Khóa luận Đỗ Khánh Linh: Ứng dụng LLM phân tích tổng hợp lùi hóa dược

Khóa luận Hóa dược nghiên cứu ứng dụng Mô hình Ngôn ngữ lớn (LLM) trong phân tích tổng hợp lùi hợp chất hữu cơ, đánh giá hiệu quả và tiềm năng.

• Tác giả: Đỗ Khánh Linh
• Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Văn Phương
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Dược
• Đề tài: Ứng dụng mô hình ngôn ngữ lớn trong phân tích tổng hợp lùi các hợp chất hữu cơ
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khái niệm về tổng hợp lùi và mô hình ngôn ngữ lớn

Tổng hợp lùi (retrosynthesis) là một quá trình phân tích ngược để xác định các nguyên liệu và phản ứng cần thiết nhằm tổng hợp một hợp chất hữu cơ mục tiêu. Đây là một trong những thách thức lớn nhất trong hóa học hữu cơ hiện đại. Mô hình ngôn ngữ lớn (LLM) - các hệ thống AI học sâu - đã mở ra những khả năng mới trong lĩnh vực này. Các LLM được huấn luyện trên lượng dữ liệu khổng lồ, cho phép chúng học nhận biết các mẫu phức tạp trong các phản ứng hóa học. Ứng dụng LLM trong phân tích tổng hợp lùi hợp chất hữu cơ đã chứng minh hiệu quả cao trong việc dự đoán các bước tổng hợp, tiết kiệm thời gian và chi phí nghiên cứu đáng kể cho các nhà khoa học và các công ty dược phẩm.

1.1. Định nghĩa tổng hợp lùi

Tổng hợp lùi là quá trình phân tích cấu trúc hợp chất mục tiêu để xác định các phương pháp tổng hợp hiệu quả. Quá trình này yêu cầu hiểu sâu về cơ chế phản ứng, khả năng nhóm chức năng và kiến thức hóa học phong phú. Trước khi LLM được áp dụng, phân tích tổng hợp lùi chủ yếu dựa vào kinh nghiệm của nhà hóa học và các quy tắc heuristic.

1.2. Vai trò của mô hình ngôn ngữ lớn

Mô hình ngôn ngữ lớn có khả năng xử lý thông tin phức tạp từ cơ sở dữ liệu hóa học lớn như USPTO. Các LLM được tinh chỉnh có thể dự đoán chính xác các sản phẩm phản ứng và xác định nguyên liệu tối ưu. Việc sử dụng mô hình ngôn ngữ lớn giảm đáng kể thời gian dự đoán so với phương pháp truyền thống.

II. Các phương pháp biểu diễn phân tử trong phân tích tổng hợp

Để LLM có thể xử lý thông tin hóa học, các phân tử cần được biểu diễn dưới dạng ký hiệu hoặc mã mà máy tính có thể hiểu. Hai phương pháp chính là SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System) và SELFIES (Self-referencing Embedded Strings). SMILES sử dụng ký hiệu ASCII để mô tả cấu trúc phân tử, tuy nhiên có thể sinh ra các ký hiệu không hợp lệ. SELFIES khắc phục vấn đề này bằng cách đảm bảo tất cả các đầu ra đều là các cấu trúc hóa học hợp lệ. Các phương pháp biểu diễn này là nền tảng cho việc xây dựng các mô hình LLM hiệu quả trong phân tích tổng hợp lùi hợp chất hữu cơ.

2.1. Phương pháp SMILES

SMILES là một ký hiệu hữu ích cho biểu diễn phân tử trong các mô hình AI học máy. Tuy nhiên, SMILES có nhược điểm là có thể tạo ra các chuỗi không biểu diễn hợp chất hữu cơ hợp lệ. Các lỗi này cần được xác định và sửa chữa trong quá trình phân tích tổng hợp lùi để đảm bảo tính chính xác của dự đoán.

2.2. Phương pháp SELFIES

SELFIES cung cấp một cách biểu diễn an toàn cho các cấu trúc phân tử. Phương pháp này đảm bảo rằng bất kỳ chuỗi ký tự nào tạo ra từ SELFIES đều đại diện cho một hợp chất hữu cơ hợp lệ. Sử dụng SELFIES trong mô hình LLM giảm đáng kể tỷ lệ lỗi trong phân tích tổng hợp lùi.

III. Mô hình ChemLLM và kiến trúc Transformer

ChemLLM là một mô hình ngôn ngữ lớn được phát triển đặc biệt cho các ứng dụng hóa học. Mô hình này xây dựng trên kiến trúc Transformer, một kiến trúc học sâu hiện đại cho phép xử lý các chuỗi dữ liệu dài một cách hiệu quả. Transformer sử dụng cơ chế attention để xác định mối quan hệ giữa các phần tử trong chuỗi đầu vào, giúp mô hình hiểu rõ hơn về cấu trúc hóa học phức tạp. ChemLLM được huấn luyện trên cơ sở dữ liệu USPTO chứa hàng triệu phản ứng hóa học. Việc sử dụng kiến trúc Transformer trong ChemLLM cho phép mô hình đạt độ chính xác cao trong dự đoán tổng hợp lùi hợp chất hữu cơ.

3.1. Kiến trúc Transformer

Transformer là nền tảng của hầu hết các LLM hiện đại. Nó sử dụng cơ chế self-attention để xử lý dữ liệu song song, cho phép huấn luyện nhanh hơn so với các mạng nơ-ron truyền thống như LSTM hay GRU. Trong phân tích tổng hợp lùi, Transformer có thể xác định các mối liên hệ phức tạp giữa các nhóm chức năng và dự đoán các phản ứng có khả năng xảy ra.

3.2. Tinh chỉnh mô hình ChemLLM

ChemLLM được tinh chỉnh bằng kỹ thuật LoRA (Low-Rank Adaptation) để tối ưu hóa hiệu suất trên các nhiệm vụ cụ thể. Quá trình tinh chỉnh giúp mô hình học cách xử lý các dữ liệu hóa học đặc trưng. Sau khi tinh chỉnh, ChemLLM đạt được độ chính xác cao trong dự đoán tổng hợp lùi, vượt qua nhiều mô hình cạnh tranh.

IV. Ứng dụng thực tiễn và triển vọng phát triển

Ứng dụng LLM trong phân tích tổng hợp lùi đã mang lại những lợi ích thực tế lớn cho ngành hóa học và dược phẩm. Các nhà nghiên cứu có thể sử dụng ChemLLM và các mô hình tương tự để nhanh chóng dự đoán các lộ trình tổng hợp tối ưu cho các hợp chất mục tiêu. Điều này rút ngắn thời gian phát triển thuốc mới và giảm chi phí nghiên cứu đáng kể. Ngoài ra, phân tích tổng hợp lùi bằng LLM giúp các nhà hóa học khám phá các phương pháp tổng hợp mới và không tìm thấy được bằng kinh nghiệm truyền thống. Trong tương lai, mô hình ngôn ngữ lớn sẽ tiếp tục được cải thiện, với khả năng xử lý các phản ứng phức tạp hơn và đồng thời tích hợp các yếu tố như chi phí, an toàn và tác động môi trường.

4.1. Ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm

Tổng hợp lùi bằng LLM giúp các công ty dược phẩm phát triển thuốc nhanh hơn. Mô hình ChemLLM có thể dự đoán các bước tổng hợp tối ưu, từ đó giảm số lần thử nghiệm và tăng hiệu suất sản xuất. Các nhà hóa học có thể tập trung vào các công việc sáng tạo hơn, trong khi LLM xử lý các phân tích phức tạp.

4.2. Hướng phát triển tương lai

Trong tương lai, ứng dụng LLM sẽ mở rộng để bao gồm các yếu tố như điều kiện phản ứng, độ sạch của sản phẩm và tối ưu hóa môi trường. Mô hình ngôn ngữ lớn sẽ được huấn luyện trên cơ sở dữ liệu lớn hơn, cho phép dự đoán chính xác hơn. Tích hợp LLM với các công cụ máy học khác sẽ tạo ra các hệ thống AI toàn diện cho phân tích tổng hợp lùi hợp chất hữu cơ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Tổng hợp lùi (retrosynthesis) là một phương pháp được sử dụng phổ biến trong tổng hợp hóa học hữu cơ. Phương pháp này lần đầu tiên được đề xuất và phát triển bởi E. Corey vào những năm 1960 và đã trở thành công cụ nền tảng trong tổng hợp hữu cơ hiện đại [1],[2]. Phân tích tổng hợp lùi bắt đầu từ phân tử đích và từng bước phân tách nó thành tiền chất đơn giản hơn cho đến khi thu được các chất hợp nhất có sẵn hoặc dễ dàng tổng hợp.

Quá trình này giúp các nhà hóa học khám phá nhiều đường tổng hợp khác nhau và lựa chọn quy trình tối ưu nhất. Nói cách khác, phân tích tổng hợp lùi là cách mà các nhà hóa học vạch ra một con đường tưởng tượng từ phân tử mục tiêu đến các tiền chất có sẵn. Các tiền chất này được đánh giá tính thực tế và khả năng tổng hợp từ các hóa chất có sẵn. Mặc dù được sử dụng rộng rãi song tổng hợp lùi phải đối mặt với nhiều vấn đề, thách thức ngay cả đối với các nhà hóa học có nhiều kinh nghiệm do không gian tìm kiếm rộng lớn và một số cơ chế phản ứng hóa học chưa thật sự rõ ràng.

Trong những năm gần đây, sự phát triển nhanh chóng của trí tuệ nhân tạo (Artificial Intelligence - AI) và học máy (Machine Learning - ML) đã có những tiến bộ đáng kể trong việc hỗ trợ phân tích tổng hợp lùi, cho phép dự đoán nhanh hơn, giúp tăng tốc quá trình thiết kế và tối ưu hóa tổng hợp hữu cơ. Trước đây, việc xác định phương pháp tổng hợp chủ yếu dựa vào kinh nghiệm và thử nghiệm thủ công nhưng với sự hỗ trợ của trí tuệ nhân tạo và học máy, các thuật toán có thể phân tích hàng triệu dữ liệu phản ứng cũng như dự đoán các con đường tổng hợp khả thi và đề xuất phương pháp hiệu quả nhất [3],[4]. Các mô hình phân tích tổng hợp lùi đã chứng tỏ khả năng vượt trội so với các phương pháp truyền thống và tiếp tục được cải thiện khi dữ liệu tăng dần [5]. Nhiều mô hình như mạng nơ-ron hồi quy (Recurrent Neural Network - RNN), mạng nơ-ron đồ thị (Graph Neural Network - GNN) hay gần đây là mô hình dựa trên kiến trúc Transformer đã cho thấy khả năng dự đoán tổng hợp lùi với độ chính xác ấn tượng trên các tập dữ liệu chuẩn [6],[7].

Với sự phát triển mạnh mẽ của các mô hình ngôn ngữ lớn (Large Language Models - LLMs), đặc biệt là sự bùng nổ của ChatGPT cho thấy sự tiến bộ vượt bậc và được ứng dụng thành công trong nhiều lĩnh vực như xử lý ngôn ngữ tự nhiên, lái xe tự động, máy tính hay y học [8],[9]. Trong lĩnh vực hóa học, các mô hình ngôn ngữ lớn đã được ứng dụng trong nhiều tác vụ quan trọng như dự đoán tính chất phân tử, thiết kế phân tử mới hay xây dựng quy trình thí nghiệm [10]. Tuy nhiên phần lớn các mô hình hiện tại được phát triển trên tập dữ liệu không chuyên biệt và chưa được tối ưu hóa cho bài toán tổng hợp lùi [10]. Điều này dẫn đến một số hạn chế đáng kể trong quá trình ứng dụng trong thực tế như hiệu quả dự đoán chưa ổn định, khả năng diễn giải hóa học còn hạn chế và chưa thể đáp ứng tốt yêu cầu về tính logic trong suy luận phản ứng.

1 Vì những lý do trên, đề tài khóa luận tốt nghiệp: “Ứng dụng mô hình ngôn ngữ lớn trong phân tích tổng hợp lùi các hợp chất hữu cơ” được thực hiện với mục tiêu: Xây dựng và đánh giá mô hình ngôn ngữ lớn dự đoán quy trình tổng hợp lùi các hợp chất hữu cơ. Tổng quan về tổng hợp lùi Một trong những quá trình cốt lõi của nghiên cứu phát triển thuốc là tổng hợp hóa học, giúp tạo ra các hợp chất mới có tính chất lý hóa và hoạt tính sinh học phù hợp để trở thành thuốc. Không chỉ cho phép sản xuất các hợp chất mới, tổng hợp hóa học còn giúp tối ưu hóa các phương pháp hiện có nhằm cải thiện hiệu suất, giảm chi phí sản xuất và hạn chế tác động đến môi trường [2]. Tuy nhiên, các thuốc thường có cấu trúc hóa học phức tạp, đòi hỏi nhiều phản ứng và nhiều giai đoạn để tạo ra sản phẩm cuối cùng.

Do đó, việc tổng hợp các hợp chất hữu cơ phức tạp này vẫn luôn là một thách thức lớn. Tổng hợp lùi là một phương pháp phân tích một hợp chất thành các tiền chất đơn giản hơn, từ đó xác định được các bước phản ứng cần thiết để tổng hợp hợp chất đó. Phương pháp này lần đầu tiên được đề xuất bởi E. Corey vào những năm 1960 và đã cách mạng hóa cách các nhà hóa học tiếp cận quá trình tổng hợp hữu cơ, giúp ông nhận giải Nobel Hóa học năm 1990 [1],[2].

Tổng hợp lùi thường được áp dụng để thiết kế con đường tổng hợp hiệu quả giúp nhà hóa học xác định những phương pháp tổng hợp tối ưu nhất, giảm số bước phản ứng cần thiết và tăng hiệu suất tổng hợp. Qua đó tiết kiệm được chi phí và thời gian giúp giảm thiểu thử nghiệm không cần thiết trong phòng thí nghiệm, rút ngắn thời gian phát triển thuốc. Tổng hợp lùi theo phương pháp truyền thống chủ yếu dựa vào kinh nghiệm và kiến thức của các nhà hóa học, điều này có thể dẫn đến một số hạn chế lớn. Cụ thể, việc xác định con đường tổng hợp tối ưu đòi hỏi sự hiểu biết sâu rộng về cơ chế phản ứng và điều kiện tổng hợp khiến quá trình này trở nên phức tạp và tốn thời gian.

Hơn nữa, khi phải xử lý các hợp chất có cấu trúc lớn và phức tạp, con người dễ bị giới hạn bởi khả năng tư duy dẫn đến bỏ lỡ những con đường tổng hợp tiềm năng. Sai sót trong quá trình phân tích có thể làm giảm hiệu suất tổng hợp hoặc tạo ra những phản ứng không mong muốn [11]. Sự hỗ trợ của trí tuệ nhân tạo (Artificial Intelligence - AI) và học máy (Machine Learning - ML) trong tổng hợp lùi đã giúp khắc phục đáng kể những hạn chế trên. Các mô hình học sâu như mạng nơ-ron đồ thị (Graph Neural Networks - GNNs) và mô hình dựa trên kiến trúc Transformer đã được áp dụng thành công để phân tích cấu trúc hóa học, dự đoán phản ứng và tối ưu hóa con đường tổng hợp trong một số nghiên cứu [4].

Cụ thể, nghiên cứu của Segler và các cộng sự đã chỉ ra rằng trí tuệ nhân tạo có thể dự đoán chính xác hơn 80% các phản ứng tổng hợp, vượt trội hơn so với phương pháp thủ công của con người [5]. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra việc sử dụng 3 mạng nơ-ron đồ thị (GNN) có thể giúp đề xuất các phương pháp tổng hợp mới với độ chính xác cao hơn, giảm đáng kể thời gian thử nghiệm trong phòng thí nghiệm [12]. Những mô hình này không chỉ dự đoán được kết quả của phản ứng hóa học mà còn có thể giải thích rõ ràng quá trình tổng hợp, giúp nhà hóa học hiểu được lý do tại sao một con đường tổng hợp nhất định được lựa chọn [3]. Tổng quan về một số mô hình phân tích tổng hợp lùi 1.

Mô hình phân tích tổng hợp lùi một bước Mô hình phân tích tổng hợp lùi một bước (one-step retrosynthesis) hiện đang là một trong những hướng nghiên cứu nổi bật trong lĩnh vực ứng dụng học máy vào tổng hợp hóa học, bởi nó cho phép xác định nhanh chóng các tiền chất tiềm năng có thể tạo ra từ một hợp chất mục tiêu thông qua một phản ứng duy nhất. Hướng đi này giúp các nhà hóa học nhanh chóng đánh giá tiềm năng phản ứng mà không cần phải xem xét quá nhiều chuỗi phản ứng phức tạp, mang lại nhiều thuận lợi trong việc rút ngắn thời gian và chi phí thí nghiệm. Không chỉ vậy, mô hình tổng hợp lùi một bước còn khắc phục được hạn chế do “bùng nổ tổ hợp” (combinatorial explosion) tức là số lượng con đường tổng hợp dự đoán tăng lên theo cấp số nhân của mô hình dự đoán tổng hợp lùi nhiều bước [5]. Thực tế cũng cho thấy việc mô hình chỉ tập trung dự đoán một phản ứng duy nhất cũng cho hiệu quả cao hơn cũng như tiết kiệm thời gian và tài nguyên tính toán.

Đặc biệt, trong ngành dược phẩm, việc tối ưu hóa chu trình thiết kế - tổng hợp - thử nghiệm (design - make - test cycle) đòi hỏi các mô hình đưa ra kết quả dự đoán nhanh nhưng vẫn đảm bảo độ tin cậy. Do đó, one-step retrosynthesis thường được ưu tiên áp dụng như bước đầu tiên để đánh giá nhanh tiềm năng phản ứng, trước khi mở rộng sang những bước tiếp theo hay tích hợp thành mô hình dự đoán tổng hợp lùi nhiều bước hoàn chỉnh. Nhờ tính đơn giản của mô hình, các nhà nghiên cứu có thể dễ dàng chỉnh sửa cũng như điều chỉnh trực tiếp để cải thiện hiệu suất hoạt động của mô hình [13]. Trong giai đoạn đầu, phần lớn các nghiên cứu về mô hình dự đoán tổng hợp lùi được phát triển theo hướng sử dụng các phương pháp dự đoán dựa trên khuôn mẫu (template-based).

Tức là phải xây dựng một thư viện cơ sở dữ liệu gồm các quy tắc hoặc mẫu các phản ứng hóa học (template) được thu thập thủ công từ các phản ứng trên thực tế. Phương pháp này thường bắt đầu bằng việc xác định “vị trí hoạt tính” (reactive site) hoặc “trung tâm phản ứng” (reaction center) trên phân tử đích, sau đó áp dụng những mẫu phản ứng tương ứng để suy ra tiền chất. Mỗi template mô tả cách cắt - ghép một cấu trúc nhất định để hình thành phân tử đích, đi kèm đó là thông tin về nhóm chức (functional group) và vị trí phản ứng tiềm năng [14]. Các công cụ kinh điển như LHASA và Synthia (tiền thân là Chematica) đều áp dụng phương pháp này [14].

Năm 2017, Coley và các cộng sự đã sử dụng Extended Connectivity Fingerprints để biểu diễn phân 4 tử kết hợp tìm kiếm template bằng độ tương đồng Tversky (Tversky similarity) đã đạt top-1 accuracy 52.9% và top-5 accuracy 81.2% trên bộ dữ liệu USPTO-50K [15]. Những con số này phản ánh hiệu quả dự đoán của mô hình tương đối tốt. Tuy nhiên, điểm hạn chế rõ rệt của các mô hình template-based nằm ở chính sự phụ thuộc vào cơ sở dữ liệu. Nếu gặp những phản ứng hiếm gặp hoặc cấu trúc phân tử lạ nằm ngoài template có sẵn thì mô hình sẽ gặp phải tình trạng không tìm được template dẫn tới đưa ra kết quả dự đoán sai hoặc không dự đoán được [14].