Phân tích kết quả giám sát nồng độ Vancomycin ở người cao tuổi tại BV Hữu Nghị

Luận văn phân tích kết quả giám sát nồng độ vancomycin trong máu ở bệnh nhân cao tuổi, giúp tối ưu hóa liều dùng, nâng cao hiệu quả và an toàn.

• Tác giả: Hoàng Thị Minh
• Người hướng dẫn: TS. Lê Vân Anh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý Và Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Phân Tích Kết Quả Triển Khai Hoạt Động Giám Sát Nồng Độ Vancomycin Trong Máu Trên Bệnh Nhân Cao Tuổi Tại Bệnh Viện Hữu Nghị
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Vancomycin và tầm quan trọng giám sát nồng độ

Vancomycin là một kháng sinh glucopeptide quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram dương, đặc biệt là Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA). Ở bệnh nhân cao tuổi, việc sử dụng vancomycin đòi hỏi sự cẩn thận cao độ do những thay đổi sinh lý liên quan đến tuổi tác. Giám sát nồng độ vancomycin trong máu là một chiến lược quan trọng nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu đồng thời giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ thận độc. Nghiên cứu từ Trường Đại học Dược Hà Nội cho thấy rằng việc triển khai hoạt động giám sát nồng độ này tại các bệnh viện đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân cao tuổi.

1.1. Đặc điểm dược động học của Vancomycin

Vancomycin có thời gian bán thải từ 4-6 giờ ở người bình thường, nhưng có thể tăng lên 20-40 giờ ở bệnh nhân cao tuổi do suy thận. Khối lượng phân bố của vancomycin phụ thuộc vào độ thấm của hàng rào máu-não và sự liên kết protein huyết tương. Ở người cao tuổi, sự thay đổi về thành phần cơ thể làm giảm khối lượng phân bố, dẫn đến nồng độ huyết tương cao hơn nếu không điều chỉnh liều lượng.

1.2. Chỉ định sử dụng Vancomycin ở người cao tuổi

Vancomycin được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn MRSA, viêm tâm m膜 do liên cầu, viêm xương tủy và nhiễm khuẩn huyết ở người cao tuổi. Tuy nhiên, do nguy cơ nephrotoxicity (độc tính thận) cao hơn, cần giám sát chặt chẽ chức năng thận và nồng độ thuốc trong máu. Việc lựa chọn liều lượng cần cân nhắc về tuổi, cân nặng, chức năng thận và các bệnh lý phối hợp.

II. Những thay đổi sinh lý ở người cao tuổi ảnh hưởng đến sử dụng Vancomycin

Người cao tuổi thường trải qua những thay đổi sinh lý đáng kể ảnh hưởng đến dược động học vancomycin. Suy thận là yếu tố chính nhất, khi tốc độ lọc cầu thận (GFR) giảm dần theo tuổi tác. Bên cạnh đó, giảm khối lượng nước trong cơ thể làm tăng nồng độ vancomycin, trong khi tăng tỷ lệ mỡ cơ thể có thể ảnh hưởng đến phân bố thuốc. Các thay đổi về chức năng gan và liên kết protein huyết tương cũng đóng vai trò quan trọng. Do vậy, việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu trở nên cần thiết để tránh tích tụ thuốc và giảm các tác dụng phụ có hại.

2.1. Suy thận và tác động đến thải trừ Vancomycin

Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua lọc cầu thận, vì vậy suy thận là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến nồng độ thuốc. Ở người cao tuổi, ngay cả suy thận mức độ nhẹ cũng có thể dẫn đến tích tụ vancomycin. Để tránh nephrotoxicity, cần điều chỉnh liều lượng dựa trên ước tính GFR và giám sát creatinine huyết thanh thường xuyên.

2.2. Các bệnh lý phối hợp ảnh hưởng đến dược động học

Đái tháo đường, huyết áp cao và các bệnh tim mạch phổ biến ở người cao tuổi có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ của vancomycin. Giảm chức năng gan ở một số bệnh nhân cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa một số chất được liên kết với vancomycin. Việc sử dụng các thuốc khác có thể gây tương tác thuốc và làm phức tạp thêm quản lý nồng độ vancomycin.

III. Phương pháp giám sát nồng độ Vancomycin trong máu

Giám sát nồng độ vancomycin trong máu (TDM) là một chiến lược dược lâm sàng quan trọng nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm độc tính. Có hai phương pháp chính: giám sát dựa trên nồng độ trough (nồng độ lõm), thường hướng đến mục tiêu 15-20 mg/L, và giám sát dựa trên AUC/MIC (diện tích dưới đường cong/nồng độ ức chế tối thiểu), với mục tiêu AUC/MIC ≥ 400. Các phòng Vi Sinh tại các bệnh viện hiện nay sử dụng phương pháp HPLC hoặc mass spectrometry để đo nồng độ vancomycin. Việc lựa chọn thời điểm lấy mẫu máu là rất quan trọng để đảm bảo độ chính xác của kết quả.

3.1. Chỉ tiêu Trough và AUC MIC trong giám sát

Nồng độ trough được đo trước liều vancomycin tiếp theo và là chỉ tiêu giám sát truyền thống. Mục tiêu thường là 15-20 mg/L để đảm bảo hiệu quả kháng sinh. Tuy nhiên, phương pháp AUC/MIC được coi là hiệu quả hơn vì nó xem xét cả phần diện tích dưới đường cong của nồng độ vancomycin, với mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 để đạt hiệu quả tối ưu.

3.2. Thời điểm lấy mẫu và quy trình giám sát

Mẫu máu trough nên được lấy ngay trước liều vancomycin tiếp theo, thường ở lần thứ 3 hoặc thứ 4 của điều trị. Quy trình giám sát cần tuân thủ các tiêu chuẩn về bảo quản mẫu, ghi chú thời gian lấy mẫu và các thông tin lâm sàng liên quan. Tại Bệnh viện Hữu Nghị, các bác sĩ dược lâm sàng phối hợp với phòng Vi Sinh để đảm bảo quy trình chuẩn hóa và chính xác.

IV. Kết quả triển khai giám sát nồng độ Vancomycin ở bệnh nhân cao tuổi

Nghiên cứu tại Bệnh viện Hữu Nghị (từ 01/7/2023 đến 15/3/2024) cho thấy triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin đã mang lại những kết quả khả quan. Tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ mục tiêu tăng từ 40% trước triển khai lên 75% sau triển khai. Tác dụng phụ liên quan đến vancomycin, đặc biệt là nephrotoxicity (suy thận), giảm đáng kể. Thời gian điều trị trung bình cũng được rút ngắn, và tỷ lệ chữa khỏi cao hơn. Các thông số dược động học quần thể được xác định giúp tối ưu hóa liều lượng cá nhân hóa cho bệnh nhân cao tuổi.

4.1. Cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ

Sau triển khai giám sát nồng độ, tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ mục tiêu tăng lên 75%, so với 40% trước đó. Hiệu quả kháng khuẩn tốt hơn được phản ánh qua tỷ lệ chữa khỏi cao hơn và thời gian nằm viện ngắn hơn. Đặc biệt, tác dụng phụ thận độc giảm từ 20% xuống 5%, cho thấy giám sát nồng độ đóng vai trò quan trọng trong đảm bảo an toàn của bệnh nhân cao tuổi.

4.2. Ứng dụng thông số dược động học cá nhân hóa

Nghiên cứu xác định các thông số dược động học quần thể giúp dự đoán nồng độ vancomycin chính xác hơn ở bệnh nhân cao tuổi. Dựa trên tuổi, cân nặng, chức năng thận, có thể tính toán liều lượng cá nhân hóa. Phương pháp này giúp tránh liều quá cao hoặc quá thấp, từ đó tối ưu hóa điều trị và giảm các biến chứng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là lựa chọn đầu tay trong điều trị bệnh lý nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn gram (+), đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Tuy nhiên, vancomycin là một kháng sinh có dao động dược động học mạnh giữa các cá thể, cửa sổ điều trị ngày càng thu hẹp do xu hướng gia tăng MIC với vancomycin của các chủng vi khuẩn dẫn đến nhu cầu cần phải giám sát nồng độ vancomycin trong máu (TDM) [1], [2]. Do đó, hoạt động TDM vancomycin đã được triển khai thường quy tại nhiều cơ sở điều trị trên thế giới cũng như tại Việt Nam như bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Trung Ương quân đội 108, bệnh viện đa khoa tỉnh Hải Dương, bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức … [3], [4], [5], [6]. Hiện nay hoạt động TDM vancomycin tại các bệnh viện ở Việt Nam mới tập trung triển khai trên đối tượng bệnh nhân người lớn (bao gồm quần thể bệnh nhân hồi sức) và trẻ em [4], [5], [6], [7], [8].

Các dữ liệu về hoạt động TDM riêng trên người cao tuổi Việt Nam còn rất hạn chế. Trong khi đó, nguy cơ nhiễm MRSA và tần suất sử dụng các kháng sinh chống tụ cầu trong đó có vancomycin ở người cao tuổi cao gấp 5 lần người trẻ [9]. Dược động học của vancomycin trên nhóm đối tượng này đã được ghi nhận có nhiều thay đổi như tăng thể tích phân bố và giảm độ thanh thải [10]. Nghiên cứu tại bệnh viện Thống Nhất năm 2023 trên quần thể bệnh nhân cao tuổi (trung vị tuổi là 72) cho thấy giá trị độ thanh thải của vancomycin giảm (CL = 3,30 L/h) và thể tích phân bố của vancomycin tương đối lớn (Vd = 43,07 L), đồng thời dược động học có sự biến thiên lớn giữa các cá thể biểu hiện qua dao động cá thể của thông số CL và Vd lần lượt là 36,1% và 25,4% [11].

Do đó, triển khai các nghiên cứu nhằm thúc đẩy tối ưu hóa sử dụng vancomycin an toàn, hiệu quả trên quần thể bệnh nhân cao tuổi là hết sức cần thiết. Bệnh viện Hữu Nghị là bệnh viện đa khoa hạng I với quy mô 918 giường thực kê, chủ yếu tiếp nhận điều trị cho bệnh nhân cao tuổi với tình trạng đa bệnh lý trong đó có các trường hợp nhiễm khuẩn MRSA nặng, kéo theo nhu cầu sử dụng vancomycin ngày càng tăng. Trước thực tế này, từ năm 2016 bệnh viện đã đưa vancomycin vào danh mục các kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng. Tuy 1 nhiên, các hoạt động hỗ trợ của dược sĩ lâm sàng ở giai đoạn này chỉ dừng ở bước hội chẩn về chỉ định, tư vấn về liều và cách sử dụng cho bác sĩ tại thời điểm bắt đầu điều trị.

Nhằm tăng cường quản lý và sử dụng hiệu quả hơn nữa một kháng sinh dự trữ như vancomycin, năm 2023 Đơn vị Dược lâm sàng đã phối hợp với các khoa, phòng xây dựng “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn”. Quy trình đã được Giám đốc bệnh viện phê duyệt ngày 20/6/2023, được tập huấn và triển khai tại tất cả các khoa có sử dụng vancomycin trong bệnh viện. Từ sau khi triển khai các hoạt động hỗ trợ nêu trên đến nay, bệnh viện chưa có nghiên cứu nào phân tích, đánh giá thực trạng sử dụng vancomycin và kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu. Do đó đề tài được tiến hành với tên gọi “Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị” và hai mục tiêu: 1.

Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/2023. Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị giai đoạn từ 01/7/2023 đến 15/3/2024. Tổng quan về vancomycin và vai trò trong điều trị 1. Dược động học 1.

Hấp thu Vancomycin được hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đường uống < 5%. Dạng uống thường được sử dụng ở bệnh nhân viêm đại tràng giả mạc do Clostridioides difficile. Vancomycin gây kích ứng mô nên không được tiêm bắp, đau, ấn đau và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch. Do đó, vancomycin thường được chỉ định truyền tĩnh mạch trong điều trị nhiễm khuẩn toàn thân.

Ở người trưởng thành chức năng thận bình thường, ngay sau khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin trong 60 phút, nồng độ vancomycin tối đa trong máu đạt khoảng 63 μg/ml. Tại thời điểm 8 giờ, 11 giờ sau khi kết thúc truyền nồng độ thuốc trong máu lần lượt là 23 μg/ml và 8 μg/ml [12]. Phân bố Vancomycin liên kết protein huyết tương với tỷ lệ khoảng 30 - 60% và có thể giảm xuống (19 - 29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối). Do đặc tính thân nước nên vancomycin dễ dàng phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của cơ thể bao gồm: dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi và dịch ổ áp xe, một lượng nhỏ thuốc được phân bố vào mật [12], [13].

Thể tích phân bố dao động từ 0,4 - 1,0 L/kg và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như vị trí mô, tình trạng viêm ở vị trí nhiễm khuẩn và lượng dịch trong cơ thể [14]. Chuyển hoá và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể [12]. Do đó, tuổi có thể không ảnh hưởng đến thông số dược động học này. Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 75 - 90% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận, một lượng nhỏ được thải trừ qua mật.

Thời gian bán thải trung bình của thuốc ở người lớn có chức năng thận bình thường từ 4 đến 7 giờ và ở người trên 65 tuổi khoảng 12,1 giờ [12]. Do đó trong trường hợp bệnh nhân suy giảm chức năng thận việc hiệu chỉnh liều là rất cần thiết [15]. 3 Trong mô hình dược động học quần thể người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thanh thải creatinin, trọng lượng cơ thể và tuổi [16], [17]. Các bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi bao gồm: bệnh nặng, bỏng, lọc máu và người cao tuổi [18].

Dược lực học 1. Cơ chế tác dụng Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn. Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan. Vancomycin gắn vào D-alanyl-D- alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.

Do kích thước lớn, vancomycin không thấm qua màng tế bào vi khuẩn Gram âm (Gram (-)), nên không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) [13]. Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [12]. Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương (Gram (+)) cả kỵ khí và hiếu khí. Tụ cầu thường vẫn còn khá nhạy cảm với vancomycin với MIC ≤ 2 mg/L.

Tuy nhiên gần đây cũng đã xuất hiện các chủng S. aureus giảm nhạy cảm, thậm chí đề kháng với vancomycin. Vancomycin có tác dụng trên hầu hết các chủng Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus faecium tuy nhiên không có tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với MIC. Tất cả các chủng Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều còn nhạy cảm với vancomycin.

Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và Mycobacteria đều đề kháng tự nhiên với vancomycin [13]. Cơ chế đề kháng và tình hình đề kháng Cơ chế đề kháng Có 3 kiểu đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin đã được ghi nhận trong y văn bao gồm: VISA (Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin), hVISA (hetero Vancomycin 4 intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian dị chủng với vancomycin), VRSA (vancomycin resistance Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng kháng vancomycin) [19]. Các chủng VISA đã được chứng minh có liên quan đến nguy cơ nhập viện, nhiễm trùng dai dẳng, kéo dài và/hoặc thất bại điều trị với vancomycin. Các cơ chế phân tử làm nền tảng cho sự phát triển VISA chưa được xác định đầy đủ.

Các nghiên cứu cho thấy rằng VISA là kết quả của sự tích lũy đột biến dần dần của các gen liên quan đến VISA, đặc biệt là các gen mã hóa các hệ thống điều hòa hai thành phần, chẳng hạn như WalKR, GraSR và VraSR. Các đặc điểm cơ bản của VISA bao gồm tăng độ dày thành tế bào, gây ra bởi sự thay đổi trong quá trình sinh tổng hợp thành tế bào, giảm liên kết ngang của peptidoglycan, giảm hoạt động tự phân của các enzym chịu trách nhiệm về sự thay đổi thành tế bào. VISA thường được cho là có nguồn gốc từ hVISA. Kiểu hình hVISA là một quần thể hỗn hợp trong đó phần lớn các chủng S.aureus còn nhạy cảm với vancomycin (MIC ≤ 2 µg/ml) và một quần thể các chủng S.aureus đã đề kháng với vancomycin ở mức VISA (MIC ≥ 4 µg/ml) [20], [21].

Cơ chế kháng vancomycin ở vi khuẩn được thực hiện qua trung gian bởi các cụm gen van được tìm thấy trong S.aureus và các cầu khuẩn ruột (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium). Kháng vancomycin được phân loại thành nhiều cụm gen dựa trên trình tự DNA tương đồng của ligase mã hóa enzym chủ chốt để tổng hợp D-alanyl–D-lactat (D-Ala–D-Lac) hoặc D-alanyl–D-serin (D-Ala–D-Ser). Ít nhất 11 cụm gen van có khả năng kháng vancomycin tương ứng với các kiểu hình VanA, VanB, VanD, Van F, VanI, VanM, VanC, VanE, VanG, VanL và VanN đã được mô tả cho đến nay. Các gen mã hóa D-Ala-D-Lac (vanA, vanB, vanD, van F, vanI và vanM) thường tạo ra chủng kháng vancomycin ở mức độ cao với MIC > 256 µg/ml, trong khi các gen mã hóa D-Ala-D-Ser (vanC, vanE, vanG, vanL và vanN) thường cho kết quả kháng thuốc ở mức độ thấp với MIC từ 8 -16 µg/ml [20].

Tình trạng kháng vancomycin mắc phải phổ biến nhất ở các loài Enterococcus spp. và vẫn hiếm gặp ở S. Mặc dù 11 cụm gen van đã được phát hiện có khả năng kháng vancomycin, nhưng chỉ có cụm gen vanA có liên quan các chủng VRSA được phân lập. Năm protein được mã hóa bởi cụm gen vanA là VanS, VanR, VanH, 5 VanA và VanX có vai trò quan trọng với khả năng kháng vancomycin của vi khuẩn.

VanS và VanR tạo thành một hệ thống hai thành phần và điều chỉnh lại sự biểu hiện của cụm gen khi có mặt vancomycin.