ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là lựa chọn đầu tay trong điều trị bệnh lý nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn gram (+), đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Tuy nhiên, vancomycin là một kháng sinh có dao động dược động học mạnh giữa các cá thể, cửa sổ điều trị ngày càng thu hẹp do xu hướng gia tăng MIC với vancomycin của các chủng vi khuẩn dẫn đến nhu cầu cần phải giám sát nồng độ vancomycin trong máu (TDM) [1], [2]. Do đó, hoạt động TDM vancomycin đã được triển khai thường quy tại nhiều cơ sở điều trị trên thế giới cũng như tại Việt Nam như bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Trung Ương quân đội 108, bệnh viện đa khoa tỉnh Hải Dương, bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức … [3], [4], [5], [6]. Hiện nay hoạt động TDM vancomycin tại các bệnh viện ở Việt Nam mới tập trung triển khai trên đối tượng bệnh nhân người lớn (bao gồm quần thể bệnh nhân hồi sức) và trẻ em [4], [5], [6], [7], [8].
Các dữ liệu về hoạt động TDM riêng trên người cao tuổi Việt Nam còn rất hạn chế. Trong khi đó, nguy cơ nhiễm MRSA và tần suất sử dụng các kháng sinh chống tụ cầu trong đó có vancomycin ở người cao tuổi cao gấp 5 lần người trẻ [9]. Dược động học của vancomycin trên nhóm đối tượng này đã được ghi nhận có nhiều thay đổi như tăng thể tích phân bố và giảm độ thanh thải [10]. Nghiên cứu tại bệnh viện Thống Nhất năm 2023 trên quần thể bệnh nhân cao tuổi (trung vị tuổi là 72) cho thấy giá trị độ thanh thải của vancomycin giảm (CL = 3,30 L/h) và thể tích phân bố của vancomycin tương đối lớn (Vd = 43,07 L), đồng thời dược động học có sự biến thiên lớn giữa các cá thể biểu hiện qua dao động cá thể của thông số CL và Vd lần lượt là 36,1% và 25,4% [11].
Do đó, triển khai các nghiên cứu nhằm thúc đẩy tối ưu hóa sử dụng vancomycin an toàn, hiệu quả trên quần thể bệnh nhân cao tuổi là hết sức cần thiết. Bệnh viện Hữu Nghị là bệnh viện đa khoa hạng I với quy mô 918 giường thực kê, chủ yếu tiếp nhận điều trị cho bệnh nhân cao tuổi với tình trạng đa bệnh lý trong đó có các trường hợp nhiễm khuẩn MRSA nặng, kéo theo nhu cầu sử dụng vancomycin ngày càng tăng. Trước thực tế này, từ năm 2016 bệnh viện đã đưa vancomycin vào danh mục các kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng. Tuy 1 nhiên, các hoạt động hỗ trợ của dược sĩ lâm sàng ở giai đoạn này chỉ dừng ở bước hội chẩn về chỉ định, tư vấn về liều và cách sử dụng cho bác sĩ tại thời điểm bắt đầu điều trị.
Nhằm tăng cường quản lý và sử dụng hiệu quả hơn nữa một kháng sinh dự trữ như vancomycin, năm 2023 Đơn vị Dược lâm sàng đã phối hợp với các khoa, phòng xây dựng “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn”. Quy trình đã được Giám đốc bệnh viện phê duyệt ngày 20/6/2023, được tập huấn và triển khai tại tất cả các khoa có sử dụng vancomycin trong bệnh viện. Từ sau khi triển khai các hoạt động hỗ trợ nêu trên đến nay, bệnh viện chưa có nghiên cứu nào phân tích, đánh giá thực trạng sử dụng vancomycin và kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu. Do đó đề tài được tiến hành với tên gọi “Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị” và hai mục tiêu: 1.
Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/2023. Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị giai đoạn từ 01/7/2023 đến 15/3/2024. Tổng quan về vancomycin và vai trò trong điều trị 1. Dược động học 1.
Hấp thu Vancomycin được hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đường uống < 5%. Dạng uống thường được sử dụng ở bệnh nhân viêm đại tràng giả mạc do Clostridioides difficile. Vancomycin gây kích ứng mô nên không được tiêm bắp, đau, ấn đau và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch. Do đó, vancomycin thường được chỉ định truyền tĩnh mạch trong điều trị nhiễm khuẩn toàn thân.
Ở người trưởng thành chức năng thận bình thường, ngay sau khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin trong 60 phút, nồng độ vancomycin tối đa trong máu đạt khoảng 63 μg/ml. Tại thời điểm 8 giờ, 11 giờ sau khi kết thúc truyền nồng độ thuốc trong máu lần lượt là 23 μg/ml và 8 μg/ml [12]. Phân bố Vancomycin liên kết protein huyết tương với tỷ lệ khoảng 30 - 60% và có thể giảm xuống (19 - 29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối). Do đặc tính thân nước nên vancomycin dễ dàng phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của cơ thể bao gồm: dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi và dịch ổ áp xe, một lượng nhỏ thuốc được phân bố vào mật [12], [13].
Thể tích phân bố dao động từ 0,4 - 1,0 L/kg và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như vị trí mô, tình trạng viêm ở vị trí nhiễm khuẩn và lượng dịch trong cơ thể [14]. Chuyển hoá và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể [12]. Do đó, tuổi có thể không ảnh hưởng đến thông số dược động học này. Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 75 - 90% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận, một lượng nhỏ được thải trừ qua mật.
Thời gian bán thải trung bình của thuốc ở người lớn có chức năng thận bình thường từ 4 đến 7 giờ và ở người trên 65 tuổi khoảng 12,1 giờ [12]. Do đó trong trường hợp bệnh nhân suy giảm chức năng thận việc hiệu chỉnh liều là rất cần thiết [15]. 3 Trong mô hình dược động học quần thể người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thanh thải creatinin, trọng lượng cơ thể và tuổi [16], [17]. Các bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi bao gồm: bệnh nặng, bỏng, lọc máu và người cao tuổi [18].
Dược lực học 1. Cơ chế tác dụng Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn. Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan. Vancomycin gắn vào D-alanyl-D- alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
Do kích thước lớn, vancomycin không thấm qua màng tế bào vi khuẩn Gram âm (Gram (-)), nên không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) [13]. Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [12]. Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương (Gram (+)) cả kỵ khí và hiếu khí. Tụ cầu thường vẫn còn khá nhạy cảm với vancomycin với MIC ≤ 2 mg/L.
Tuy nhiên gần đây cũng đã xuất hiện các chủng S. aureus giảm nhạy cảm, thậm chí đề kháng với vancomycin. Vancomycin có tác dụng trên hầu hết các chủng Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus faecium tuy nhiên không có tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với MIC. Tất cả các chủng Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều còn nhạy cảm với vancomycin.
Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và Mycobacteria đều đề kháng tự nhiên với vancomycin [13]. Cơ chế đề kháng và tình hình đề kháng Cơ chế đề kháng Có 3 kiểu đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin đã được ghi nhận trong y văn bao gồm: VISA (Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin), hVISA (hetero Vancomycin 4 intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian dị chủng với vancomycin), VRSA (vancomycin resistance Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng kháng vancomycin) [19]. Các chủng VISA đã được chứng minh có liên quan đến nguy cơ nhập viện, nhiễm trùng dai dẳng, kéo dài và/hoặc thất bại điều trị với vancomycin. Các cơ chế phân tử làm nền tảng cho sự phát triển VISA chưa được xác định đầy đủ.
Các nghiên cứu cho thấy rằng VISA là kết quả của sự tích lũy đột biến dần dần của các gen liên quan đến VISA, đặc biệt là các gen mã hóa các hệ thống điều hòa hai thành phần, chẳng hạn như WalKR, GraSR và VraSR. Các đặc điểm cơ bản của VISA bao gồm tăng độ dày thành tế bào, gây ra bởi sự thay đổi trong quá trình sinh tổng hợp thành tế bào, giảm liên kết ngang của peptidoglycan, giảm hoạt động tự phân của các enzym chịu trách nhiệm về sự thay đổi thành tế bào. VISA thường được cho là có nguồn gốc từ hVISA. Kiểu hình hVISA là một quần thể hỗn hợp trong đó phần lớn các chủng S.aureus còn nhạy cảm với vancomycin (MIC ≤ 2 µg/ml) và một quần thể các chủng S.aureus đã đề kháng với vancomycin ở mức VISA (MIC ≥ 4 µg/ml) [20], [21].
Cơ chế kháng vancomycin ở vi khuẩn được thực hiện qua trung gian bởi các cụm gen van được tìm thấy trong S.aureus và các cầu khuẩn ruột (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium). Kháng vancomycin được phân loại thành nhiều cụm gen dựa trên trình tự DNA tương đồng của ligase mã hóa enzym chủ chốt để tổng hợp D-alanyl–D-lactat (D-Ala–D-Lac) hoặc D-alanyl–D-serin (D-Ala–D-Ser). Ít nhất 11 cụm gen van có khả năng kháng vancomycin tương ứng với các kiểu hình VanA, VanB, VanD, Van F, VanI, VanM, VanC, VanE, VanG, VanL và VanN đã được mô tả cho đến nay. Các gen mã hóa D-Ala-D-Lac (vanA, vanB, vanD, van F, vanI và vanM) thường tạo ra chủng kháng vancomycin ở mức độ cao với MIC > 256 µg/ml, trong khi các gen mã hóa D-Ala-D-Ser (vanC, vanE, vanG, vanL và vanN) thường cho kết quả kháng thuốc ở mức độ thấp với MIC từ 8 -16 µg/ml [20].
Tình trạng kháng vancomycin mắc phải phổ biến nhất ở các loài Enterococcus spp. và vẫn hiếm gặp ở S. Mặc dù 11 cụm gen van đã được phát hiện có khả năng kháng vancomycin, nhưng chỉ có cụm gen vanA có liên quan các chủng VRSA được phân lập. Năm protein được mã hóa bởi cụm gen vanA là VanS, VanR, VanH, 5 VanA và VanX có vai trò quan trọng với khả năng kháng vancomycin của vi khuẩn.
VanS và VanR tạo thành một hệ thống hai thành phần và điều chỉnh lại sự biểu hiện của cụm gen khi có mặt vancomycin.