát triển mới trong dược học hiện đại.

1.1. Đặc điểm dược động học của Levodopa Carbidopa

Levodopa là tiền chất của neurotransmitter dopamine, được Carbidopa (ức chế decarboxylase) bảo vệ khỏi bị chuyển hóa sớm. Kết hợp này giúp tăng sinh khả dụng của Levodopa lên tới 75%. Thời gian bán thải ngắn (60-90 phút) đòi hỏi dùng thuốc nhiều lần/ngày. Hệ nổi giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định lâu hơn.

1.2. Ưu điểm của hệ nổi trong điều trị

Hệ nổi Levodopa/Carbidopa cải thiện tuân thủ điều trị, giảm dao động nồng độ thuốc (fluctuation), hạn chế tác dụng phụ. Viên nổi duy trì liên tục ở dạ dày, tối ưu hóa hấp thụ tại vị trí tối ưu. Công nghệ này đặc biệt hữu ích cho bệnh nhân Parkinson giai đoạn tiến triển.

II. Công nghệ In 3D FDM trong Bào chế Dược phẩm

Công nghệ in 3D FDM (Fused Deposition Modeling) là phương pháp bồi đắp liên kết sợi thermoplastic, cho phép chế tạo hình dạng phức tạp với độ chính xác cao. Ứng dụng trong dược phẩm cho phép tùy chỉnh hình dạng, kích thước, và hàm lượng thuốc theo yêu cầu cá nhân bệnh nhân. Phương pháp này tiết kiệm nguyên liệu, giảm chi phí sản xuất và thời gian phát triển công thức mới. Trong nghiên cứu này, in 3D FDM được sử dụng để tạo ra viên nổi Levodopa/Carbidopa với cấu trúc tối ưu. Sợi in được chuẩn bị bằng phương pháp đùn nóng chảy (HME), chứa Levodopa, Carbidopa và các vật liệu hỗ trợ nổi. Quá trình in 3D cho phép điều khiển chi tiết mật độ, độ dày thành viên, và hình dạng.

2.1. Nguyên lý hoạt động của máy in 3D FDM

Máy in 3D FDM nóng chảy sợi thermoplastic đến nhiệt độ thích hợp, sau đó đẩy từng lớp lên bề mặt in. Các lớp xếp chồng lên nhau tạo thành hình 3D. Levodopa/Carbidopa được pha trộn đều trong sợi in. Công thức được thiết kế để viên nổi bằng cách sử dụng vật liệu kém mật độ.

2.2. Lợi ích của in 3D so với phương pháp truyền thống

In 3D cho phép sản xuất theo yêu cầu, tùy chỉnh hình dạng và liều lượng mà không cần khuôn đắp phức tạp. Giảm lãng phí nguyên liệu lên 90% so với bào chế truyền thống. Thích hợp cho bệnh nhân cần liều lượng đặc biệt hoặc có khó khăn nuốt thuốc.

III. Quy Trình Bào Chế Viên Nổi Levodopa Carbidopa

Quy trình bào chế viên nổi Levodopa/Carbidopa bằng in 3D FDM bao gồm các bước chính: (1) Chuẩn bị sợi in chứa hoạt chất bằng phương pháp đùn nóng chảy; (2) Thiết kế mô hình 3D của viên với các thông số tối ưu; (3) In 3D viên theo mô hình; (4) Kiểm nghiệm các đặc tính vật lý, hóa học. Công thức sợi in được xây dựng từ Levodopa, Carbidopa, polylactid (PLA) hoặc polyvinyl alcohol (PVA), và vật liệu hỗ trợ nổi. Mô hình 3D được thiết kế với chiều cao, chiều dài, tỷ lệ lấp đầy (infill) để đạt mục tiêu nổi và tốc độ giải phóng hoạt chất phù hợp. Viên được in lớp theo lớp, mỗi lớp có độ dày cặn khí 0,2mm.

3.1. Chuẩn bị sợi in bằng đùn nóng chảy HME

Levodopa, Carbidopa được trộn đều với polymer sinh học (PLA, PVA) và vật liệu hỗ trợ nổi. Hỗn hợp được đùn nóng chảy ở nhiệt độ 160-200°C để tạo sợi với đường kính 1,75mm. Sợi được làm mát, cắt thành hạt, kiểm tra đặc tính cơ lý.

3.2. In 3D và tối ưu hóa tham số in

Mô hình 3D viên được thiết kế với hình dáng tối ưu nổi, tỷ lệ lấp đầy 30-50%. Máy in 3D được cấu hình với nhiệt độ đầu phun 200-220°C, tốc độ in 30-60mm/s. Viên được in hoàn chỉnh, sau đó kiểm tra độ gập, độ bền, tốc độ giải phóng hoạt chất in vitro.

IV. Đánh Giá Chất Lượng và Tối Ưu Hóa Công Thức

Viên nổi Levodopa/Carbidopa in 3D được đánh giá thông qua các phương pháp tiêu chuẩn. Đặc tính vật lý: khối lượng, kích thước, độ cứng, độ gập được đo lường. Độ đồng nhất hàm lượng được xác định bằng HPLC (sắc ký lỏng hiệu năng cao). Khả năng nổi in vitro kiểm tra trong dịch dạ dày nhân tạo. Tốc độ giải phóng hoạt chất được theo dõi theo thời gian. Thiết kế thí nghiệm factorial design được áp dụng để tối ưu hóa công thức với các biến: tỷ lệ polymer, tỷ lệ vật liệu nổi, tốc độ in. Kết quả cho thấy viên nổi in 3D đạt được tốc độ giải phóng kéo dài, khả năng nổi vượt trội, và độ đồng nhất cao so với viên nén truyền thống.

4.1. Các phương pháp kiểm nghiệm chất lượng

HPLC xác định hàm lượng Levodopa/Carbidopa với độ chính xác cao. Phân tích nhiệt (DSC, TGA) đánh giá sự ổn định của hoạt chất. Kính hiển vi điện tử quét (SEM) quan sát cấu trúc bề mặt viên. Thử nổi in vitro trong dịch dạ dày nhân tạo suốt 12 giờ.

4.2. Tối ưu hóa công thức và tham số in

Mô hình thống kê được xây dựng để dự đoán ảnh hưởng của các biến đến tốc độ giải phóng, khả năng nổi. Công thức tối ưu là tỷ lệ PLA 60%, vật liệu nổi 30%, tốc độ in 40mm/s cho tốc độ giải phóng 12-16 giờ và khả năng nổi 100% trong 24 giờ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Parkinson là bệnh thoái hóa thần kinh mạn tính, đặc trưng bởi sự mất dần các tế bào thần kinh sản xuất dopamin trong não, dẫn đến các triệu chứng như run, cứng đờ, chậm vận động và mất thăng bằng. Để điều trị bệnh Parkinson, liệu pháp phối hợp levodopa và carbidopa vẫn là phác đồ chủ đạo, kiểm soát các triệu chứng của bệnh hiệu quả nhất [1]. Tuy nhiên, liệu pháp này vẫn còn đối mặt với nhiều thách thức. Levodopa có thời gian bán thải ngắn, chỉ khoảng 1–2 giờ, do đó bệnh nhân thường phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày [2].

Việc này dễ dẫn đến giảm tuân thủ điều trị, đặc biệt là ở người cao tuổi. Để khắc phục những hạn chế này, việc bào chế các dạng viên nổi giải phóng kéo dài đã nổi lên như một giải pháp tiềm năng. Các viên nổi được thiết kế để kéo dài thời gian lưu thuốc tại dạ dày. Tại đây, thuốc được giải phóng từ từ và đều đặn.

Khi được phân phối tới vùng tá tràng, levodopa được hấp thu triệt để, nhờ đó duy trì nồng độ ổn định trong máu. Đáp ứng điều trị đối với levodopa thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi tác, giới tính, cân nặng, giai đoạn bệnh, mức độ nghiêm trọng của bệnh. Do đó, nhân viên y tế thường phải dò liều ban đầu và tinh chỉnh liều theo thời gian bệnh tiến triển. Điều đó đặt ra nhu cầu về các dạng thuốc cá nhân hóa trong điều trị bệnh Parkinson.

Trong bối cảnh này, công nghệ in 3D đã đánh dấu bước tiến quan trọng trong lĩnh vực bào chế dược phẩm. In 3D có khả năng chuyển đổi các mô hình trên máy tính thành các vật thể thực thông qua việc bồi đắp từng lớp vật liệu. Nhờ tính linh hoạt, công nghệ in 3D cho phép bào chế nhiều hình dạng, kích thước và cấu trúc phức tạp. Từ đó mở ra cơ hội tùy chỉnh liều lượng cũng như các đặc điểm giải phóng thuốc, đáp ứng nhu cầu của từng bệnh nhân [3].

Với mong muốn phát triển hệ nổi giải phóng kéo dài có khả năng tùy chỉnh liều levodopa/carbidopa một cách linh hoạt, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu thiết kế và tạo hình viên nổi chứa levodopa và carbidopa bằng kỹ thuật in 3D” với các mục tiêu: 1. Thiết kế và bào chế được hệ nổi chứa levodopa/carbidopa giải phóng kéo dài bằng kỹ thuật đùn nóng chảy kết hợp in 3D FDM. Đánh giá ảnh hưởng của kích thước viên tới một số đặc tính chất lượng của viên nổi. Tổng quan về levodopa và carbidopa 1.

Levodopa Hình 1. Công thức hóa học của dược chất levodopa [4] Levodopa (LD) tồn tại ở dạng tinh thể hoặc bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, không mùi, không vị, dễ dàng hòa tan trong acid hydrochloric 1M và acid formic; thực tế không tan trong ethanol 96%, benzen, cloroform, ethyl acetat. Độ tan trong nước của levodopa là 5,0 mg/ml ở 20 °C [5], nhiệt độ nóng chảy là 285 °C [6]. Quá trình phân hủy bắt đầu gần hoặc ngay sau khi nóng chảy, thường là trong khoảng 262–314 °C [7].

Levodopa dễ bị oxy hóa trong môi trường kiềm hoặc tiếp xúc với ẩm. Màu thay đổi chứng tỏ thuốc đã mất tác dụng. Levodopa phải được bảo quản trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng, tránh hơi ẩm, nhiệt độ 15 – 30 oC. Tránh để các viên nén giải phóng chậm ở nhiệt độ > 30 °C [2].

Carbidopa Hình 1. Công thức hóa học của dược chất carbidopa [4] Carbidopa (CD) tồn tại ở dạng bột trắng hoặc trắng ngà, hơi tan trong methanol, khó tan trong nước, rất khó tan trong ethanol 96%, thực tế không tan trong dicloromethan và diethyl ether, tan trong các dung dịch acid vô cơ loãng [5]. Độ tan trong nước là 3. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 197 °C, kèm theo sự phân hủy [9].

Carbidopa kém bền trong môi trường nước, dễ bị phân hủy do oxy hóa và thủy phân, với tốc độ phân hủy phụ thuộc vào pH, ổn định ở pH < 3, nhưng bắt đầu phân hủy nhanh 2 ở pH > 3 (5% sau 7 ngày ở 25 °C), đặc biệt tăng mạnh khi pH > 4,5 (trên 20% sau 7 ngày ở 25 °C) [10]. Carbidopa cần được bảo quản trong hộp kín, tránh ánh sáng [4]. Dược động học Levodopa được hấp thu nhanh ở ống tiêu hóa, chủ yếu là ở ruột non, rất ít ở dạ dày. Ở ruột, gan, thận, levodopa nhanh chóng bị L-amino acid decarboxylase khử carboxyl trở thành dopamin, sau đó dopamin lại được chuyển hóa thành acid dihydroxyphenylacetic và acid homovanilic.

Sinh khả dụng của levodopa là 30% khi sử dụng đơn lẻ, bởi phần lớn thuốc sẽ bị enzym decarboxylase ở ruột và các mô ngoại biên chuyển hóa thành dopamine trước khi qua hàng rào máu não. Do đó, chỉ một lượng rất nhỏ levodopa (chưa đến 1%) còn nguyên vẹn có thể vào tuần hoàn não để phát huy tác dụng. Khi kết hợp levodopa với các chất ức chế enzym decarboxylase ở ngoại biên (như carbidopa), sẽ giúp ngăn chặn sự chuyển hóa levodopa ngoài não, làm tăng nồng độ levodopa huyết tương, tăng lượng levodopa vào được hệ thần kinh trung ương từ đó tăng sinh khả dụng [11]. Thể tích phân bố của levodopa là 1,09 ± 0,59 lít/kg; độ thanh thải là 0,28 ± 0,06 lít/giờ/kg.

Thời gian bán thải của levodopa là khoảng 1 giờ, của carbidopa là 1 - 2 giờ. Khi phối hợp levodopa với carbidopa, thời gian bán thải của levodopa tăng lên đến 1,5 - 2 giờ [2]. Chỉ định, liều lượng, cách dùng 1. Chỉ định Viên nén carbidopa - levodopa được chỉ định trong điều trị triệu chứng bệnh Parkinson, hội chứng Parkinson sau viêm não, hội chứng Parkinson sau nhiễm độc carbon monoxyd và nhiễm độc mangan [2].

Liều lượng và cách dùng Liều tối ưu của levodopa cần được xác định dựa trên khả năng đáp ứng và dung nạp thuốc của từng bệnh nhân. Liều điều trị bắt đầu từ liều thấp nhất có tác dụng, thông thường là 10 mg carbidopa/100 mg levodopa /lần x 3-4 lần/ngày; hoặc 25 mg carbidopa/100 mg levodopa /lần x 3 lần/ngày. Khi cần thiết, có thể tăng liều mỗi lần thêm 25 mg carbidopa/100 mg levodopa/ngày hoặc hai ngày một lần, cho tới khi đạt liều tối đa là 200 mg carbidopa/800 mg levodopa/ngày [2]. Khi điều trị thời gian dài, những chất chuyển hóa của levodopa có thể làm bệnh trầm trọng thêm.

Do đó cần định kỳ đánh giá tình trạng bệnh và điều chỉnh liều cho phù hợp. Liều carbidopa – levodopa được duy trì càng thấp càng tốt, liều thấp nhất thường là 70 đến 100 mg carbidopa/280 đến 400 mg levodopa/ngày [2]. 3 Khi sử dụng viên nén giải phóng kéo dài, cần tăng trung bình 25% liều levodopa hàng ngày do sinh khả dụng của viên nén giải phóng kéo dài thấp hơn so với dạng bào chế giải phóng thông thường [2]. Khái niệm và phân loại hệ nổi Hệ nổi trong dạ dày là một hệ phân phối thuốc đường uống được thiết kế để kiểm soát vị trí và thời gian giải phóng dược chất ở phần trên của đường tiêu hóa.

Hệ được thiết kế có khối lượng riêng ban đầu thấp hơn dịch dạ dày (1,004 g/cm3) hoặc có khả năng giảm xuống mức cần thiết sau khi uống. Nhờ vậy hệ có thể lưu giữ tại dạ dày trong một thời gian dài, giải phóng dược chất từ từ, nhờ đó tăng cơ hội hấp thu và sinh khả dụng của thuốc. Hệ nổi đặc biệt phù hợp với các dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp, dược chất ít tan trong môi trường kiềm của ruột non hoặc dễ bị phân hủy trong ruột và đại tràng [12], [13]. Hệ nổi có thể được phân loại dựa trên cơ chế, bao gồm: Hệ nổi không sinh khí: là hệ có khối lượng riêng thấp hơn so với dịch dạ dày.

Khối lượng riêng thấp có thể đạt được nhờ hai cơ chế chính: (1) cấu trúc xốp hoặc rỗng. Những khoang rỗng hoặc lỗ xốp chứa không khí giúp giảm khối lượng riêng của hệ xuống dưới khối lượng riêng của dịch dạ dày [14]; (2) sự hình thành lớp gel do polymer hút nước và trương nở. Khi tiếp xúc với dịch vị, các polymer có khả năng trương nở mạnh như hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) hoặc polysacarid (như chitosan, natri alginat) hấp thụ nước, trương nở làm tăng thể tích hệ, trong khi khối lượng thay đổi không đáng kể. Từ đó dẫn đến giảm khối lượng riêng và duy trì trạng thái nổi của hệ trong dạ dày [12], [15].

Hệ nổi sinh khí: Thành phần của hệ thường bao gồm các tác nhân sinh khí (muối cacbonat hoặc bicacbonat) và các polyme có khả năng trương nở (điển hình là HPMC và các polysaccharid như chitosan hoặc natri alginat). Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, môi trường acid phản ứng với muối cacbonat (hoặc bicacbonat) sinh khí CO₂. Khí này bị giữ lại trong mạng gel do polyme trương nở tạo thành. Quá trình sinh khí làm giảm khối lượng riêng của hệ, giúp hệ nổi trên bề mặt dịch dạ dày trong thời gian dài và giải phóng thuốc với tốc độ kiểm soát [16],[15].

Ưu điểm và ứng dụng của hệ nổi Hệ nổi mang lại nhiều lợi ích đáng kể như tăng thời gian lưu thuốc tại dạ dày, giảm dao động nồng độ thuốc trong máu, giảm tần suất dùng thuốc và tăng sinh khả dụng 4 [17]. Hệ nổi nằm trên bề mặt dịch dạ dày, cách xa môn vị, ít bị ảnh hưởng bởi tốc độ tháo rỗng dạ dày, do đó làm tăng thời gian lưu thuốc tại dạ dày một cách hiệu quả [13]. Nhờ khả năng lưu thuốc tại dạ dày và kéo dài quá trình giải phóng dược chất, hệ nổi có khả năng duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu và giảm tần suất dùng thuốc. Điều này giúp cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, đồng thời giảm thiểu biến động nồng độ thuốc trong huyết tương, hạn chế nguy cơ tác dụng phụ do nồng độ quá cao hoặc quá thấp.

Bên cạnh đó, việc kéo dài thời gian giải phóng cũng hỗ trợ điều trị các bệnh lý mãn tính như Parkinson, đòi hỏi hiệu quả điều trị kéo dài liên tục [16]. Đối với các dược chất kém tan trong môi trường pH kiềm của ruột non hoặc thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp tại phần trên đường tiêu hóa (như levodopa), việc kéo dài thời gian lưu trong dạ dày giúp cải thiện đáng kể sự hấp thu thuốc [18]. Hệ nổi được lưu giữ tại dạ dày, nơi có pH phù hợp giúp dược chất được hòa tan và giải phóng từ từ khỏi dạng bào chế. Các phân tử dược chất được vận chuyển tới ruột non và được hấp thu triệt để, từ đó cải thiện sinh khả dụng.

Với các ưu điểm trên, hệ nổi đã được nghiên cứu và một trong số đó đã được ứng dụng thành công trở thành các sản phẩm thương mại.