Tổng hợp hợp chất mới chứa dị vòng thiazolidine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one

Tài liệu nghiên cứu Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazolidine từ 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4 3h one, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên

• Trường học: Trường Đại học Sư phạm TP.HCM
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Mới Chứa Dị Vòng Thiazolidine Từ Hợp Chất 2-Mercapto-3-Phenylquinazolin-4(3H)-One
• Loại tài liệu: Đề tài nghiên cứu
• Địa điểm: TP.HCM

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp
• 1.2. Giới thiệu về dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one
• 1.3. Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one
• 1.4. Một số phản ứng chuyển hóa của dị 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Sơ đồ tổng hợp
• 2.2. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý
• 2.2.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy
• 2.2.2. Phổ hồng ngoại (IR)
• 2.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 2.2.4. Phổ khối lượng (HR-MS)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q)
• 3.2. Cơ chế phản ứng
• 3.3. Nghiên cứu cấu trúc
• 3.3.1. Phổ hồng ngoại
• 3.3.2. Phổ 1H-NMR

Tóm tắt

I. Tổng quan về tổng hợp dẫn xuất mới chứa dị vòng thiazolidine

Trong những năm gần đây, sự phát triển của khoa học kỹ thuật đã thúc đẩy ngành hóa học, đặc biệt là tổng hợp hữu cơ. Nghiên cứu về các hợp chất chứa dị vòng, đặc biệt là thiazolidine, đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học. Các hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều hoạt tính sinh học quý giá. Đặc biệt, hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong y học, mở ra hướng đi mới cho việc phát triển các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cao.

1.1. Tìm hiểu về hợp chất 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4 3H one

Hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one là một trong những hợp chất quan trọng trong nghiên cứu hóa học hữu cơ. Nó có cấu trúc độc đáo và đã được chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học như chống ung thư và kháng khuẩn. Nghiên cứu về hợp chất này giúp mở rộng hiểu biết về các ứng dụng tiềm năng trong y học.

1.2. Vai trò của dị vòng thiazolidine trong hóa học

Dị vòng thiazolidine là một trong những nhóm hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh. Chúng có khả năng chống lại nhiều loại bệnh, bao gồm ung thư và các bệnh truyền nhiễm. Việc tổng hợp các dẫn xuất mới từ thiazolidine có thể mang lại những giải pháp mới trong điều trị bệnh.

II. Thách thức trong tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất phản ứng thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sự phức tạp trong việc xác định cấu trúc của các hợp chất mới là những khó khăn chính. Những thách thức này cần được giải quyết để tối ưu hóa quy trình tổng hợp và nâng cao hiệu quả của các hợp chất mới.

2.1. Các vấn đề trong quy trình tổng hợp

Quy trình tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine thường gặp khó khăn trong việc kiểm soát điều kiện phản ứng. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng các chất xúc tác phù hợp có thể cải thiện đáng kể hiệu suất tổng hợp.

2.2. Khó khăn trong việc xác định cấu trúc

Việc xác định cấu trúc của các hợp chất mới tổng hợp từ dị vòng thiazolidine thường phức tạp. Các phương pháp phân tích như phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân cần được áp dụng để đảm bảo tính chính xác trong việc xác định cấu trúc.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất mới từ 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4 3H one

Để tổng hợp các dẫn xuất mới chứa dị vòng thiazolidine, nhiều phương pháp đã được nghiên cứu và áp dụng. Các phương pháp này không chỉ giúp tối ưu hóa quy trình tổng hợp mà còn nâng cao hiệu suất và chất lượng của sản phẩm. Việc áp dụng các công nghệ hiện đại trong tổng hợp hữu cơ đã mở ra nhiều cơ hội mới cho nghiên cứu và phát triển.

3.1. Quy trình tổng hợp chính

Quy trình tổng hợp các dẫn xuất từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one thường bao gồm nhiều bước phản ứng khác nhau. Các bước này cần được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao nhất.

3.2. Sử dụng công nghệ hiện đại trong tổng hợp

Việc áp dụng các công nghệ hiện đại như phân tích phổ và các thiết bị tự động hóa trong tổng hợp hữu cơ đã giúp nâng cao hiệu quả và độ chính xác trong quy trình tổng hợp các dẫn xuất mới.

IV. Ứng dụng thực tiễn của các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine

Các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học. Chúng đã được chứng minh có khả năng chống lại nhiều loại bệnh, bao gồm ung thư và các bệnh truyền nhiễm. Việc phát triển các sản phẩm mới từ các dẫn xuất này có thể mang lại nhiều lợi ích cho ngành y tế.

4.1. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất mới từ thiazolidine có hoạt tính sinh học mạnh, đặc biệt là trong việc chống lại các tế bào ung thư. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để đánh giá hiệu quả của chúng.

4.2. Tiềm năng ứng dụng trong y học

Các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine có thể được phát triển thành các loại thuốc mới, mang lại hy vọng cho việc điều trị nhiều loại bệnh. Việc nghiên cứu và phát triển các sản phẩm này cần được đẩy mạnh hơn nữa.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu về thiazolidine

Nghiên cứu về tổng hợp và ứng dụng của các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine đang mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Những thành tựu đạt được trong thời gian qua cho thấy tiềm năng lớn của các hợp chất này trong việc phát triển các sản phẩm mới có hoạt tính sinh học cao. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều đột phá trong lĩnh vực y học.

5.1. Tóm tắt những thành tựu đạt được

Nhiều nghiên cứu đã thành công trong việc tổng hợp và xác định cấu trúc của các dẫn xuất mới từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Những thành tựu này mở ra hướng đi mới cho nghiên cứu về thiazolidine.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Tương lai của nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và mở rộng ứng dụng của chúng trong y học. Việc phát triển các sản phẩm mới từ các hợp chất này sẽ là mục tiêu chính trong thời gian tới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp Dị vòng quinazoline (1,3-benzodiazine) là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vòng thơm sáu cạnh và có chứa hai nguyên tử N ở vị trí 1,3. Hầu hết chúng đều có những hoạt tính sinh học cao với các hoạt tính như chống co giật, kháng khuẩn, kháng ung thư, chống sốt rét [1-3], … Chính vì thế chúng được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu cả về tổng hợp cũng như về hoạt tính sinh học. Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi nghiên cứu dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one (Q), hợp chất có công thức cấu tạo như sau: Cấu trúc khung sườn của quinazolin-4(3H)-one đã được các nhà khoa học tổng hợp theo một số hướng chính dưới đây: Hướng 1: Đi từ amine thơm ➢ Năm 2014 V.

Parthiban đã thiết kế quy trình tổng hợp 3- (phenyl)-2-(3-substituted propylthio)-quinazolin-4-(3H)-one trên khung sườn quinazolin-4(3H)-one từ aniline qua phản ứng với CS2, NaOH trong dung môi DMSO sau đó lần lượt tác dụng với (CH3)2SO4 và methyl 2-aminobenzoate [4]. Quá trình phản ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.1 ➢ Cũng từ amine và CS2, năm 2016 Dinesh R Godhani cùng các cộng sự đã tổng hợp được hợp chất 3-(4-methoxyphenyl)-2-sulfanylquinazolin-4-one [5] theo Sơ đồ 1.2 ➢ Gần đây (10/2018) Mina Saeedi, Maryam Mohammadi-Khanaposhtani cùng các cộng sự đã thiết kế quy trình tổng hợp như trong Sơ đồ 1.3 3 Hướng 2: Ngoài phương pháp đi từ amine thơm, CS2 và các dẫn xuất khác nhau của acid anthranilic (acid, ester, anhydride) ở trên, phương pháp tổng hợp khung sườn 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ dẫn xuất của anthranilic acid và các hợp chất isothiocyanate thế cũng được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu [7-10]. Một số công trình tiêu biểu liên quan đến việc tổng hợp theo hướng này được mô tả dưới đây: Bảng 1.1: Danh sách tác giả đã công bố và các nhóm thế trên vòng Tên tác giả Năm R R1 Allyl Ahmed Mahmoud Alafeefy [7] 2011 I Phenyl Benzyl Suaad M. Al-Majidi và Mohammed 2015 H Phenyl G.

Al-Khuzaie [8] Souad J. Ayram và H 2016 4-chrolophenyl Salah M. Baqer [9] OH Zahra Haghighijoo và cộng sự [10] 2017 H Methyl Hiệu suất của phản ứng tổng hợp này khá cao (từ 80-90%) và thời gian phản ứng được giảm từ 8 giờ xuống 4 giờ khi sử dụng Et3N làm xúc tác. Sau khi tổng hợp thành công hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, các nhà khoa học tiếp tục thực hiện các phản ứng chuyển hóa nhằm thu được các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

Một số phản ứng chuyển hóa trên dị vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin- 4(3H)-one 4 Các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one có nhóm SH có thể đóng vai trò tác nhân nucleophile trong các phản ứng hữu cơ. Nhiều tác giả đã thực hiện chuyển hóa theo hướng này nhằm tạo các dẫn xuất mới theo hướng gia tăng hoạt tính sinh học. ➢ Sản phẩm 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.1) được cho tác dụng với chất nền là Br(CH2)3Br. Sản phẩm S-thế tạo thành tiếp tục được chuyển hóa thành các amine bậc 2 qua phản ứng với các amine bậc nhất RNH2 tương ứng như trong Sơ đồ 1.1a Tiến hành khảo sát hoạt tính kháng histamin của các sản phẩm 3-12, các tác giả thu được kết quả như sau: các dẫn xuất 2-(3-substituted propylthio)-3-(phenyl) quinazolin-4-(3H)-one này có thể ức chế 66-73% hoạt động của histamin trong đó nổi trội nhất là 7 ức chế được 73,23%.

➢ Theo tài liệu [5], hợp chất 1 được chuyển hoá thành ester khi cho tác dụng với ClCH2COOC2H5, sau đó cho tác dụng với hydrazine tạo hợp chất hydrazide và sau đó được tiếp tục chuyển hóa qua hai bước để tạo ra các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine như mô tả trong Sơ đồ 1.2a Khảo sát hoạt tính sinh học các hợp chất từ 16a đến 16j trên các chủng vi khuẩn như E.pyogenus đều cho các kết quả rất khả quan. Ví dụ như với chủng khuẩn E.coli thì nồng độ ức chế tối thiểu của các hợp chất 16a, 16c, 16d và 16i dao động từ 62,5-125 g/mL, trong khi đó hợp chất 16e lại thể hiện hoạt tính kháng khuẩn S.pyogenus ở nồng độ lần lượt là 125 và 100 g/mL, những chất còn lại cần nồng độ ức chế tối thiểu dao động từ 200-500g/mL. ➢ Sau khi thu được hợp chất 2 tác giả [6] thực hiện phản ứng thế với halogeno alkyne CHC-CH2Br, sau đó ngưng tụ với hợp chất azide để tạo thành dị vòng 1,2,3- triazole như trong Sơ đồ 1.3 Về hoạt tính sinh học, ngoài tác dụng của dị vòng quinazoline, các hợp chất mới tạo thành được mong muốn có thêm hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase (mục đích làm giảm lượng đường trong máu, ngăn chặn bệnh tiểu đường) từ dị vòng 1,2,3- triazole. Kết quả thử nghiệm cho thấy tất cả các hợp chất đều cho thấy hoạt tính kháng α-glucosidase vượt trội so với Acarbose; riêng hợp chất 18g là hợp chất hoạt động mạnh nhất gấp 6 lần so với Acarbose.

Các công trình nghiên cứu ở trên cho thấy phản ứng chuyển hóa ở liên kết S-H rất đa dạng và phong phú, mở ra nhiều hướng đi trong tổng hợp dị vòng có hoạt tính sinh học; trong đó chúng tôi quan tâm tới hướng chuyển qua hợp chất hydrazide – chất trung gian để tạo thành các dị vòng mới từ khung sườn 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one: 7 Sự chuyển hóa nhóm hydrazide đã được một số tác giả thực hiện như sau: ➢ Ashraf A. Khalil và cộng sự đã chuyển hóa hydrazide thành các dị vòng: 1,3,4- dioxazole, thiazolidine-4-one, pyrrolidine-2,5-dione, … như ở Sơ đồ 1.4 Các hoạt tính nổi trội của một số hợp chất từ 19-37 được mô tả dưới bảng sau: Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm Hoạt tính kháng Hợp chất I II III IV V VI VII VIII IX 9 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 20 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 22 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 24 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 27 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 29 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 32 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 9 33 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 35 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 36 ✓ ✓ ✓ 37 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Chú thích: I: Bệnh bạch cầu (máu trắng), II: Ung thư phổi, III: Ung thư đại tràng, IV: Ung thư thần kinh trung ương, V: U ác tính, VI: Ung thu buồng trứng, VII: Ung thư thận, VIII: Ung thư tuyến tiền liệt, IX: Các dòng tế bào ung thư vú. Kết quả thử nghiệm cho thấy các nhóm hợp chất tổng hợp được có hoạt tính gây độc tế bào ung thư trên nhiều dòng tế bào được thử nghiệm, cụ thể là hợp chất 24 và 35 có tác dụng gây độc tốt với 9 loại tế bào ung thư; ngoài ra các hợp chất như 22, 27, 29, 32, 33 và 37 có tác dụng gây độc đối với 7/9 loại tế bào ung thư được thử nghiệm. ➢ Một dãy các dị vòng đã được Mahmoud.

Mahmoud và cộng sự tổng hợp theo Sơ đồ chuyển hóa 1. Al-Majidi và cộng sự đã tổng hợp các chất dị vòng theo Sơ đồ 1.6 Qua đó, nhóm tác giả đã tổng hợp thành công 15 hợp chất chứa đồng thời 2 dị vòng từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất 40e kháng khuẩn tốt nhất (3/4 loại) ở mức mạnh và trung bình và 38, 39b, 39d kháng 1-2 loại khuẩn ở mức trung bình. Kết quả được biểu thị ở bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm Staphylococcus Bacillus Escherichia Pseudomonas Hợp chất Candida aureus subtilis coli aeruginosa 38 8 - - 7 - 39b 7 - - - - 39d 7 - - - - 40e 12 9 10 8 - 41b - - - - - Dung môi: DMSO; [C]: 800 µg/mL; Khả năng ức chế: (-) không có khả năng ức chế; (3-6) yếu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh.

Kadi và cộng sự đã chuyển hóa 43 với nhiều tác nhân khác nhau và thu được các hợp chất tương ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.7 Trong quá trình chuyển hóa, nhóm tác giả đã tổng hợp được 5 hợp chất (44, 45, 47, 48, 50) chứa đồng thời hai dị vòng và cả 5 hợp chất này đều có khả năng chống co giật và có khả năng khống chế ung thư thần kinh trung ương. Cùng với việc sử dụng hydrazine để chuyển hóa ester thành hydrazide, Mohammed G. A Al-Khuzaie và cộng sự đã thay bằng các hợp chất như thiosemicarbazide, phenylsemicarbazide, semicarbazide để chuyển hóa thành các dẫn xuất tương ứng; 13 sau đó tiếp tục chuyển hóa các chất này thành các dị vòng 1,2,4-triazole trong các điều kiện phản ứng thích hợp. Sơ đồ chuyển hóa như sau [14] Sơ đồ 1.8 14 Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy tất cả các hợp chất tổng hợp đều có hoạt tính vừa phải đối với một số loại vi khuẩn được thử nghiệm như Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa nhưng không có tác dụng đối với Escherichia coli và nấm Candida.4: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm Staphylococcus Bacillus Escherichia Pseudomonas Hợp chất Candida aureus subtilis coli aeruginosa 51 - 8 - 9 - 55 - 8 - - - 56 8 - - 7 - 58 - 8 - - - Dung môi: DMSO; [C]: 800 µg/mL; Khả năng ức chế: (-) không có khả năng ức chế; (3-6) yếu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh.

❖ Từ những chuyển hoá hoá học của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.8) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học của các sản phẩm chuyển hóa của chúng (Bảng 1.4) có thể thấy rằng chuyển hóa 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one thành hydrazide là giải pháp có hiệu quả để gắn thêm các dị vòng vòng khác nhau từ khung 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one ban đầu. Trong khuôn khổ của đề tài, ở phần tiếp theo chúng tôi sẽ giới thiệu về dị vòng thiazolidine – một dị vòng mang nhiều hoạt tính mạnh – cũng như phương pháp tạo thành dị vòng này từ hydrazide. Giới thiệu về dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one Hợp chất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có khung sườn là dị vòng thiazolidine liên kết đôi với nguyên tử lưu huỳnh ở carbon số 2 và một liên kết đôi với nguyên tử 15 oxi ở carbon số 4. Các hợp chất chứa dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one còn được gọi là các dẫn xuất của rhodanine.

Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one Phương pháp sử dụng chất nền đơn giản (amine) được Danylo Kaminskyy và cộng sự sử dụng để thực hiện các hợp chất dưới đây, với R là các benzylamine hoặc các amine béo [15]: Sơ đồ 1.9 ➢ Hina Andleeb và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công dị vòng 2-thioxo-1,3- thiazolidin-4-one bằng cách cho dẫn xuất của aniline phản ứng với hỗn hợp CS2, Et3N trong dung môi diethyl ether sau đó cho tác dụng với muối của 2-mercaptoacetic acid trong dung môi EtOH/H2O cuối cùng là phản ứng khép vòng khi có mặt acid chlorohydric [16].