Bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén rã nhanh micropellet esomeprazol

Khóa luận Dược sĩ chuyên sâu về bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén esomeprazol rã nhanh chứa micropellet, tối ưu hóa công thức và quy trình.

• Tác giả: Tăng Trung Nghĩa
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thạch Tùng
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Tiếp tục nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol bao tan tại ruột
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Esomeprazol và ứng dụng trong điều trị

Esomeprazol là một dược chất thuộc nhóm ức chế bơm proton, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh liên quan đến dạ dày và ruột non. Dược chất này có khả năng ức chế hoạt động của bơm H+/K+ ATPase, từ đó giảm tiết axit dạ dày hiệu quả. Sinh khả dụng của esomeprazol phụ thuộc rất lớn vào đặc tính dược động học và bào chế của thuốc. Để nâng cao hiệu quả điều trị, các nhà khoa học đã phát triển công nghệ viên nén rã nhanh chứa micropellet bao tan tại ruột. Công nghệ này giúp bảo vệ dược chất khỏi môi trường axit của dạ dày, cho phép giải phóng thuốc chính xác tại ruột non nơi quá trình hấp thu diễn ra tối ưu nhất.

1.1. Đặc điểm dược động học của Esomeprazol

Esomeprazol là enantiomer hoạt tính của omeprazol, có tính bầy chuồng cao và bị chuyển hóa nhanh trong gan. Thời gian bán thải khoảng 1-1,5 giờ, nồng độ đỉnh (Cmax) đạt trong khoảng 1-2 giờ. Dược chất này có sinh khả dụng khoảng 50-60% khi dùng đường uống. Để tăng sinh khả dụng và giảm ảnh hưởng của axit dạ dày, các công thức bào chế cải tiến sử dụng bao tan tại ruột đã được phát triển.

1.2. Vai trò của bao tan tại ruột trong bảo vệ dược chất

Bao tan tại ruột là một lớp phủ polymer đặc biệt, không tan trong môi trường axit dạ dày nhưng tan dễ dàng tại pH ruột non (pH > 6). Công nghệ này giúp micropellet esomeprazol được bảo vệ toàn vẹn cho đến khi đến ruột non, nơi dược chất được giải phóng và hấp thu. Điều này không chỉ tăng sinh khả dụng mà còn giảm tác dụng phụ trên niêm mạc dạ dày.

II. Bào chế viên nén rã nhanh chứa micropellet Esomeprazol

Viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol là một dạng bào chế tiên tiến kết hợp hai công nghệ: rã nhanh và bao tan tại ruột. Quá trình bào chế micropellet bao gồm nhiều giai đoạn phức tạp, từ tạo hạt, bao phủ, cho đến dập viên cuối cùng. Để đảm bảo chất lượng viên nén, cần kiểm soát các tham số như kích thước hạt, độ đồng đều hàm lượng, khả năng rã, và sự toàn vẹn màng bao. Công thức tối ưu phải cân bằng giữa các tá dược giúp rã nhanh và những tá dược bảo vệ màng bao trong quá trình dập viên, từ đó đạt được sinh khả dụng cao nhất.

2.1. Quy trình bào chế và kiểm soát tham số

Bào chế micropellet esomeprazol qua nhiều giai đoạn: khoan trộn, cỡn, bao phủ, và sấy. Việc kiểm soát kích thước micropellet trong khoảng 100-200 µm là rất quan trọng để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng trong viên. Sử dụng thiết bị dập viên hiện đại và tối ưu hóa áp lực dập giúp bảo vệ toàn vẹn màng bao micropellet, từ đó nâng cao sinh khả dụng của thuốc trên cơ thể.

2.2. Đánh giá chỉ tiêu chất lượng viên nén

Chỉ tiêu chất lượng viên nén bao gồm: khối lượng, độ cứng, thời gian rã, độ đồng đều hàm lượng, và giải phóng dược chất. Thời gian rã của viên nên < 30 phút theo tiêu chuẩn. Kiểm tra toàn vẹn màng bao sau dập viên bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) giúp đảm bảo không có dược chất bị hỏng. Các kiểm tra này đảm bảo viên nén đạt sinh khả dụng tối ưu.

III. Đánh giá sinh khả dụng trên động vật thí nghiệm

Đánh giá sinh khả dụng là bước quan trọng để xác định hiệu quả thực tế của viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol trên cơ thể sống. Các thí nghiệm trên động vật (thường là thỏ) giúp thu thập dữ liệu về nồng độ dược chất trong huyết tương theo thời gian. Thông qua phân tích huyết tương bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), các tham số sinh khả dụng như Cmax, Tmax, và AUC được xác định. Sinh khả dụng sinh học của viên bào chế được so sánh với viên đối chứng để đánh giá hiệu quả của công thức mới.

3.1. Phương pháp định lượng Esomeprazol trong huyết tương

Phương pháp HPLC được thẩm định để định lượng esomeprazol trong huyết tương thỏ. Phương pháp này có độ chính xác cao, độ lặp lại tốt, và có khả năng phân tách esomeprazol khỏi các chất can thiệp. Mẫu huyết tương được xử lý bằng kỹ thuật chiết dung môi trước khi phân tích. Đường chuẩn được xây dựng với độ tuyến tính R² > 0,99 trong khoảng nồng độ phù hợp.

3.2. Tham số sinh khả dụng và so sánh với viên đối chứng

Các tham số sinh khả dụng chính bao gồm: Cmax (nồng độ đỉnh), Tmax (thời gian đạt nồng độ đỉnh), AUC (diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian). Viên nén bào chế được so sánh với viên đối chứng thương mại để đánh giá sự tương đương sinh học. Kết quả cho thấy sinh khả dụng của công thức mới thường cao hơn, chứng minh hiệu quả của công nghệ micropellet bao tan tại ruột.

IV. Ứng dụng thực tế và triển vọng phát triển

Viên nén rã nhanh chứa micropellet esomeprazol bao tan tại ruột có nhiều ứng dụng thực tế quan trọng trong điều trị bệnh lý dạ dày-ruột. Công thức bào chế này đã được hoàn thiện và các chỉ tiêu chất lượng đã đạt yêu cầu, sẵn sàng cho các bước tiếp theo của phát triển thuốc. Sinh khả dụng cao của viên nén mới giúp nâng cao hiệu quả điều trị, giảm liều dùng, và cải thiện tuân thủ thuốc của bệnh nhân. Công nghệ này mở ra triển vọng phát triển các biệt dược generic có sinh khả dụng tương đương với thuốc gốc, đóng góp quan trọng vào tiếp cận thuốc chất lượng cao với giá cả phải chăng.

4.1. Lợi ích lâm sàng của công thức bào chế mới

Sinh khả dụng cao của viên nén mới giúp đạt nồng độ dạo cùng cao hơn, kéo dài thời gian duy trì nồng độ hiệu quả. Viên rã nhanh cải thiện tuân thủ thuốc ở bệnh nhân khó nuốt. Bao tan tại ruột bảo vệ esomeprazol khỏi axit dạ dày, giảm phân hủy, tăng lượng dược chất được hấp thu. Điều này dẫn đến hiệu quả điều trị cao hơn và tác dụng phụ ít hơn so với viên đối chứng.

4.2. Triển vọng phát triển biệt dược generic chất lượng cao

Công nghệ micropellet bao tan tại ruột tạo điều kiện phát triển biệt dược generic có sinh khả dụng tương đương với thuốc gốc. Điều này giúp đảm bảo tương đương sinh học theo yêu cầu của FDA và EMA. Các nhà sản xuất thuốc Việt Nam có thể ứng dụng công thức này, nâng cao chất lượng thuốc generic, giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân, và nâng cao vị thế sản phẩm dược phẩm Việt trên thị trường quốc tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về dược chất esomeprazol 1. Công thức Hình 1.1 Công thức cấu tạo của esomeprazol magnesi trihydrat Tên khoa học: Magnesi bis[5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin2-yl]-1H- benzimidazol-1-id] trihydrat. Công thức phân tử: C34H36MgN6O6S2.

Khối lượng phân tử: 767,2 g/mol [10]. Tính chất lý hóa ❖ Cảm quan: Bột màu trắng hoặc gần như trắng, hơi hút ẩm [11]. ❖ Tính tan: Khó tan trong nước, tan trong methanol, thực tế không tan trong heptan [12]. ❖ Esomeprazol bị phân hủy rất nhanh trong môi trường acid, bền hơn khi ở môi trường trung tính và môi trường kiềm.

Tại pH 6,8 thời gian bán hủy của EMZ là 19 giờ ở 25oC và 8 giờ ở 37oC [10]. Đặc điểm dược động học Esomeprazol là đồng phân S của omeprazol, hoạt động bằng cách ức chế không hồi phục bơm proton H⁺/K⁺-ATPase tại tế bào viền dạ dày, từ đó làm giảm tiết acid dịch vị. Sau khi uống, esomeprazol đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1–4 giờ [13]. Sinh khả dụng đường uống ban đầu khoảng 50%, tăng lên 68% sau khi dùng lặp lại trong 5 ngày [14].

Thời gian bán thải trung bình khoảng 1,2–1,5 giờ sau khi dùng nhiều liều [13]. Esomeprazol được chuyển hóa chủ yếu qua gan bởi các enzyme CYP2C19 (73%) và CYP3A4 (27%) với dưới 1% thuốc được bài tiết nguyên vẹn qua nước tiểu. Khoảng 80% liều dùng được bài tiết qua thận dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính, phần còn lại qua phân [15]. 2 Các yếu tố như tuổi tác, chức năng gan và di truyền CYP2C19 ảnh hưởng đến dược động học của esomeprazol [16].

Người cao tuổi và bệnh nhân suy gan nặng có thể có thời gian bán thải kéo dài và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng [15]. Các nghiên cứu về viên nén chứa pellet (TMUPS) 1. Các nghiên cứu về bảo đảm sự toàn vẹn màng bao pellet sau khi dập viên Màng bao tan tại ruột đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ dược chất khỏi môi trường acid dạ dày và kiểm soát vị trí giải phóng thuốc trong ruột [17]. Tuy nhiên, trong quá trình dập viên, lớp màng bao này có nguy cơ bị nứt vỡ, biến dạng do áp lực cơ học, ảnh hưởng đến hiệu quả giải phóng thuốc [18].

Nhằm giải quyết vấn đề này, các nghiên cứu hiện nay chủ yếu tập trung vào hai hướng: tối ưu hóa công thức, quy trình bào chế màng bao pellet và tối ưu hóa công thức, quy trình dập viên. Nghiên cứu trong công thức và quy trình bào chế pellet Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc lựa chọn loại polyme bao phù hợp và tối ưu hóa quy trình bao là yếu tố then chốt để duy trì tính toàn vẹn của màng bao. Các polyme như Eudragit® L30D và Eudragit® NE30D được sử dụng phổ biến để tạo lớp bao tan tại ruột, giúp bảo vệ dược chất khỏi môi trường acid và kiểm soát giải phóng thuốc trong ruột [19], [20]. Tuy nhiên, độ dày và tính chất cơ học của lớp bao cần phải được tối ưu hóa.

Kích thước và hình dạng của pellet cũng là hai yếu tố quan trọng. Pellet có kích thước nhỏ và hình dạng cầu đều được chứng minh là cho phân bố lực nén tốt hơn trong viên, hạn chế biến dạng và nứt vỡ lớp bao khi dập viên [21], [22]. Ngoài ra, độ xốp và mật độ của pellet ảnh hưởng đến khả năng nén và độ bền cơ học của viên nén chứa pellet [23]. Một hướng nghiên cứu khác là áp dụng kỹ thuật "cushion-coated pellets", trong đó pellet được bao thêm một lớp đệm bảo vệ bên ngoài, giúp hấp thụ lực nén và bảo vệ lớp màng bao bên trong mà không cần sử dụng thêm tá dược đệm để dập viên.

Một nghiên cứu gần đây đã phát triển hướng đi mới này bằng cách phủ một lớp bao mềm (PEG1500) bên ngoài lớp bao tan tại ruột của pellet. Lớp bao này giúp hấp thụ lực nén trong quá trình dập viên và duy trì tính toàn vẹn của lớp bao tan tại ruột. Để khắc phục vấn đề dính viên do sử dụng PEG1500, một lớp bao ngoài cùng bằng Kollicoat® IR đã được phủ lên pellet [5]. Nghiên cứu trong công thức và quy trình bào chế viên nén Các yếu tố công thức và quy trình bào chế viên nén có thể ảnh hưởng đáng kể đến các chỉ tiêu chất lượng của viên, bao gồm khả năng kháng acid, giải phóng dược chất, độ 3 bền cơ học, thời gian rã và chỉ tiêu đồng đều hàm lượng.

Do đó, việc tối ưu hóa công thức và quy trình dập viên là cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm. Trong một nghiên cứu, Debunne và cộng sự (2004) đã sử dụng thiết kế thí nghiệm D-optimal để đánh giá ảnh hưởng đồng thời của nhiều yếu tố công thức và quy trình bào chế viên nén chứa pellet đến các đặc tính vật lý và dược động học của chế phẩm. Các yếu tố được khảo sát bao gồm: tỷ lệ giữa pellet và tá dược đệm, độ dày màng bao tan tại ruột, tỷ lệ polyme Eudragit® L 30 D-55/FS 30 D trong màng bao và lực dập viên [24]. Kết quả cho thấy rằng tỷ lệ pellet/tá dược đệm là yếu tố có ảnh hưởng rõ rệt nhất đến độ bền cơ học, độ mài mòn và khả năng bảo vệ lớp màng bao khỏi biến dạng.

Nghiên cứu cho thấy viên nén chứa > 60% pellet khó đạt độ bền tối thiểu và có tỷ lệ biến dạng lớp màng bao cao hơn sau khi nén. Việc tăng tỷ lệ tá dược đệm giúp giảm độ bở và tăng độ cứng viên nén một cách rõ rệt. Ngược lại, việc bổ sung một tỷ lệ cao tá dược đệm có khả năng biến dạng dẻo như Paracera P đã giúp bảo vệ hiệu quả màng bao, ngay cả khi sử dụng polyme có tính giòn hoặc khi lớp bao có độ dày mỏng [24]. Như vậy, việc lựa chọn tá dược dập viên phù hợp đóng vai trò rất quan trọng.

Các tá dược như microcrystalline cellulose (MCC) và lactose được sử dụng phổ biến do khả năng biến dạng dẻo và tương thích với các pellet. Việc sử dụng tá dược có kích thước và tỷ trọng tương đương với pellet còn giúp giảm nguy cơ tách lớp đồng thời cải thiện độ đồng đều hàm lượng [25]. Các phương pháp đánh giá đặc tính và độ toàn vẹn của màng bao Việc đánh giá mức độ toàn vẹn của màng bao sau dập viên có ý nghĩa quan trọng trong bào chế viên nén chứa pellet bao tan tại ruột. Nhiều phương pháp đã được thiết lập nhằm nhận diện, định lượng và đánh giá độ toàn vẹn của màng bao trong các giai đoạn sau khi nén.

Các phương pháp phổ biến bao gồm: 1. Quan sát hình thái học bằng kính hiển vi Một trong những phương pháp phổ biến nhất là sử dụng kính hiển vi soi nổi hoặc kính hiển vi điện tử quét (SEM) để quan sát hình thái bề mặt và cấu trúc cắt ngang của pellet sau khi tách ra khỏi viên nén. Phương pháp này cho phép đánh giá trực tiếp sự hiện diện của các vết nứt, bong tróc, hoặc biến dạng dẻo của lớp màng bao. Nghiên cứu của Debunne đã sử dụng ảnh SEM để xác nhận tính toàn vẹn màng bao của pellet piroxicam ngay cả sau khi chịu lực nén, minh chứng cho hiệu quả bảo vệ của các tá dược đệm dạng sáp [24].

4 Một phương pháp khác được áp dụng trong nghiên cứu của Moutaharrik và cộng sự (2024) là sử dụng kính hiển vi quang học kết hợp phần mềm ImageJ để đo các chỉ số hình học như đường kính cầu tương đương (𝑑𝐴 ) và diện tích mặt cắt ngang của pellet sau khi được bao lớp bảo vệ bằng PEG1500. Tuy không trực tiếp so sánh hình dạng pellet trước và sau nén, phương pháp này cho phép đánh giá gián tiếp ảnh hưởng của độ dày lớp bảo vệ đến khả năng duy trì hình thái ban đầu của pellet trong viên. Kết quả cho thấy rằng chỉ những pellet có độ dày lớp bao bảo vệ ≥ 30% mới duy trì được hình dạng ban đầu, trong khi lớp bao mỏng hơn dẫn đến hiện tượng biến dạng hình học. Điều này củng cố vai trò của lớp bao bảo vệ trong duy trì hình thái và chức năng của lớp bao tan tại ruột [5].

Thử hòa tan trong môi trường acid Phương pháp đánh giá khả năng kháng acid in vitro đóng vai trò gián tiếp về dự đoán tính toàn vẹn của màng bao. Theo tiêu chuẩn USP 47 và Ph. 11, dược chất bao tan tại ruột không được giải phóng quá 10% trong môi trường HCl 0,1N sau 2 giờ [12], [26]. Sự vượt quá ngưỡng này thường đồng nghĩa với việc màng bao bị biến dạng, nứt, rách hoặc mài mòn do lực nén.

Phân tích cơ học Một số nghiên cứu hiện đại đã sử dụng thiết bị Texture Analyzer để đo lường lực nén cần thiết gây vỡ pellet đơn lẻ hoặc để đánh giá đặc tính cơ học của lớp màng bao tan tại ruột như độ đâm xuyên, độ giãn dài tới điểm gãy [27], [28]. Rujivipat & Bodmeier đã dùng thiết bị này để xác định khả năng chống biến dạng của pellet bao bằng Eudragit® L30D-55 và nhận thấy độ ẩm có vai trò như chất hóa dẻo, làm tăng độ bền cơ học của màng bao trong điều kiện nén [28]. Các phương pháp cải thiện độ đồng đều hàm lượng dược chất Độ đồng đều hàm lượng (content uniformity – CU) là một chỉ tiêu chất lượng quan trọng trong sản xuất viên nén MUPS, đặc biệt khi viên chứa các pellet có kích thước và tỷ trọng khác biệt so với tá dược nền. Việc tách lớp trong quá trình trộn, vận chuyển và nén có thể dẫn đến sai lệch hàm lượng giữa các viên, ảnh hưởng nghiêm trọng đến hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc.

Để khắc phục, nhiều giải pháp về công thức và quy trình đã được nghiên cứu và áp dụng, bao gồm: 1. Sử dụng tá dược đệm phù hợp Việc lựa chọn tá dược đệm có kích thước và tỷ trọng tương đương với pellet giúp tạo hỗn hợp đồng nhất hơn. Các tá dược như microcrystalline cellulose (MCC) và lactose được sử dụng phổ biến do khả năng tương thích tốt với pellet và cải thiện tính đồng đều của 5 hỗn hợp [29]. Chen và cộng sự (2017) ghi nhận rằng sử dụng hạt đệm có kích thước tương tự với pellet giúp tăng khả năng trộn đồng nhất và cải thiện độ đồng đều hàm lượng [4].

Sử dụng phương pháp và thời gian trộn phù hợp Lundqvist và cộng sự (1997) đã chứng minh rằng phương pháp trộn không phù hợp hoặc thời gian trộn kéo dài có thể làm gia tăng sự tách lớp giữa pellet và tá dược, đặc biệt khi sử dụng các tá dược rã dạng bột mịn, dẫn đến sự sai lệch hàm lượng cao giữa các viên.