Luận án TS Nguyễn Khánh Dương: Mô bệnh học & HMMD ung thư NMTC và buồng trứng

Luận án TS Y học nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học, dấu ấn hóa mô miễn dịch của ung thư biểu mô tuyến nội mạc tử cung và buồng trứng.

• Tác giả: Nguyễn Khánh Dương
• Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Đình Roanh
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh và pháp y
• Đề tài: Nghiên cứu mô bệnh học và sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tuyến của nội mạc tử cung và buồng trứng
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Toàn cảnh ung thư tử cung buồng trứng Thực trạng và thách thức

Ung thư nội mạc tử cung (UTNMTC) và ung thư buồng trứng (UTBT) là hai trong số các bệnh ung thư phụ khoa phổ biến và nguy hiểm nhất trên toàn cầu. Theo số liệu của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) năm 2018, UTNMTC có khoảng 382.069 ca mắc mới, trong khi UTBT có 295.414 ca [3]. Mặc dù y học đã có nhiều tiến bộ, việc chẩn đoán mô bệnh học chính xác vẫn là nền tảng cốt lõi để xác định phác đồ điều trị và tiên lượng bệnh. Tuy nhiên, quá trình này đối mặt với nhiều thách thức, đặc biệt là khi các khối u ở hai vị trí này có đặc điểm hình thái vi thể tương đồng. Việc phân biệt nguồn gốc u nguyên phát trở nên vô cùng khó khăn nếu chỉ dựa vào phương pháp nhuộm Hematoxylin và Eosin (H&E) truyền thống. Điều này đòi hỏi sự ra đời và ứng dụng của các kỹ thuật bổ trợ tiên tiến hơn, chẳng hạn như hóa mô miễn dịch, để có thể đưa ra kết luận chính xác nhất, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị và tỷ lệ sống còn cho bệnh nhân. Nghiên cứu sâu về các đặc điểm vi thể và phân tử của hai loại ung thư này không chỉ giúp giải quyết các thách thức chẩn đoán mà còn mở ra những hướng đi mới trong y học cá thể hóa.

1.1. Dịch tễ học ung thư nội mạc tử cung UTNMTC tại Việt Nam

UTNMTC là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ tại các nước phát triển, và đang có xu hướng gia tăng tại các nước đang phát triển, bao gồm cả Việt Nam. Theo TCYTTG (WHO), năm 2018 Việt Nam ghi nhận 4.156 ca mắc mới UTNMTC [3]. Bệnh thường gặp ở phụ nữ sau mãn kinh, với độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 63 tuổi. Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm tình trạng cường estrogen kéo dài, béo phì, đái tháo đường và tiền sử quá sản nội mạc tử cung không điển hình. Về mặt tế bào học ung thư, UTNMTC được chia thành hai loại chính: Loại I (liên quan đến estrogen, chủ yếu là ung thư biểu mô dạng nội mạc tử cung) và Loại II (không liên quan estrogen, có tiên lượng xấu hơn như typ thanh dịch hoặc tế bào sáng). Việc chẩn đoán sớm thông qua sinh thiết nội mạc tử cung khi có dấu hiệu bất thường như chảy máu âm đạo sau mãn kinh đóng vai trò quyết định trong việc cải thiện tiên lượng bệnh.

1.2. Thống kê và đặc điểm của ung thư buồng trứng UTBT toàn cầu

Ung thư buồng trứng (UTBT) được mệnh danh là “kẻ giết người thầm lặng” vì các triệu chứng ban đầu thường không rõ ràng, dẫn đến việc phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn. Globocan 2018 báo cáo gần 300.000 ca mắc mới và hơn 184.000 ca tử vong do UTBT trên toàn thế giới [3]. Loại ung thư này cũng được phân thành hai nhóm chính dựa trên cơ chế bệnh sinh: Loại I (phát triển từ các khối u giáp biên, tiến triển chậm) và Loại II (phát triển nhanh, độ ác tính cao, thường là ung thư biểu mô buồng trứng typ thanh dịch độ cao). Các loại mô bệnh học chính bao gồm ung thư biểu mô thanh dịch, dạng nội mạc, chế nhầy và tế bào sáng. Do sự tương đồng về hình thái với UTNMTC, việc xác định chính xác nguồn gốc u khi tổn thương xuất hiện đồng thời ở cả tử cung và buồng trứng là một thách thức lớn trong thực hành giải phẫu bệnh.

II. Phương pháp chẩn đoán mô bệnh học Tiêu chuẩn vàng xác định ung thư

Chẩn đoán mô bệnh học được xem là “tiêu chuẩn vàng” trong việc xác định bản chất của một khối u. Quá trình này bắt đầu từ việc lấy mẫu bệnh phẩm thông qua phẫu thuật hoặc sinh thiết nội mạc tử cung. Mẫu mô sau đó được xử lý, cắt thành những lát mỏng và nhuộm màu, phổ biến nhất là phương pháp nhuộm Hematoxylin và Eosin (H&E). Dưới kính hiển vi, các nhà giải phẫu bệnh sẽ đánh giá kiến trúc mô học, hình thái tế bào, mức độ biệt hóa và các dấu hiệu xâm lấn. Dựa trên những quan sát này, khối u được phân loại theo các hệ thống quốc tế như phân loại WHO hoặc phân loại FIGO. Các đặc điểm vi thể quan trọng cần đánh giá bao gồm cấu trúc tuyến, nhú, hay đám đặc; mức độ không điển hình của nhân tế bào; và sự hiện diện của tình trạng xâm lấn mạch máu bạch huyết. Một báo cáo giải phẫu bệnh chi tiết và chính xác là cơ sở không thể thiếu để các bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định điều trị phù hợp, từ phẫu thuật, hóa trị đến xạ trị, góp phần tối ưu hóa kết quả cho bệnh nhân.

2.1. Phân loại WHO mới nhất cho ung thư biểu mô nội mạc tử cung

Hệ thống phân loại WHO cho các khối u đường sinh dục nữ, cập nhật năm 2014, đã có nhiều thay đổi quan trọng trong việc phân loại UTNMTC. Phân loại này nhấn mạnh vào các đặc điểm hình thái, phân tử và miễn dịch để phân định các typ mô học khác nhau. Các typ chính bao gồm: ung thư biểu mô dạng nội mạc tử cung (chiếm đa số, thường có tiên lượng tốt), ung thư biểu mô chế nhầy, ung thư biểu mô thanh dịch (độ ác tính cao, thường có đột biến gen p53), và ung thư biểu mô tế bào sáng. Ngoài ra, phân loại này còn công nhận các tổn thương tiền ung thư như tân sản nội biểu mô nội mạc (EIN). Việc phân loại chính xác theo WHO giúp chuẩn hóa chẩn đoán trên toàn thế giới và là yếu tố then chốt để xác định độ mô học (histological grade), một yếu tố tiên lượng bệnh quan trọng.

2.2. Hệ thống phân loại FIGO và WHO cho ung thư buồng trứng

Đối với ung thư buồng trứng, phân loại WHO ung thư buồng trứng (2014) cũng đưa ra một hệ thống chi tiết dựa trên nguồn gốc tế bào của khối u. Nhóm u biểu mô bề mặt là phổ biến nhất, bao gồm các loại chính như ung thư biểu mô buồng trứng typ thanh dịch (được chia thành độ thấp và độ cao), typ chế nhầy, typ dạng nội mạc và typ tế bào sáng. Bên cạnh đó còn có các nhóm u ít gặp hơn như u tế bào mầm và u mô đệm dây sinh dục. Song song với phân loại mô học của WHO, hệ thống phân giai đoạn lâm sàng của phân loại FIGO (Liên đoàn Sản phụ khoa Quốc tế) được sử dụng để đánh giá mức độ lan rộng của bệnh. Sự kết hợp giữa typ mô học theo WHO và giai đoạn theo FIGO cung cấp một cái nhìn toàn diện về mức độ ác tính và phạm vi của bệnh, là kim chỉ nam cho việc lựa chọn chiến lược điều trị.

III. Hóa mô miễn dịch Chìa khóa giải mã các ca ung thư phức tạp

Khi việc chẩn đoán dựa trên hình thái học bằng phương pháp nhuộm H&E gặp khó khăn, hóa mô miễn dịch (HMMD) nổi lên như một công cụ hỗ trợ đắc lực và không thể thiếu. Kỹ thuật này sử dụng các kháng thể đặc hiệu để phát hiện sự hiện diện của các protein (kháng nguyên) nhất định trên bề mặt hoặc bên trong tế bào ung thư. Sự biểu hiện của các dấu ấn sinh học (biomarkers) này giúp các nhà giải phẫu bệnh phân biệt được nguồn gốc của khối u (nguyên phát tại tử cung hay buồng trứng), xác định chính xác typ mô học, và thậm chí cung cấp thông tin tiên lượng bệnh. Ví dụ, một bộ panel các dấu ấn như CK7, CK20, ER, PR, WT1, và p16 thường được sử dụng để phân biệt giữa ung thư tuyến cổ tử cung, UTNMTC và UTBT. Việc ứng dụng HMMD đã tạo ra một cuộc cách mạng trong chẩn đoán mô bệnh học, nâng cao độ chính xác và độ tin cậy của kết quả, đặc biệt trong những trường hợp u kém biệt hóa hoặc có hình thái không điển hình.

3.1. Vai trò của dấu ấn sinh học biomarkers trong chẩn đoán

Các dấu ấn sinh học là những phân tử có thể đo lường được, phản ánh một trạng thái sinh học bình thường hoặc bệnh lý. Trong ung thư phụ khoa, các dấu ấn này đóng vai trò quan trọng từ chẩn đoán, phân loại đến tiên lượng. Ví dụ, sự biểu hiện của thụ thể Estrogen (ER) và Progesterone (PR) thường thấy trong ung thư biểu mô dạng nội mạc tử cung (loại I), trong khi WT1 là một dấu ấn đặc trưng cho ung thư biểu mô thanh dịch nguồn gốc từ buồng trứng hoặc vòi tử cung. Dấu ấn Vimentin thường dương tính trong UTNMTC nhưng âm tính trong ung thư tuyến cổ tử cung. Việc lựa chọn và diễn giải kết quả của một bảng các dấu ấn sinh học phù hợp đòi hỏi kiến thức chuyên sâu và kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh.

3.2. Bảng dấu ấn phân biệt UTNMTC và UTBT CK7 CK20 p53

Để phân biệt UTNMTC và UTBT, đặc biệt là các typ có hình thái tương đồng như dạng nội mạc và thanh dịch, một bảng các dấu ấn hóa mô miễn dịch thường được sử dụng. Thông thường, cả hai loại ung thư này đều dương tính với CK7 và âm tính với CK20. Tuy nhiên, các dấu ấn khác mang lại giá trị phân biệt cao hơn. WT1 và p53 (biểu hiện dạng đột biến) thường dương tính mạnh trong UTBT thanh dịch độ cao, trong khi thụ thể nội tiết (ER/PR) lại dương tính mạnh trong UTNMTC dạng nội mạc. Dấu ấn p16 có thể giúp phân biệt với ung thư tuyến cổ tử cung (thường dương tính lan tỏa). Sự kết hợp diễn giải các dấu ấn này giúp xác định nguồn gốc khối u với độ chính xác cao, tránh nhầm lẫn trong chẩn đoán, đặc biệt khi ung thư đã di căn.

3.3. Các marker tiên lượng bệnh Ki 67 và đột biến gen p53

Ngoài vai trò chẩn đoán, HMMD còn cung cấp các thông tin tiên lượng quan trọng. Chỉ số tăng sinh Ki-67 phản ánh tỷ lệ tế bào đang trong chu kỳ phân chia. Mức độ biểu hiện Ki-67 cao thường liên quan đến các khối u có độ ác tính lớn hơn và tiên lượng kém hơn. Một dấu ấn quan trọng khác là protein p53. Ở trạng thái bình thường (type hoang dại), p53 có thời gian bán hủy ngắn và không phát hiện được trên HMMD. Tuy nhiên, khi có đột biến gen p53, protein đột biến tích tụ lại trong nhân tế bào và cho kết quả dương tính mạnh. Sự biểu hiện này thường thấy trong các loại ung thư có độ ác tính cao như UTBM thanh dịch của tử cung và buồng trứng, và là một yếu tố tiên lượng xấu độc lập.

IV. Cách đọc báo cáo giải phẫu bệnh ung thư tử cung buồng trứng

Một báo cáo giải phẫu bệnh là văn bản y khoa tổng hợp tất cả các kết quả phân tích mô học của một bệnh phẩm. Việc hiểu rõ các thuật ngữ và thông tin trong báo cáo là cực kỳ quan trọng đối với cả bác sĩ điều trị và bệnh nhân. Báo cáo thường bắt đầu bằng các thông tin hành chính, chẩn đoán lâm sàng và mô tả đặc điểm đại thể của bệnh phẩm (kích thước, hình dạng, màu sắc khối u). Phần quan trọng nhất là mô tả đặc điểm vi thể, nơi các nhà giải phẫu bệnh chi tiết hóa typ mô học của ung thư (ví dụ: sarcoma tử cung, ung thư biểu mô tế bào sáng), độ mô học (histological grade), mức độ xâm nhập vào các cấu trúc xung quanh (lớp cơ tử cung, vỏ bao buồng trứng), và tình trạng xâm lấn mạch máu bạch huyết. Cuối cùng, báo cáo sẽ đưa ra kết luận chẩn đoán cuối cùng, là cơ sở để xây dựng kế hoạch điều trị. Việc có thêm kết quả hóa mô miễn dịch sẽ làm tăng thêm giá trị và độ chi tiết cho bản báo cáo này.

4.1. Phân tích các đặc điểm đại thể của khối u ác tính

Đánh giá đặc điểm đại thể là bước đầu tiên và quan trọng trong quy trình giải phẫu bệnh. Các nhà bệnh học sẽ quan sát và mô tả kỹ lưỡng kích thước khối u, hình dạng (dạng sùi, loét, hay thâm nhiễm), mật độ (mềm, chắc, hay cứng), màu sắc trên diện cắt, và sự hiện diện của các vùng hoại tử hoặc xuất huyết. Mối tương quan của khối u với các cấu trúc lân cận cũng được ghi nhận, chẳng hạn như khoảng cách tới thanh mạc, mức độ xâm lấn vào lớp cơ tử cung. Các đặc điểm đại thể này cung cấp những định hướng ban đầu về bản chất lành hay ác tính của tổn thương và giúp lựa chọn vị trí lấy mẫu mô đại diện để khảo sát vi thể một cách chính xác nhất.

4.2. Diễn giải đặc điểm vi thể độ mô học và xâm lấn mạch máu

Dưới kính hiển vi, các đặc điểm vi thể cung cấp thông tin quyết định về bản chất của khối u. Độ mô học (histological grade), thường được phân thành độ 1 (biệt hóa rõ), 2 (biệt hóa vừa) và 3 (biệt hóa kém), phản ánh mức độ tương đồng của tế bào u so với tế bào bình thường. U có độ mô học càng cao thì mức độ ác tính càng lớn. Một yếu tố tiên lượng cực kỳ quan trọng khác là sự hiện diện của xâm lấn mạch máu bạch huyết (lymphovascular space invasion - LVSI). Khi tế bào ung thư xâm nhập vào các mạch máu hoặc mạch bạch huyết, nguy cơ di căn đến các hạch bạch huyết và các cơ quan xa tăng lên đáng kể. Thông tin này ảnh hưởng trực tiếp đến việc phân giai đoạn bệnh và quyết định có cần điều trị bổ trợ sau phẫu thuật hay không.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. SƠ LƯỢC DỊCH TỄ HỌC 1. Ung thư nội mạc tử cung Ung thư nội mạc tử cung là một trong các bệnh ung thư phổ biến ở phụ nữ, năm 2018 tính chung trên toàn cầu, UTNMTC đứng hàng thứ 6 trong tổng số các loại ung thư ở người, sau ung thư vú, ung thư cổ tử cung và xếp trên UTBT [3]. Theo ghi nhận của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2002, trên thế giới chỉ có khoảng 199.000 trường hợp mới mắc chiếm tỷ lệ 3,9% các bệnh ung thư mới mắc ở nữ, 50.000 trường hợp tử vong chiếm tỷ lệ 1,7% [5].000 trường hợp mới mắc UTNMTC (đứng thứ tư trong các trường hợp ung thư ở nữ) và 74.005 trường hợp tử vong vì căn bệnh này [6].

Đến năm 2018 trên toàn thế giới có 382.069 trường hợp UTNMTC mắc mới (tỷ lệ mắc là 8,4/100.000 dân), chiếm khoảng 4,4% các bệnh ung thư ở phụ nữ và có 89.929 trường hợp tử vong vì căn bệnh này, chiếm 2,4% [3]. UTNMTC là một trong những ung thư phổ biến nhất ở các nước Bắc Mỹ và Châu Âu, thấp ở các nước Châu Phi, Nam Mỹ và Châu Á. UTNMTC phụ thuộc vào độ tuổi, thường gặp ở phụ nữ mãn kinh [ 7]. Từ 2­14% UTNMTC xảy ra ở phụ nữ <40 tuổi, tỷ lệ gặp cao nhất 55­65 tuổi và độ tuổi trung bình là 63[8].

Về chủng tộc, tỷ lệ cao nhất ở phụ nữ da trắng và thấp nhất ở phụ nữ châu Á [9]. UTNMTC ít phổ biến ở phụ nữ Mỹ gốc Phi nhưng tỷ lệ tử vong lại cao hơn. Phụ nữ da đen có tỷ lệ mắc UTNMTC 13/100.000 người so với 23/100.000 phụ nữ da trắng với nguy cơ tử vong gấp 4 lần [ 1]. Tỷ lệ tử vong quá mức ở nhóm này do nhiều yếu tố bao gồm chẩn đoán bệnh giai đoạn muộn, các typ mô học ác tính, yếu tố dịch tễ, vấn đề điều trị, các bệnh kèm theo.

Phụ nữ da đen có tỷ lệ mắc cao với các typ mô học có tiên lượng xấu như UTBM thanh dịch, UTBM tế bào sáng, ung thư biểu mô­liên kết (carcinosarcoma) và ung thư liên kết (sarcoma). Các typ u xâm nhập chiếm tới 53% tỷ lệ tử vong ở phụ nữ da đen so với 36% ở phụ nữ da trắng [10]. Ở các nước phát triển, UTNMTC là loại ung thư phụ khoa khá phổ biến; tuy nhiên tại các nước đang phát triển, nó ít phổ biến hơn nhiều so với ung thư cổ tử cung [7]. Tại Hoa Kỳ, có khoảng 61.880 trường hợp UTNMTC mới mắc được dự kiến chẩn đoán trong năm 2019 (3,5% trong số tất cả các trường hợp ung thư mắc mới ở Hoa Kỳ); trong số những phụ nữ này, khoảng 12.160 người sẽ chết vì căn bệnh này (2,0% tổng số ca tử vong do ung thư) [11].

Số trường hợp UTNMTC mắc mới được chẩn đoán ở châu Âu là gần 100.000 vào năm 2012 với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 13,6/100. Nguy cơ tích lũy để chẩn đoán UTNMTC là 1,71% [12]. Hơn 90% trường hợp UTNMTC xảy ra ở phụ nữ > 50 tuổi, với độ tuổi trung bình được chẩn đoán là 63 tuổi. Tuy nhiên, 4% phụ nữ mắc bệnh UTNMTC trẻ hơn 40 tuổi, một số người trong nhóm này vẫn muốn duy trì khả năng sinh sản [13].

Tại Việt Nam, các số liệu về tình hình UTNMTC được công bố rất ít ỏi và thường là các thống kê về tần suất các ung thư đến khám chữa bệnh tại một hay một vài bệnh viện. Năm 1988 lần đầu tiên tại Việt nam tổ chức một ghi nhận quần thể ung thư (GNQTUT) tại thành phố Hà Nội dưới sự giúp đỡ của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC). Năm 1997, một GNQTUT cũng đã được tổ chức tại thành phố Hồ Chí Minh [14]. Theo GNQTUT, giai đoạn 1995­1996 ở hai thành phố lớn này, tỷ lệ mắc UTNMTC chuẩn theo tuổi ở Hà Nội là 1,3 và thành phố Hồ Chí Minh là 3,1/100.

Ung thư buồng trứng Theo số liệu thống kê của Globocan năm 2018, trong 33 loại ung thư hay gặp nhất ở cả 2 giới trên toàn thế giới, UTBT đứng thứ 18 với tổng số mắc mới khoảng 295.414 người và số tử vong vào khoảng 184. UTBT là loại ung thư đứng thứ tám và cũng nguyên nhân thứ tám gây tử vong do ung thư ở phụ nữ (số trường hợp mắc mới với tỷ lệ 6,6/100.000 dân và tử vong là 3,9/100 000 dân) [3]. Cao nhất là ở khu vực phát triển với tỷ lệ mắc vượt quá 7,5/100.000 dân và thấp nhất ở châu Phi cận Sahara với tỷ lệ mắc dưới 5/100. Trong khi UTBT là tương đối hiếm so với các loại ung thư khác nhưng nó lại gây ra khoảng gần một nửa số phụ nữ tử vong trong vòng 5 năm.

Ngược lại, UTNMTC là ung thư phổ biến hơn ở phụ nữ Hoa Kỳ, nhưng do thường được phát hiện ở giai đoạn đầu bởi dấu hiệu chảy máu sau mãn kinh và do đó, số UTNMTC có tỷ lệ sống thêm tốt hơn nhiều so với UTBT (82% sống thêm sau 5 năm) [10]. Tỷ lệ mắc UTBT đã có biểu hiện suy giảm nhẹ ở Mỹ trong 40 năm qua bắt đầu từ giữa những năm 1980 (tỷ lệ mắc UTBT đã giảm từ 16,6/100.000 theo thống kê năm 1985 xuống còn 11,8/100.000 năm 2014 và tỷ lệ tử vong giảm từ 10/100. Về biến đổi theo tuổi, UTBT loại ung thư hiếm gặp ở tuổi trẻ và nguy cơ mắc tăng dần khi sinh sản. Độ tuổi trung bình khi được chẩn đoán UTBT tại Hoa Kỳ là 63.

Theo ước tính của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc và tử vong do UTBT như sau: dưới 20 tuổi tỷ lệ mắc là 0,7 và tỷ lệ tử vong là 0,04; tương ứng nhóm tuổi 20­49 là 6,6 và 2,0; tuổi từ 50­64 là 26,9 và 16; nhóm tuổi 65­74 là 48,6 và 36,1 và nhóm tuổi trên 75 là 55,6 và 55,2 [18]. Về sự thay đổi theo khu vực địa lý, tỷ lệ mắc UTBT cao hơn ở các nước phát triển so với các nước đang phát triển. Cao nhất ở Châu Âu, Bắc Mỹ và Úc, thấp nhất ở châu Phi [19]. Ở châu Á, UTBT tương đối hiếm nhưng hầu hết các trường hợp đều là ung thư tế bào sáng và thường có tiên lượng xấu do nó không đáp ứng với hóa trị ở giai đoạn muộn [19].

Ở Việt Nam, thống kê của bệnh viện K Hà Nội từ giai đoạn 1991­ 1995 và 1996­1999, UTBT là một trong 10 loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,8 và 4,4/100. Theo GNQTUT của Nguyễn Bá Đức giai đoạn 2001 ­ 2004, tại 5 tỉnh thành của Việt Nam gồm Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ, tỷ lệ mắc UTBT chuẩn theo tuổi/100.000 dân lần lượt như sau: 4,7; 2,5; 1,2; 2,1 và 6,5 [21]. CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ NHỮNG THAY ĐỔI Ở MỨC PHÂN TỬ 1. Ung thư nội mạc tử cung UTNMTC thường xảy ra ở phụ nữ mãn kinh và sau mãn kinh, tuy nhiên cũng có thể gặp ở những phụ nữ trẻ hơn, đặc biệt là ở những người cường estrogen.

Theo quan điểm lâm sàng, UTNMTC được chia thành hai loại là loại I và loại II [22]. Loại I là những ung thư có độ ác tính thấp và liên quan estrogen, chủ yếu là typ dạng nội mạc, thường gặp ở phụ nữ độ tuổi mãn kinh có kèm quá sản nội mạc tử cung trước đó. Ngược lại, loại II gồm những typ không phải typ dạng nội mạc, thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi và không liên quan đến estrogen, đôi khi xuất hiện ở polyp hoặc các tổn thương tiền ung thư ở nội mạc tử cung [22]. Quá sản NMTC (sự phát triển quá mức của các tế bào NMTC) là một yếu tố nguy cơ quan trọng bởi các trường hợp quá sản nội mạc không điển hình thường phát triển thành UTBM nội mạc, mặc dù UTNMTC có thể phát triển mà không cần có sự hiện diện của một quá sản nội mạc.

Trong vòng 10 năm, khoảng 8­30% các trường hợp quá sản NMTC không điển hình sẽ phát triển thành UTBM nội mạc, chỉ có từ 1­3% các trường hợp quá sản không điển hình sẽ thoái triển [23]. Quá sản NMTC không điển hình hay tổn thương tiền ung thư cũng được gọi là tân sản nội biểu mô nội mạc tử cung (Endometrial intraepithelial neoplasia­EIN). Đột biến KRAS có thể gây ra quá sản NMTC và do đó cũng gây nên UTNMTC loại I [24]. Ngoài ra loạn sản tuyến NMTC có bộc lộ quá mức với p53 cũng thường phát triển thành một UTNMTC typ thanh dịch [24].

Các đặc điểm mô tả cơ chế bệnh sinh phân tử trong ung thư bao gồm thay đổi bộ gen quy mô lớn cũng như đột biến hoặc thay đổi trong các gen hoặc con đường cụ thể. Các cơ chế chính chịu trách nhiệm cho sự thay đổi bộ gen quy mô lớn trong các tế bào khối u là sự mất ổn định vi vệ tinh (Microsatellite instability­MSI) hoặc mất ổn định nhiễm sắc thể (thay đổi số lượng bản sao DNA). MSI thường là kết quả trực tiếp của các cơ chế sửa chữa sai lệch bị lỗi và có thể được xác định bằng các lỗi sao chép trong các đơn vị lặp lại của 1­4 cặp cơ sở DNA được phân phối trên toàn bộ bộ gen [24]. MSI được báo cáo trong khoảng 20% UTNMTC loại I ở tất cả các loại, tuy nhiên do phần lớn UTBM nội mạc tử cung không biểu hiện MSI nên đây không phải là đặc điểm cần thiết, thậm chí là chủ yếu của UTNMTC [24].

Sự thay đổi di truyền phổ biến nhất trong UTNMTC loại I là bất hoạt PTEN và tỷ lệ này thay đổi tùy theo trường hợp, với tỷ lệ cao nhất (83%) được quan sát thấy trong các trường hợp lẻ tẻ liên quan đến tổn thương tiền ung thư cùng tồn tại hoặc trước đó [24]. Vai trò chức năng của PTEN trong phát triển UTNMTC loại I đã được chứng minh ở chuột bị loại bỏ PTEN trong đó 20% phát triển thành UTNMTC [24]. Đột biến trong KRAS gây ra kích hoạt bất thường có liên quan tới 10­30% UTNMTC loại I. Tăng đột biến chức năng ở exon 3 của gen CTNNB1 (β­catenin) cũng được quan sát thấy ở 25­38% ung thư loại I [ 24].

Điều thú vị là MSI, PTEN và KRAS đột biến thường cùng tồn tại với cùng một khối u, tuy nhiên lại thường không được thấy khi kết hợp với đột biến β­catenin. Do đó, người ta cho rằng UTNMTC loại I với đột biến β­catenin có thể phát triển thông qua một con đường duy nhất bao gồm sự thay đổi trạng thái biệt hóa theo hình thái vảy [24].