Nghiên cứu yếu tố nguy cơ lây viêm gan B từ mẹ sang con ở thai phụ HBsAg+

Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ lây truyền viêm gan B từ mẹ sang con, đánh giá đáp ứng miễn dịch và biến thể gen ở thai phụ HBsAg dương tính.

• Tác giả: Hoàng Thị Ngọc Trâm
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Đức Hĩnh
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Sản phụ khoa
• Đề tài: Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ lây truyền virus viêm gan B từ mẹ sang con với đáp ứng miễn dịch tế bào T và biến thể gen ở thai phụ HBsAg (+)
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khái niệm về Viêm gan B và Lây truyền từ Mẹ sang Con

Viêm gan B là một bệnh nhiễm trùng do virus viêm gan B (HBV) gây ra, có thể gây ra viêm gan cấp tính hoặc mãn tính. Lây truyền từ mẹ sang con là một trong những con đường lây truyền quan trọng nhất của HBV, đặc biệt ở các quốc gia có tỷ lệ nhiễm cao. Phụ nữ mang thai có kháng nguyên bề mặt HBsAg dương tính có nguy cơ cao lây truyền virus cho con. Quá trình lây truyền chủ yếu xảy ra trong thời kỳ chu sinh, khi thai nhi tiếp xúc với máu và dịch tiết của mẹ. Hiểu rõ cơ chế lây truyền HBV từ mẹ sang con là nền tảng để phòng ngừa và can thiệp kịp thời.

1.1. Định nghĩa Virus Viêm gan B HBV

HBV là một virus DNA có vỏ, thuộc họ Hepadnaviridae. Virus có khả năng sao chép nhanh chóng trong gan và lan vào máu. Kháng nguyên bề mặt (HBsAg) là dấu hiệu chính cho thấy sự nhiễm virus. Nó có thể tồn tại trong cơ thể trong nhiều năm, gây tổn thương gan mãn tính.

1.2. Đặc điểm Lây truyền Chu sinh

Lây truyền từ mẹ sang con xảy ra chủ yếu khi thai nhi hít phải máu hoặc dịch tiết của mẹ trong quá trình sinh nở. Tỷ lệ lây truyền cao nhất khi mẹ có HBeAg dương tính. Sơ sinh từ mẹ HBsAg dương tính có nguy cơ cao bị nhiễm nếu không được tiêm vaccine kịp thời.

II. Các Yếu tố Nguy cơ Lây truyền Virus Viêm gan B

Nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng lây truyền HBV từ mẹ sang con. Mẹ có nồng độ HBV DNA cao hoặc mang HBeAg dương tính có tỷ lệ lây truyền lên tới 70-90%. Các yếu tố liên quan đến mẹ bao gồm tải lượng virus, mức độ viêm gan, và đáp ứng miễn dịch tế bào T. Các biến thể gen của HBV cũng ảnh hưởng đến mức độ nguy hiểm. Ngoài ra, tình trạng sức khỏe mẹ, độ tuổi, và lịch sử điều trị cũng là những yếu tố quan trọng. Những phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính cần được theo dõi chặt chẽ để giảm nguy cơ lây truyền.

2.1. Tải lượng Virus HBV DNA và HBeAg

Nồng độ HBV DNA cao trong máu mẹ là yếu tố dự báo mạnh mẽ về nguy cơ lây truyền. HBeAg dương tính chỉ ra rằng virus đang sao chép nhanh chóng. Mẹ có HBeAg dương tính và HBV DNA > 10^8 copies/mL có tỷ lệ lây truyền rất cao. Ngược lại, HBeAg âm tính không đảm bảo an toàn hoàn toàn.

2.2. Đáp ứng Miễn dịch Tế bào T và Biến thể Gen

Đáp ứng miễn dịch tế bào T yếu ở mẹ liên quan đến nguy cơ lây truyền cao hơn. Các biến thể gen của HBV khác nhau có mức độ lây truyền khác nhau. Biến thể gen C thường liên quan đến HBeAg âm tính nhưng vẫn có nguy cơ lây truyền cao. Các biến thể đột biến có thể làm thay đổi cấu trúc kháng nguyên và giảm hiệu quả vaccine.

III. Cơ Chế Lây truyền và Biến chứng ở Sơ sinh

Cơ chế lây truyền HBV từ mẹ sang con bao gồm tiếp xúc trực tiếp với máu mẹ, dịch ối, và dịch âm đạo khi sinh. Sơ sinh bị nhiễm HBV có nguy cơ cao phát triển thành nhiễm mạn tính với tỷ lệ lên đến 90% nếu không được điều trị. Viêm gan B mãn tính ở trẻ nhỏ có thể dẫn đến xơ gan và ung thư gan sau này. Các biến chứng gồm suy gan cấp tính, viêm gan hoại tử, và xơ hóa gan. Quan trọng nhất, việc tiêm vaccine và cho globulin miễn dịch (HBIG) sơ sinh ngay sau sinh là can thiệp phòng ngừa quan trọng nhất để ngăn chặn lây truyền HBV.

3.1. Con đường Lây truyền Chu sinh

Lây truyền HBV chủ yếu xảy ra khi thai nhi tiếp xúc trực tiếp với máu và dịch tiết mẹ. Tổn thương da, niêm mạk hô hấp, và đường tiêu hóa của sơ sinh tạo cơ hội cho virus xâm nhập. Virus có thể vào cơ thể sơ sinh qua các vết mổ từ quá trình sinh. Mẹ có HBV DNA cao và HBeAg dương tính là những mẹ có nguy cơ cao nhất.

3.2. Biến chứng và Tiên lượng ở Trẻ Nhiễm HBV

Trẻ bị nhiễm HBV từ mẹ có 90% nguy cơ phát triển viêm gan B mãn tính. Xơ gan có thể phát triển trong vòng 5-10 năm. Ung thư gan (HCC) là biến chứng muộn nguy hiểm nhất. Tuy nhiên, tiêm vaccine và HBIG sơ sinh giảm nguy cơ này xuống dưới 5%. Theo dõi định kỳ ALT, AST, HBsAg, HBeAg là cần thiết cho những trẻ có nguy cơ.

IV. Phòng ngừa và Can thiệp Giảm Nguy cơ Lây truyền

Phòng ngừa lây truyền HBV từ mẹ sang con bao gồm nhiều chiến lược toàn diện. Tiêm vaccine Viêm gan B cho sơ sinh trong vòng 12 giờ sau sinh kết hợp với HBIG (Globulin miễn dịch) có hiệu quả >95% ngăn chặn lây truyền chu sinh. Phụ nữ mang thai HBsAg dương tính cần được theo dõi chặt chẽ, đánh giá tải lượng HBV DNA để xác định cần điều trị bằng thuốc kháng virus. Kỹ thuật giải trình tự gen giúp xác định biến thể HBV và đáp ứng miễn dịch, hỗ trợ đưa ra quyết định điều trị phù hợp. Chuyên môn hóa chăm sóc sản phụ khoa và sơ sinh là chìa khóa để kiểm soát lây truyền HBV.

4.1. Vaccine và HBIG Tiêu chuẩn Vàng Phòng ngừa

Vaccine Viêm gan B cho sơ sinh trong vòng 12 giờ sau sinh là lựa chọn phòng ngừa hiệu quả nhất. HBIG cung cấp miễn dịch thụ động ngay lập tức, bảo vệ sơ sinh khỏi lây truyền HBV trong 6-12 tháng. Kết hợp vaccine + HBIG đạt tỷ lệ phòng ngừa 95-98%. Series tiêm vaccine hoàn chỉnh (3 mũi) trong 6 tháng đầu đời là cần thiết để tạo miễn dịch lâu dài.

4.2. Điều trị mẹ mang thai và Theo dõi Định kỳ

Phụ nữ mang thai HBsAg dương tính có HBV DNA > 200,000 IU/mL nên được cân nhắc điều trị bằng thuốc kháng virus an toàn (tenofovir, lamivudine). Điều trị mẹ giảm tải lượng virus, do đó giảm nguy cơ lây truyền. Giải trình tự gen và ELISPOT (Enzyme-linked immunosorbent spot) giúp đánh giá đáp ứng miễn dịch tế bào T và dự báo kết quả. Theo dõi HBsAg, HBeAg, HBV DNA định kỳ là thiết yếu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TÓNG QUAN TÀI LIỆU 1. Virus viêm gan B va các vấn đề liên quan 1. Cầu tạo cùa ỈỈRV HBV lã một loại virus gây bệnh gan thuộc họ Hepadnavindae Bộ gen Cua virus lá một DNA khoảng 3.2 Kb có bắn khung dịch mã chồng lẽn nliau s. X p vã c Khung dịch mã vùng s preS mã hỏa ba dạng kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) dài (HBsAg-L), trung binh (HBsAg-M) và nhó (HBsAg-S).

Vung này chủ yểu mã hóa cho các protein cua vó Khung dịch mã vùng X mả hóa cho protein cõ chức nâng hoạt hóa chéo (diều hòa X (HBx)) Gen X có thê lã nguyên nhãn tạo ung thư gan Khung dịch mã vùng p mã hóa DNA polymerase cua virus Khung dịch mã vùng c mà hóa protein lỏi (HBcAg) và một proteui hên quan được gọi lã tiền thân Cua protein được tiết ra đưọc gọi là kháng nguyên e (HBeAg). Sư (tồ cẩu trúc cùa HBl ™ 1. Các (lẩu ấn cùa ỈỈBV 1. Cỏc protein cẩu trúc Cua HBV ♦ Kháng nguyên bề mật cua HBV (HBsAg) HBsAg là kháng nguyên bè mặt Cua HBV Nó là dầu ấn miền dịch quan trụng trong các nghiên cứu dịch tè học đe xác định đường lây truyền yếu tó nguy cơ vã phân vũng HBV.<N &*: MỈC > 41 Hỉ: 4 ♦ Kháng nguyên lỏi Cua HBV (HBcAg) lá kháng nguyên chu yếu Cua nucleocapsit trong HBV HBcAg hiểm kin xuất hiện trong huyết thanh mã chú yếu xuẳt hiện trong nhãn tề bão gan Sự có mặt Cua HBcAg với hãm lượng cao chửng to cõ hoạt động sao chép cua HBV trong viêm gan cắp Việc suih tồng họp protein lối dãi 185 axit amin dược bẩt đầu VỚI một codon AUG cò hiệu suất cao ờ dầu 5' Cua ARN thông tin ♦ Khăng nguyên e Cua HBV (HBeAg) là khang nguyên không thuộc hệ HBsAg có mổi hèn quan VỚI nhiễm HBV mạn tinh.

HBeAg dược xem như là dấu ắn bleu thị sự nhãn lên cua HBV và liên quan dền tinh trụng nhiễm vá mức độ nặng cùa bệnh ỉ. Càc kháng thề trong huyềt thanh san khi nhiễm HBV * Kháng the kháng khảng nguyên bề mặt (anti -HBs) lá dấu ần tồn tại trong huyết thanh một thin gian dái Việc phát hiện anti HBs dựa váo kỳ thuật EL1SA hay RIA hoặc bằng phương pháp diện hóa phát quang ♦ Khang thỏ kháng kháng nguyên lỏi (anti HBc) khi nhtẻm virus tự nhiên kháng thè dối với kháng nguyên lôi IIBV (anti HBc) dược sán xuất ♦ Kháng thế kháng kháng nguyên HBeAg (anti - HBe): là kháng thẻ trung hòa HBeAg Các ý nghĩa cùa dấu ấn nhicm HBV được trinh bây ờ phụ lục 1 1 ì. Các giai đoạn miễn (lịch Cua Hõl*' Giai đoạn dung nạp mien dịch (Immune Tolerance - IT) trong giai đoạn này HBV nhãn lèn rất mạnh VÓI HBeAg (+) vã tai lượng HBV DNA trong huyết thanh rất cao nhưng không có bảng chúng viêm gan hoạt dộng, không có tnệu chúng làm sàng enzyme gan binh thưởng, tổn thương mò học Cua gan rất ít Giai doạn nãy kẽo dài từ 10-30 nàm. không gãy viêm gan mặc dù HBV nhân lên rất mạnh lã do Sự dung nạp mien dịch Cua cơ thê VÓI HBV.

Hộ miễn dịch thất bại trong việc chóng lại HBV Giai đoan thái trừ miễn dịch (Immune Clearance - IC) hay viêm gan mall IIBeAg (+): Trong giai đoạn nãy HBV văn nhãn lẻn nhưng có sự đáp ứng mien dịch cùa cơ the dồi VỚI HBV Hệ mien dịch trương thánh nhận diện dược tế bào gan bị nhiem HBV và bất dầu tẩn còng gây viêm gan B mạn HBeAg (+) phân ánh bơi tai lượng HBV DNA giám so VỚI giai doạn dung nạp mien địch, men gan tảng, gia táng thãi trừ HBeAg vã chuyên dổi huyết thanh HBeAg TK/ '.<x S£ <c V 41 HỈỈ 5 Giai đoạn virus không nhãn lẻn hay giai đoạn mang virus bất hoạt (Inactive carrier - IN): Khi HBeAg (-). HBV DNA trong huyct thanh thắp CIO4 ban sao mL hay không phát hiện dược, bệnh gan thuyên giain biêu hiện enzyme gan không tảng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tu Giai đoạn tái hoạt hóa hay giai đoạn viêm gan mạn HBeAg (-) (Reactivation - RE): HBV bị dột biển tự nhiên nhu dột biên tiền lỏi cho phép HBV nhàn lên trỏ lại thậm chi cỏ sụ ức chế cùa hộ mien dịch gây viêm gan B mụn có HBcAg âm. Do dó trong giai đoạn này. HBV DNA tai xuất hiện tro lại trong huyết thanh, enzyme gan tảng tro lại.

Dáp ímg miễn dịch ự thaiphụ nhiễm 1ỈB1' Quá trình dáp úng miền dịch qua trung gian tể bào dối với IIBV như sau: HBV nhân dôi trong te bao gan sinh ra HBsAg vã Viỉỉon (hạt virus). Ca 2 thành phần này có thế dược lầy di bới tế bão trinh diện khảng nguyên vã phân tách protein cùa virus thánh các pcplid. sau dỏ các pcptid dược gần VỚI phúc hop hòa hợp mõ chinh (MHC) lóp I vá II trẽn bề mặt tế bão trinh diện kháng nguyên Tế bào TCD4 hay TCD8 nhận diện các peptid này nhò vậy được hoạt hóa (TCD4 nhận diên kháng nguyên trẽn phân tữ MHC lớp II TCD8 nhận diện kháng nguyên trẽn phân tư MHC lớp I) Tế bão TCDS chuyên biệt cho virus (với sự giúp dở cùa tế bào TCD 4) có thê nhận ra kháng nguyên virus hiện diện trên kênh MHC lóp I trên bề mặt tẻ bão gan bị nhiễm Quá trinh nhận diện náy dần đến ly giãi trục tiếp tế báo gan bị nhiễm hay phóng thích Interferon gama (IFN-y) vã TNF alpha (TNF-a) làm điều hòa chậm sự nhãn dõi cua virus Với hai kiêu dáp úng miễn dịch thu dược, dó là dáp ừng dịch the vả đáp ứng qua trung gian tế bào Miền dịch qua tning gian tể báo (còn gọi lã miền dịch tề bão) lã kiêu đảp ứng được thục hiện qua trung gian cua tế bão lympho T (côn gọi lã tế bào T) Các VI sinh Vụt nội bão như virus vã một số VI khuân có kha núng sóng và nhàn lên trong đại thực bão cùng như một so tế báo chủ khác vi thể chúng không chịu tác dộng trục tiếp cùa kháng thề lưu dộng trong máu Nhiều cytokin được sán xuất bói nhiều loại tể bão vã tham gia vào cá hai dảp ủng miền dịch lự nhiên vã (hu được Các chất TI*/ ,ựi( ;>: <C' 4i ■<: 6 trung gian Cua mien dịch tự nhiên (đáp úng mien dịch tự nhtèn) vã miẻn dịch thu được là những cytokin đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống mien dịch, trong dô có IL-2 vã IFN-y. tế báo TCD8 và tề bão lympho sau khi chúng được kích hoạt, tương úng Nghiên cứu về vai trò cùa IL-2 trong nhiễm HBV chú yểu dề cập den V nghĩa dại diện Cua nó đôi vớt việc đánh giá cãc chức năng trong tê bão T đặc biệt là trong các te bào T đặc hiệu cua HBV trong quã trình nhiễm HBV tự nhiên, cùng như dộng lực Cua nó trong phân ứng den việc điêu trị kháng HBV • Interferon gamma (INFy) là một cytokin quan trọng được San xuất chu yểu bời các te báo Till.

mặc dú nó cũng có thê dược sán xuất bói các te bào NK vã Tc VỚI một mức độ thắp hơn. Nó có nhiều chức nàng trong cá hai hộ thống miễn dịch tự nhiên và thu được Interferons y hên kết VỚI các thụ thê bề mật (surface receptors) trong bước dầu tiên nhận biết tế bão bị nhiẻm virus Sự hên kết này sẽ khới động các quá trinh phiên mã cùa gen khác nhau có chức năng chống lại virus Một trong những dục diêm nổi bật cua nhùng gcn nãy là chúng thường sư dụng SỢI RNA kép Cua virus như một yếu to bô sung, diêu này dam bao yểu to dặc hiệu nghĩa là các gen này chi được tông họp hoặc tâng cường tống hợp hơn mức binh thường trong trướng hợp có virus xâm nhiễm Nhiễm HBV anh hướng den kha náng miền dịch Cua mẹ. dẫn dell kết qua bắt lọi cho mẹ có thê liên quan đến cơ chế mang thai vã tế bào T Các Cơ che miẻn dịch do te bào T gây ra dóng một vai trỏ quan trọng trong hiện tượng hình thánh dung nạp hụp tư. lãm tô và phát tncn phôi cũng như dung nạp dồng loại cua thai nhi Thai nhi lã Sự kết hợp nhiễm sắc the cùa cà bố vã mợ.

còn dối vói người mẹ, họp tứ là một vật ghép dồng loại Sự thành cõng cua thai kỳ chắc chắn di kẽm VÔI việc ngàn chặn thánh còng sự dào thai miễn dịch và thiết lập khá nâng dung nạp mien dịch Cua mẹ và Sự càn bang nâng dộng Cua các tế bào miễn dịch kiềm soát toàn bộ quả trĩnh từ khi cầy phôi thành cõng dền khi sinh ra thai nhi w TI*/ 'Zin ọ; <c V H1 Híĩ 7 Sụ thanh thai virus và sinh bệnh học chú yell qua tiling gian là đáp úng mien dịch thích ứng trong nhum HBV Sự tồn tại cùa virus được đặc trưng bời tinh trạng giam phàn ứng tương dối Cua các tế bảo r dặc hiệu vói HBV Một sỗ protein Cua virus dà dược chửng minh là diều chinh đãp ứng miễn dịch thích úng VÓI HBV cho thấy ràng HBV có the sứ dụng các chiến lược trển tránh chú dộng nhắm vào đáp ủng miền dịch thích ứng Người ta dà chúng minh răng điều trị băng thuốc kháng virus có thê khắc phục tinh trạng giám đáp ứng Cua tế bão TCDS trong nhiễm HBV mạn tính, các tề bào T có mặt ờ nhùng dối tượng này nhimg bị ức che ■ Một nghiên cứu gần dày cho thầy việc tạo ra phan ứng tể bão TCDS dặc hiệu hiệu qua Cua HBV phụ thuộc vào việc mồi tế báo TCD4 sớm, điểu nãy có the dược diều chinh bỡi kích thước cứa chắt cầy virus.11 Tồ bào T diều hòa lá một tập hop con chuyên biệt Cua tế bão lympho T có chức năng như te báo miền dịch ức chế vã úc chế các yếu tố khác nhau Cua phan ứng miền dịch mvứro vã mrỉvo.19 Tế bão I diêu hòa dóng vai trò chi phối trong việc duy tri kha nàng tụ dung nạp mien dịch bảng cách ngàn chặn các phản ứng miễn dịch vã tự miễn dịch chồng lại các kháng nguyên tự thân -° Việc ức chế đáp ứng Thì và kích hoạt mien dịch Th2 sẽ làm giám phàn úng miẻn dịch Cua người mẹ dối VỚI HBV vá làm giam tế báo TCDS Sau dó.