CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp Dị vòng quinazoline (1,3-benzodiazine) là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vòng thơm sáu cạnh và có chứa hai nguyên tử N ở vị trí 1,3. Hầu hết chúng đều có những hoạt tính sinh học cao với các hoạt tính như chống co giật, kháng khuẩn, kháng ung thư, chống sốt rét [1-3], … Chính vì thế chúng được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu cả về tổng hợp cũng như về hoạt tính sinh học. Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi nghiên cứu dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one (Q), hợp chất có công thức cấu tạo như sau: Cấu trúc khung sườn của quinazolin-4(3H)-one đã được các nhà khoa học tổng hợp theo một số hướng chính dưới đây: Hướng 1: Đi từ amine thơm ➢ Năm 2014 V.
Parthiban đã thiết kế quy trình tổng hợp 3- (phenyl)-2-(3-substituted propylthio)-quinazolin-4-(3H)-one trên khung sườn quinazolin-4(3H)-one từ aniline qua phản ứng với CS2, NaOH trong dung môi DMSO sau đó lần lượt tác dụng với (CH3)2SO4 và methyl 2-aminobenzoate [4]. Quá trình phản ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.1 ➢ Cũng từ amine và CS2, năm 2016 Dinesh R Godhani cùng các cộng sự đã tổng hợp được hợp chất 3-(4-methoxyphenyl)-2-sulfanylquinazolin-4-one [5] theo Sơ đồ 1.2 ➢ Gần đây (10/2018) Mina Saeedi, Maryam Mohammadi-Khanaposhtani cùng các cộng sự đã thiết kế quy trình tổng hợp như trong Sơ đồ 1.3 3 Hướng 2: Ngoài phương pháp đi từ amine thơm, CS2 và các dẫn xuất khác nhau của acid anthranilic (acid, ester, anhydride) ở trên, phương pháp tổng hợp khung sườn 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ dẫn xuất của anthranilic acid và các hợp chất isothiocyanate thế cũng được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu [7-10]. Một số công trình tiêu biểu liên quan đến việc tổng hợp theo hướng này được mô tả dưới đây: Bảng 1.1: Danh sách tác giả đã công bố và các nhóm thế trên vòng Tên tác giả Năm R R1 Allyl Ahmed Mahmoud Alafeefy [7] 2011 I Phenyl Benzyl Suaad M. Al-Majidi và Mohammed 2015 H Phenyl G.
Al-Khuzaie [8] Souad J. Ayram và H 2016 4-chrolophenyl Salah M. Baqer [9] OH Zahra Haghighijoo và cộng sự [10] 2017 H Methyl Hiệu suất của phản ứng tổng hợp này khá cao (từ 80-90%) và thời gian phản ứng được giảm từ 8 giờ xuống 4 giờ khi sử dụng Et3N làm xúc tác. Sau khi tổng hợp thành công hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, các nhà khoa học tiếp tục thực hiện các phản ứng chuyển hóa nhằm thu được các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.
Một số phản ứng chuyển hóa trên dị vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin- 4(3H)-one 4 Các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one có nhóm SH có thể đóng vai trò tác nhân nucleophile trong các phản ứng hữu cơ. Nhiều tác giả đã thực hiện chuyển hóa theo hướng này nhằm tạo các dẫn xuất mới theo hướng gia tăng hoạt tính sinh học. ➢ Sản phẩm 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.1) được cho tác dụng với chất nền là Br(CH2)3Br. Sản phẩm S-thế tạo thành tiếp tục được chuyển hóa thành các amine bậc 2 qua phản ứng với các amine bậc nhất RNH2 tương ứng như trong Sơ đồ 1.1a Tiến hành khảo sát hoạt tính kháng histamin của các sản phẩm 3-12, các tác giả thu được kết quả như sau: các dẫn xuất 2-(3-substituted propylthio)-3-(phenyl) quinazolin-4-(3H)-one này có thể ức chế 66-73% hoạt động của histamin trong đó nổi trội nhất là 7 ức chế được 73,23%.
➢ Theo tài liệu [5], hợp chất 1 được chuyển hoá thành ester khi cho tác dụng với ClCH2COOC2H5, sau đó cho tác dụng với hydrazine tạo hợp chất hydrazide và sau đó được tiếp tục chuyển hóa qua hai bước để tạo ra các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine như mô tả trong Sơ đồ 1.2a Khảo sát hoạt tính sinh học các hợp chất từ 16a đến 16j trên các chủng vi khuẩn như E.pyogenus đều cho các kết quả rất khả quan. Ví dụ như với chủng khuẩn E.coli thì nồng độ ức chế tối thiểu của các hợp chất 16a, 16c, 16d và 16i dao động từ 62,5-125 g/mL, trong khi đó hợp chất 16e lại thể hiện hoạt tính kháng khuẩn S.pyogenus ở nồng độ lần lượt là 125 và 100 g/mL, những chất còn lại cần nồng độ ức chế tối thiểu dao động từ 200-500g/mL. ➢ Sau khi thu được hợp chất 2 tác giả [6] thực hiện phản ứng thế với halogeno alkyne CHC-CH2Br, sau đó ngưng tụ với hợp chất azide để tạo thành dị vòng 1,2,3- triazole như trong Sơ đồ 1.3 Về hoạt tính sinh học, ngoài tác dụng của dị vòng quinazoline, các hợp chất mới tạo thành được mong muốn có thêm hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase (mục đích làm giảm lượng đường trong máu, ngăn chặn bệnh tiểu đường) từ dị vòng 1,2,3- triazole. Kết quả thử nghiệm cho thấy tất cả các hợp chất đều cho thấy hoạt tính kháng α-glucosidase vượt trội so với Acarbose; riêng hợp chất 18g là hợp chất hoạt động mạnh nhất gấp 6 lần so với Acarbose.
Các công trình nghiên cứu ở trên cho thấy phản ứng chuyển hóa ở liên kết S-H rất đa dạng và phong phú, mở ra nhiều hướng đi trong tổng hợp dị vòng có hoạt tính sinh học; trong đó chúng tôi quan tâm tới hướng chuyển qua hợp chất hydrazide – chất trung gian để tạo thành các dị vòng mới từ khung sườn 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one: 7 Sự chuyển hóa nhóm hydrazide đã được một số tác giả thực hiện như sau: ➢ Ashraf A. Khalil và cộng sự đã chuyển hóa hydrazide thành các dị vòng: 1,3,4- dioxazole, thiazolidine-4-one, pyrrolidine-2,5-dione, … như ở Sơ đồ 1.4 Các hoạt tính nổi trội của một số hợp chất từ 19-37 được mô tả dưới bảng sau: Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm Hoạt tính kháng Hợp chất I II III IV V VI VII VIII IX 9 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 20 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 22 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 24 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 27 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 29 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 32 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 9 33 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 35 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 36 ✓ ✓ ✓ 37 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Chú thích: I: Bệnh bạch cầu (máu trắng), II: Ung thư phổi, III: Ung thư đại tràng, IV: Ung thư thần kinh trung ương, V: U ác tính, VI: Ung thu buồng trứng, VII: Ung thư thận, VIII: Ung thư tuyến tiền liệt, IX: Các dòng tế bào ung thư vú. Kết quả thử nghiệm cho thấy các nhóm hợp chất tổng hợp được có hoạt tính gây độc tế bào ung thư trên nhiều dòng tế bào được thử nghiệm, cụ thể là hợp chất 24 và 35 có tác dụng gây độc tốt với 9 loại tế bào ung thư; ngoài ra các hợp chất như 22, 27, 29, 32, 33 và 37 có tác dụng gây độc đối với 7/9 loại tế bào ung thư được thử nghiệm. ➢ Một dãy các dị vòng đã được Mahmoud.
Mahmoud và cộng sự tổng hợp theo Sơ đồ chuyển hóa 1. Al-Majidi và cộng sự đã tổng hợp các chất dị vòng theo Sơ đồ 1.6 Qua đó, nhóm tác giả đã tổng hợp thành công 15 hợp chất chứa đồng thời 2 dị vòng từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất 40e kháng khuẩn tốt nhất (3/4 loại) ở mức mạnh và trung bình và 38, 39b, 39d kháng 1-2 loại khuẩn ở mức trung bình. Kết quả được biểu thị ở bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm Staphylococcus Bacillus Escherichia Pseudomonas Hợp chất Candida aureus subtilis coli aeruginosa 38 8 - - 7 - 39b 7 - - - - 39d 7 - - - - 40e 12 9 10 8 - 41b - - - - - Dung môi: DMSO; [C]: 800 µg/mL; Khả năng ức chế: (-) không có khả năng ức chế; (3-6) yếu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh.
Kadi và cộng sự đã chuyển hóa 43 với nhiều tác nhân khác nhau và thu được các hợp chất tương ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.7 Trong quá trình chuyển hóa, nhóm tác giả đã tổng hợp được 5 hợp chất (44, 45, 47, 48, 50) chứa đồng thời hai dị vòng và cả 5 hợp chất này đều có khả năng chống co giật và có khả năng khống chế ung thư thần kinh trung ương. Cùng với việc sử dụng hydrazine để chuyển hóa ester thành hydrazide, Mohammed G. A Al-Khuzaie và cộng sự đã thay bằng các hợp chất như thiosemicarbazide, phenylsemicarbazide, semicarbazide để chuyển hóa thành các dẫn xuất tương ứng; 13 sau đó tiếp tục chuyển hóa các chất này thành các dị vòng 1,2,4-triazole trong các điều kiện phản ứng thích hợp. Sơ đồ chuyển hóa như sau [14] Sơ đồ 1.8 14 Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy tất cả các hợp chất tổng hợp đều có hoạt tính vừa phải đối với một số loại vi khuẩn được thử nghiệm như Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa nhưng không có tác dụng đối với Escherichia coli và nấm Candida.4: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm Staphylococcus Bacillus Escherichia Pseudomonas Hợp chất Candida aureus subtilis coli aeruginosa 51 - 8 - 9 - 55 - 8 - - - 56 8 - - 7 - 58 - 8 - - - Dung môi: DMSO; [C]: 800 µg/mL; Khả năng ức chế: (-) không có khả năng ức chế; (3-6) yếu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh.
❖ Từ những chuyển hoá hoá học của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.8) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học của các sản phẩm chuyển hóa của chúng (Bảng 1.4) có thể thấy rằng chuyển hóa 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one thành hydrazide là giải pháp có hiệu quả để gắn thêm các dị vòng vòng khác nhau từ khung 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one ban đầu. Trong khuôn khổ của đề tài, ở phần tiếp theo chúng tôi sẽ giới thiệu về dị vòng thiazolidine – một dị vòng mang nhiều hoạt tính mạnh – cũng như phương pháp tạo thành dị vòng này từ hydrazide. Giới thiệu về dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one Hợp chất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có khung sườn là dị vòng thiazolidine liên kết đôi với nguyên tử lưu huỳnh ở carbon số 2 và một liên kết đôi với nguyên tử 15 oxi ở carbon số 4. Các hợp chất chứa dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one còn được gọi là các dẫn xuất của rhodanine.
Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one Phương pháp sử dụng chất nền đơn giản (amine) được Danylo Kaminskyy và cộng sự sử dụng để thực hiện các hợp chất dưới đây, với R là các benzylamine hoặc các amine béo [15]: Sơ đồ 1.9 ➢ Hina Andleeb và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công dị vòng 2-thioxo-1,3- thiazolidin-4-one bằng cách cho dẫn xuất của aniline phản ứng với hỗn hợp CS2, Et3N trong dung môi diethyl ether sau đó cho tác dụng với muối của 2-mercaptoacetic acid trong dung môi EtOH/H2O cuối cùng là phản ứng khép vòng khi có mặt acid chlorohydric [16].