Tài liệu: Tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất pt ii với

Nghiên cứu tổng hợp phức chất Pt II với thiosemicarbazon chứa piperidin, đánh giá hoạt tính sinh học và tiềm năng ứng dụng trong y học hiện đại.

• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Ánh Tuyết
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất Pt(II) với thiosemicarbazon chứa hợp phần piperidin
• Loại tài liệu: Báo cáo tổng kết đề tài khoa học và công nghệ cấp trường
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Khái niệm về Tổng hợp và Thăm dò Hoạt tính Sinh học

Tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong hóa học dược phẩm và hóa học vô cơ. Quá trình này liên quan đến việc tạo ra các hợp chất mới, đặc biệt là phức chất kim loại như platinum(II) và các dẫn xuất thiosemicarbazone. Mục tiêu chính là phát triển những chất có khả năng ức chế tế bào ung thư và các hoạt tính sinh học khác. Các nhà nghiên cứu tại các trường đại học hàng đầu như Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh đã tiến hành các dự án nghiên cứu khoa học nhằm khám phá tiềm năng của những hợp chất này trong y học hiện đại.

1.1. Định nghĩa Thiosemicarbazone TSC

Thiosemicarbazone (TSC) là một lớp hợp chất hữu cơ chứa nhóm chức -N₃CS với hoạt tính sinh học đa dạng. Chúng được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp phức chất kim loại nhờ khả năng phối trí tốt. TSC có cấu trúc linh hoạt, cho phép chúng liên kết với nhiều ion kim loại khác nhau, tạo ra phức chất M-TSC với các tính chất độc lập.

1.2. Ý nghĩa của Hoạt tính Sinh học

Hoạt tính sinh học của các phức chất platinum-thiosemicarbazone được xác định thông qua thăm dò ức chế tế bào và đánh giá các chỉ số IC₅₀. Những hợp chất này cho thấy tiềm năng chữa trị ung thư tương đương với cisplatin, một thuốc hóa trị tiêu chuẩn. Việc tìm kiếm các chất thay thế với tác dụng phụ thấp hơn là mục tiêu chính của các nhà khoa học.

II. Phương pháp Tổng hợp Phức chất Platinum

Quá trình tổng hợp phức chất platinum(II) với thiosemicarbazone gồm nhiều bước phức tạp. Trước tiên, cần tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (QCI) bằng quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa các điều kiện. Tiếp theo, thực hiện tổng hợp thiosemicarbazone chứa hợp phần piperidine (HL) thông qua phản ứng với aldehyde. Cuối cùng, các phức chất MIII được tổng hợp bằng cách phản ứng HL với kali tetrachloroplatinate K₂[PtCl₄] hoặc kali hexachloroplatinate K₂[PtCl₆]. Tất cả các sản phẩm được tách chiết và tinh khiết bằng các phương pháp thích hợp.

2.1. Tối ưu hóa Điều kiện Tổng hợp

Quy hoạch thực nghiệm tâm xoay được sử dụng để tối ưu hóa các điều kiện tổng hợp QCI. Các yếu tố quan trọng bao gồm số mol DMF, nhiệt độ, nồng độ chất tham gia và thời gian phản ứng. Phương pháp này giúp xác định các điều kiện tối ưu nhằm đạt hiệu suất tổng hợp cao nhất với chi phí tối thiểu.

2.2. Thu hồi và Tinh khiết Kim loại

Sau khi tổng hợp, platinum được thu hồi từ các phức chất rắn và nước rửa bằng nhiều phương pháp khác nhau. Việc tinh khiết phức chất platinum đòi hỏi kỹ thuật cao và sử dụng các dung môi thích hợp để đạt độ tinh khiết cần thiết cho các thử nghiệm sinh học.

III. Kỹ thuật Phân tích Cấu trúc Hợp chất

Để xác định cấu trúc hợp chất và tính chất vật lý hóa học, các nhà nghiên cứu sử dụng nhiều phương pháp phổ phân tích hiện đại. Phổ FT-IR xác định các nhóm chức và dao động liên kết. Phổ UV-Vis đánh giá các tính chất quang học và chuyển tải điện tử. Phổ NMR 1D và 2D (¹H, ¹³C) cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc hoá học. Phổ khối lượng ESI MS xác định khối lượng phân tử và cơ chế phân mảnh. Cuối cùng, phân tích nguyên tố EA kiểm chứng thành phần hóa học của phức chất platinum.

3.1. Phân tích Phổ Hồng ngoại FT IR

Phổ FT-IR cho phép xác định sự hiện diện và vị trí phối trí của thiosemicarbazone với platinum. Các dao động nhóm C=O, C=N, N-H và C=S thay đổi đặc trưng, phản ánh quá trình tạo phức chất. Phương pháp này là công cụ thiết yếu để xác nhận cấu trúc các hợp chất tổng hợp.

3.2. Phân tích Phổ Cộng hưởng Từ NMR

Phổ NMR 1D và 2D cung cấp bản đồ cấu trúc chi tiết của thiosemicarbazone và phức chất M-TSC. Các phổ COSY, HSQC, HMBC giúp xác định kết nối giữa các nguyên tử và hình dạng phân tử. Dữ liệu NMR là chứng cứ vô cùng quan trọng cho xác nhận cấu trúc hoá học.

IV. Thăm dò Hoạt tính Sinh học và Kết luận

Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào là giai đoạn cuối cùng trong đánh giá các phức chất platinum-thiosemicarbazone. Các thử nghiệm in vitro được thực hiện trên các dòng tế bào ung thư khác nhau để xác định chỉ số IC₅₀. Kết quả cho thấy một số phức chất MIII có hoạt tính mạnh tương đương hoặc vượt quá cisplatin. Các đặc điểm cấu trúc như nhóm piperidine và vị trí phối trí ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính sinh học. Những phát hiện này mở ra tiềm năng ứng dụng mới trong phát triển thuốc chống ung thư và hóa học dược phẩm.

4.1. Phương pháp Đánh giá Hoạt tính

Các phương pháp đánh giá hoạt tính ức chế tế bào bao gồm xác định IC₅₀ thông qua thử nghiệm độc tính in vitro. Các tế bào ung thư được nuôi cấy và phơi nhiễm với nồng độ khác nhau của phức chất platinum. Sự ức chế sinh trưởng tế bào được đo lường bằng các phương pháp đo mật độ quang học hoặc đếm tế bào trực tiếp.

4.2. Ứng dụng và Đề xuất Tương lai

Các phức chất platinum-thiosemicarbazone cho thấy tiềm năng lâm sàng cao nhờ hoạt tính ung thư mạnh và cấu trúc dễ điều chỉnh. Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào tối ưu hóa độc tính và kiểm tra in vivo. Sự phối hợp giữa hoá học hữu cơ và sinh học phân tử sẽ tạo ra các thuốc mới có tác dụng chữa bệnh tốt hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ˆ TRƯỜNG ĐẠI HỌC SỬ PHẠM TP. HỖ CHÍ MINH BAO CAO TONG KET bE TAL KHOA HOC VA CONG NGHE CAP TRUONG TONG HOP VA THAM DO HOAT TINH SINH HOC CỦA PHI ae 5 Pt(Il) VỚI THIOSEMICARBAZON ‘A HOP PHAN PIPERIDIN Ma sé: CS2015.19,23 Cơ quan chủ trì Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm TP Hẻ Chi Minh Chủ nhiệm để tải: TS. DƯƠNG BẢ VŨ TP HCM, thing 11/2016 BO GIAO DUC VA DAO TAO TRUONG DAI HQC SU PHAM TP. HÒ CHÍ MINH ` BẢO CAO TONG KET DE TAL KHOA HQC VA CÔNG NGHỆ CÁP TRƯỜNG TONG HỢP VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHÁT Pt(II) VỚI THIOSEMICARBAZON CHỨA HỢP PHÀN PIPERIDIN Mã số: CS2015.23 Xác nhận của cơ quan chủ trì đề tài Chủ nhiệm để tài Phó Trưởng Khoa Hoá học.

‘ , „ Z f fs FB TS. Nguyễn Thị Ánh Tuyết TS. Duong Bi Vũ TP HCM, thang 11/2016 A 6 THY va Trudng Dai-Hoc Su-Pham TP. MỐI ^ +i-0ÁS~ DANH SÁCH CÁC THÀNH VIÊN THAM GIÁ THỰC HIỆN ĐÈ TÀI VẢ CÁC ĐƠN VỊ PHÓI HỢP CHÍNH Các thành viên tham gia thực hiện để tải 1.

TS, Dương Bá Vũ, Chủ nhiệm để tải 2. CN, Trần Bữu Đăng Các đơn vị phối hợp chính Viện Sinh học nhiệt đới TP Hỗ Chí Minh _* MỤC LỤC MỤC LỤC. a DANH MUC BANG. v DANH MỤC HỈNH ANI “i THONG TIN KET QUA NGHIEN CUU wilt MO DAU 1 CHUONG I: TÔNG QUAN.

Giới thigu phdi te thiosemicarbazone (TSC). Stele ab neem 1. Cấu tạo chung TSC. Dựng lượng phối tri cua TSC a L13.

Mét s6 img dung cia TSC vi phite chất của TSC với ion kim loại. Dae diém hoat tính sinh học của TSC và phức chất cua TSC vớt ion kim: loạt 1. Tinh hính nghiên cứu TSC và phức chất M-TSC. Tỉnh hinh nghiên cứu quốc tễ.

Tỉnh hình nghiên cửu trong nước. Lựa chọn đổi tượng nghiên cứu. Phương pháp tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (QCI). Mục liễu nghiên cứ.

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM. So dé ting bgp. Téng hop phéi ur QTSC. Qui hoạch thực nghiệm tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (QCI) at? 2.

Téng hop 2-oxo-1.1 5, Ting bop 2-chloroquinotine-3-carbaldehyde-N(4}-(4-methylpiperidiny!) thiosemmieatha/one (HÚ.6, Tong hop 2-oxo- |,2-ihydroxyquinoline-3-carhakdchyue-N(4)-(4-methyl pipcridinylhiosemicarbazone (HÍL2).7, Tông hợp 3«uxo-L,2-dihydroxyquinoline-3-carbaldehyde- N(4)- i 3). Tổng hợp phức PHIIHIHI. Tổng hơn Kali hexachloroplatinate(VI) - K;[PtCI,]. Tổng hợp Kali tetrachloroplatinate(TV), K;[PtCb] từ K;{P+Ck] 3.

Tổng hợp phức chit [PLA ICI 3-2 4. Tông hợn phức chất Pt(OH)CI,4IIL2),. Tầng hợp Pu(OIflu,Cb(HL3). Thu bài plaun bằng cách phần huỷở nhiệt độ cao.

Thụ hỏi platan tử nước rửa có chứa platn đã tạo phức chất. Thụ hỏi platin tứ các phức chất rắn. Thu hàt platin tử giấy lọc cỏ đính các hợp chất của platin. Phương pháp nghiên cửu cấu trúc HI.

vả phức chất của IIL (MIL) 34. Đo nhiệt độ nông chảy. Phd hip tha héng ngosi FT-IR. Phd dp thu electron UV-Vis 3.

Phổ cộng hướng tứ hạt nhân 'H và '`C<NMR 1D va 20. Phả khối lượng ESI MS. Phân tích nguyễn tổ EA. Thăm dò hoại tính ưc chế tế bảo của HL vả MHL.

CHƯƠNG 3: KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN. Tôi ưu hỏa điều kiện tông hợp QC| bắng quy hoạch thực nghiệm tâm xoay Jox- HE hihi ` \ 3 3. Didu kign tổng hơn vả một số đặc điểm hóa lý của các HI. Diễu kiện tổng hợp vả một số đặc điểm hóa lý của các phức chất MIII.

Chọn điều kiện nhiệt độ phản ửng,. Chọn điều kiện nông độ các chất tham gia phản ang. Chon didu kign thén gian phản ứng.4 Chọn điều kiện mỗi trường vá tì lệ các chất tham gia phản ling. 3 SGN aa lib dingo ia fie oie nl cnc 3.4, Phản lịch phố FT-IR của các HL, và MIIL.

dã 341 Datokretfii60/BTDeizitott0ilefSic of A hợp các phối tie HL. So sánh đặc điểm các vin dao động nhóm chức của HI.5, Phần tích phổ LIY-Vis của các HL và MIII. Phân tích phó NMR cua các HL. Cấu tạo vả đặc trưng phố NMR của các phối tứ HÍ 3.3 Các kiểu phối trí xả: de phire MHL 56 3.

Pda tich pho EIS MS cilia cdc HL va MHL 3. Quy luật phần mảnh cửa các HIL. Quy luật phản mảnh của các MHHL. Phan tich EA cla cic MHL.

Thăm đỏ hoạt tính ức chế tế bào u của các HIL. 67 KET LUAN VA DE XUAT. 69 CÁC CÔNG TRÌNH DƯỢC CÔNG BỎ.Error! Bookmark not defined. TẢI LIỆU THAM KHẢO.

vi2Stn930 an PHU LUC. 9 DANH MỤC CÁC TỪ VIỆT TÁT Phương pháp phổ hắp thu hỏng ngoại biển đỏi Fourier Phương pháp phố hắp thu electron Phương pháp phổ công hưởng từ proton-Ì Phương pháp phổ cộng hưởng tử carbon-13 Phương pháp phổ cộng hướng từ hai chiểu proton-pzoton Phương pháp phổ công hướng từ hai chiều proton-earbon (1 nổi) Phương pháp phổ cộng hưởng tử hai chiều proton-carbon (3 nối) Phương pháp phổ khối lượng (ion bóa bằng dòng electronì Dimethyl formamide Dimetfy! sulfoxide Ethanol Methanol phối tử cằn tổng hợp. phúc chất cần tổng hợp multiplet (mai da) ‘quartet (mai bốn) singlet (mili đơn) doublet (mdi đối) triplet (môi ba) DANI MYC BANG Bảng L. Chí số IC ota L112, [PCHL2)}, [PML2)g] và cisphatin EM) 9 Bảng 3.1 Điều kiến thí nghiệm khảo sắt anh hương số mo] DMF đến QC!.

Các điều kiến khảo xát ảnh hưởng cưa nạ. t, T đến biểu suất tông hợp QCI. Anh hường của số mol DME đến quả trình hình thánh QC ie tie AS Hãng 32. Các mức vả khoảng biến thiên các yếu tế.

Mà trận QIITN phương ủn quay bắc 2, tata 3 Bảng 1-4, Các giá trị hãng số trong phương trính lĩnh các: Ni it trong(*). 198 lệch các gid tr] hm mye tiêu trong 20 thí nghiệm. Một xố đác điểm hóa lý bạn đấu của MT, MPT, QC], QO, cae HL, Bảng 39. Đặc điểm các văn dao đồng các nhóm chức chính từ 1700 - 409 cm ”.

47 Bảng 3 10 Các chuyển misc chu yéu trén pho UV-Vis cua HL va MHL Bang 3. Dic diém proton vi carbon trén phỏ NMR của các HL Bảng 3. Đặc điểm độ chuyên dich proton cua phire chit tren NMR Bảng 1,13. Đặc điểm độ chuyên dịch carbon cua các phức chất Bảng 3.

Sé liệu tín hiệu ion phần tử của các HH. Cac manh ion cơ bản của các phối wi HL trên phổ EST M! Hang 3. Cac ding vi xuất hiện trong cắc mẫu phức chất.17 Các mảnh ion trên phố ESE MS của các MHHL. Kết qua phân tích FA ede MILA.

Kc pd single khả năng gấy độc lễ bàn của HỤI và HU3 õ nồng đổ t09 uel ml, 67 ĐANH MỤC HÌNH ẢNH Linh 1. Công thức cầu tạo chưng của thiosemucarbazone.3, Cần bằng giữa hai dang thioketone vi thiol trong dụng dic! Llinh 1. TSC với dung lượng phối trí lá ! Llinh 1. Cách phối trí thông thưởng của thiosemicarbazonc Hinh 1.

Kiểu phối trí chelate vòng bốn cạnh. TSC với dung lượng phỏi trí 3. 'ESC với dung lượng: Ilình 1. Cấu tạo của sự kết hợp của thiosemicarbazone và.9 Các dẫn xuất nhỏm thiosemicarbazone có dụng lượng phối trí 3.10, Gée 1 do tyrosyl.

Một số thiosepnicarbazone chứa isoquinoline va pyridine. Xu hướng bán tông hợp.13, Phdi tir thtosemicarbazone 2 kempyrdểhe (TU la) Hinh 1. Phức PHI) chửa pyridil bis-ƒN(4}-dipropylthiosemicarbazoae),. Một số TSC chứa hợp phần dẫn xuất của benzcne „ Hinh 1.16, Thiosemiearbazone pyridine-2-carbaldebyde (4) và thiosemicurbazone (IEI-L‹pyndine-3-ylethaa-I-one (b).

Phức của kẽm với pyriđine-2<carbaldehyde thioserimicarbazone (a), (IE) ? dne-3‹viedinn]: aap py y y vl hyl-3-thiosemi 2 Hinh1. Một số phức Cu~ESC được ứng dụng trong y học.19, Một số TSC được tông hợp nằm 2010.20, Cu Wo cia phd tờ QMTSC và QPTSC.24, Qui trinh tổng bp 2:eorg ei Siete, sii linh 3. Ảnh hướng cúa n;, ! đến hiệu suất QCI tại 3 diém T = 85, 90 va 95°C. Hình 32 at ching da ot win ng hep pl eh HUec aa Tinh 3⁄3, Sơ để ñ ác MHL Hinh 3.

Phd IR từ 3500-1500 cm ” của (a) MPT vả MT: (b) QCI và QO. Quả trình tạo liên kết hydrogen nội phản tử của QO. Một số biển đói cơ bản của các nhỏm chức trên |ÉK Hình 3. Phố IIR của HL2 vá Puu(OH)sCl s42).

Phd UV-Vis ea ede HL va MHL. Qui ước đẳnh số các proton và carbon. Một số tương quan chính giữa H và C trên HMBC. Phố "H-NMR (a) và 'ÌC-NMR (b) của HL3.

Cân bằng giữa các dạng cấu hình (a) 4-methylpiperidine. th) mm 52 Hinh 3. Một sd tsong quan chin tén HMBC (a, b) va HSQC (c) cia HL}. Một số tương quan chính vùng trường cao của HLL| _ 4 Hình 3.

Một xổ tin hiệu vùng trườngthấp của HLI. Quả trình tautorme hỏa TSC tử đang thioketone thành tho. Phd EIS MS của HL.20 Sip whch cic ph rind pi HST MS H aol Hình 3⁄21. Các con đường phần mảnh khác nhau của HL.

Quy luật phản mảnh chung của các mẫu MHL. Một sổ mảnh dime hóa của MHL. Phổ (-)MS của Pu4ØI1)¿Cb(HL3) el Hình 3. Cấu trúc để nghị cua Ph OH) CI HL2) và Pi(Ol1),„C1(111-3) 7 THONG TIN KET QUA NGHIEN COU 1.

Thông tín chung: ~ Tên đẻ tài. Tổng hợp và thăm đỏ hoạt tính sinh học của phức chất Pt(11) xúi thiosemicarbazon chứa hợp phẩn pipcridin.1923 ~ Chư nhiệm để tài: TS. ~ Cơ quan chủ trì: Trường Đại học Sư phạm TP. ~ Thời gian thực hiện: tháng 10/2015 đến thăng 10/2016.

Mục tiêu: ‘Yang bop vit him dé kha ning gây độc tế bảo ung thư một số phức chất của Platint11) với phối tr thiosemicarhazon chita hyp phan piperidin. Tinh mai và sắng tạo: = Diing mé hinh quy hoạch thực nghiệm Box ~ Hunter tim xoay cap 2 để tối ưu bóa quy trình tông hợp chit chia khóa 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (QCD), - Hạ phải tư mới (HL1, HL2, HH.3) và bạ phức chất mới đã được tổng hợp (|[P(HLI);CHh|. Kết quá nghiên cửu: a. Bang mồ hình quy hoạch thực nghiệm cấp hay tâm xoay Box - Hunter, QCI được tòng hợp với hiệu suất tối ưu đạt xắp xí KØ% tron các điều kiện sau: ~ Tỉ lệ số mol Aeetanilide : DMF- POCH, - 1: 3: 14.

~Nhiệt đồ nước cách thủy: 100°C ~ Thời gian đun hỏi lưu: 14 giờ b. Tông hợp và xác định câu trúc của 3 phổi tử HLI, HL2 và HL. tự đo hay trong cẩu phốt trí đều tôn tại ở dạng thìokctone. ~ Hợp phản 4-methylpiperidine cổ định một kiểu cấu đạng ghế với nhóm methyÌ nằm ở vị trí xich đạo, trong khi hợp phần morpholine cổ xự chuyển địch cân bằng giữn.

hai cấu dạng ghế. ~ Hợp phần quinoline cũa H1. và HL3 tản tại dạng amide HNC=O. Tống hợp vả đự đoán kiểu liên kết trong S phức chất như sau + HE phối trí với ion trưng tim thông quả NI), với dung lượng phối trí Í + Gorse.

vế HN CN, ⁄ RL) `" ~ HL2 và HL3 phối trí với PL” thông qua ba tâm N( 1). 1 @* x a Sa Se mgm oF ‘o,Bf 8] 2 iL P.4 sc nc nS en AR ee AS Yd s“ WỊ ví Y i Si LOH HMI d1. Thăm đỏ hoạt tỉnh của phối tư HL- Với ba dòng tế bảo HeLa.