Tổng Hợp Hợp Chất Etyl 5-Aryl Isoxazol-3-Cacboxylat

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số hợp chất etyl 5 arylisoxazol 3 cacbonxulat, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ thể cho vấn đề

• Tác giả: Huỳnh Cao Cường
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất Etyl 5-Aryl Isoxazol-3-Cacboxylat: Nghiên Cứu và Ứng Dụng
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2010
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
• 1.1. CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA ISOXAZOL VÀ DẪN XUẤT
• 1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG ISOXAZOL VÀ DẪN XUẤT
• 1.3. TÍNH CHẤT HÓA HỌC
• 1.4. MỘT SỐ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT CHỨA DỊ VÒNG ISOXAZOL
• 1.5. ỨNG DỤNG CỦA ISOXAZOL VÀ DẪN XUẤT
• 2. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP
• 2.2. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. TỔNG HỢP CÁC ESTE ETYL 4-ARYL-2
• 3.2. TỔNG HỢP ETYL 5-ARYLISOXAZOL-3-CACBOXYLAT
• 4. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hợp Chất Etyl 5 Aryl Isoxazol 3 Cacboxylat

Hợp chất Etyl 5-Aryl Isoxazol-3-Cacboxylat là một trong những sản phẩm quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Chúng có cấu trúc độc đáo và tính chất hóa học đặc biệt, khiến chúng trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn. Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất này không chỉ giúp mở rộng kiến thức về hóa học dị vòng mà còn có thể dẫn đến những ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghiệp.

1.1. Đặc Điểm Cấu Trúc Của Isoxazol

Isoxazol là một hợp chất dị vòng với công thức hóa học C₃H₃N₁O. Cấu trúc của nó bao gồm một vòng năm cạnh với một nguyên tử nitơ và một nguyên tử oxy. Đặc điểm này mang lại cho isoxazol những tính chất hóa học độc đáo, như khả năng tham gia vào các phản ứng hóa học khác nhau.

1.2. Tính Chất Hóa Học Của Hợp Chất Etyl

Hợp chất Etyl 5-Aryl Isoxazol-3-Cacboxylat có tính chất hóa học đa dạng, bao gồm khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophin và electrophin. Những tính chất này làm cho chúng trở thành ứng viên lý tưởng cho các nghiên cứu và ứng dụng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

II. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Hợp Chất Etyl 5 Aryl Isoxazol 3 Cacboxylat

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc nghiên cứu và tổng hợp Etyl 5-Aryl Isoxazol-3-Cacboxylat cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như độ tinh khiết của sản phẩm, điều kiện phản ứng và khả năng thu hồi sản phẩm là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Vấn Đề Về Độ Tinh Khiết

Độ tinh khiết của hợp chất tổng hợp là một yếu tố quan trọng trong nghiên cứu hóa học. Việc tách chiết và tinh chế sản phẩm có thể gặp khó khăn, ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.

2.2. Điều Kiện Phản Ứng Khó Khăn

Các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, áp suất và thời gian có thể ảnh hưởng lớn đến hiệu suất và chất lượng của sản phẩm. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là một thách thức lớn trong quá trình tổng hợp.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất Etyl 5 Aryl Isoxazol 3 Cacboxylat

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp Etyl 5-Aryl Isoxazol-3-Cacboxylat. Mỗi phương pháp đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn.

3.1. Phương Pháp Từ Hợp Chất Hidroxylamin

Phương pháp tổng hợp từ hợp chất hidroxylamin và dicacbonyl là một trong những phương pháp phổ biến nhất. Phản ứng này tạo ra các sản phẩm trung gian là oxim, sau đó đóng vòng để tạo thành isoxazol.

3.2. Phương Pháp Sử Dụng Nitrin Oxit

Phản ứng giữa nitrin oxit và axetilen hoặc các olefin cũng là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp isoxazol. Phương pháp này cho phép tạo ra các sản phẩm với cấu trúc đa dạng và tính chất hóa học phong phú.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Hợp Chất Etyl 5 Aryl Isoxazol 3 Cacboxylat

Hợp chất Etyl 5-Aryl Isoxazol-3-Cacboxylat có nhiều ứng dụng trong thực tiễn, đặc biệt trong lĩnh vực y học và công nghiệp hóa chất. Chúng được sử dụng như các tác nhân kháng sinh và trong các nghiên cứu về thuốc mới.

4.1. Ứng Dụng Trong Y Học

Nhiều dẫn xuất của isoxazol đã được chứng minh có hiệu quả trong việc điều trị các bệnh như lao và ung thư. Các nghiên cứu gần đây cho thấy tiềm năng của chúng trong việc phát triển thuốc mới.

4.2. Ứng Dụng Trong Công Nghiệp

Trong công nghiệp hóa chất, isoxazol và các dẫn xuất của nó được sử dụng làm nguyên liệu cho nhiều sản phẩm hóa học khác nhau. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các hợp chất mới với tính chất ưu việt.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Hợp Chất Etyl 5 Aryl Isoxazol 3 Cacboxylat

Nghiên cứu về Etyl 5-Aryl Isoxazol-3-Cacboxylat không chỉ mở ra nhiều cơ hội trong lĩnh vực hóa học mà còn góp phần vào sự phát triển của y học và công nghiệp. Những thách thức trong quá trình tổng hợp và nghiên cứu cần được giải quyết để tối ưu hóa ứng dụng của chúng.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Với sự phát triển không ngừng của công nghệ và phương pháp nghiên cứu, tương lai của Etyl 5-Aryl Isoxazol-3-Cacboxylat hứa hẹn sẽ mang lại nhiều đột phá mới trong lĩnh vực hóa học và y học.

5.2. Khuyến Nghị Nghiên Cứu Thêm

Cần tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về các tính chất hóa học và ứng dụng của hợp chất này. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và hiệu quả hơn sẽ là chìa khóa để khai thác tiềm năng của chúng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I: TÔNG QUAN Lt. CÁU TRÚC VÀ TÍNH CHAT VAT LÝ CUA ISOXAZOL VA DAN XUẤT Hợp chất isoxazol đơn giản nhất là isoxazol (/,2-oxazol) có công thức phản tử lá C,H,ON, khối lượng phân tử M = 68 đvC, có cau tạo như sau (Tai liệu [2]): 1,425 ya am 103 BẢN alSy\ , `134 i NO 105a7 Độ dai liên kết tinh bằng pm (1A°=100pm) Goe liên kết tinh bằng độ Momen lưỡng cực phan tử: 2,75 D Năng lượng ion hóa !0. Đặc điểm cấu tạo Theo thuyết obitan phân tir (MO), isoxazol có cấu tạo phẳng, trong vòng chứa hệ tử thống 6e, (mỗi nguyễn tử cacbon va dj té nitơ ở vị trí số 2 đóng góp le„ con nguyên oxi đóng góp 2e,), thỏa mãn quy tắc Huckel (4n + 2) nên isoxazol có tính thơm. Nhờ đó, isoxazol có những tính chất tương tự các hợp chất thơm khác như oxazol, pyridin.

Isoxazol (1,2-oxazol) (1,3-oxazol) Pyridin Isoxazol bao gồm | nguyên tử nitơ như pyridin, khác oxazol ở liên kết N-O. Năng lượng liên kết mỗi liên kết ö vào khoảng 200k1/molˆ [2]. SVTH: Huynh Cao Cưởng 6 Khóa GVHD:luận tốt nghiệp TS, Nguyễn Tiến Công Bang phương pháp obitan phân tử (MO), người ta đã xác định được mật độ electron ở các nguyễn tử trên vòng isoxazol và thấy rằng nguyên tử C* giàu mật độ electron nhất va do đó, phan ứng thé với các tác nhân electrophin luôn xay ra ở vị tri này {2]. a 1,753 Theo quan điểm của phương pháp liên kết hóa trị (VB), cấu trúc của isoxazol được xem như sự cộng hưởng của một đây các cấu trúc giới hạn sau: (/Ồ \À —=¿ = PH _ À\e—oeÊ.

GÀ Yo N Ne? © @œN Cấu trúc cộng hưởng còn giúp giải thích tính baz yêu của isoxazol, với sự tôn tại điện tích âm ở nguyên tử nitơ có thé nhận proton thé hiện tinh baz. Một lĩnh vực cũng thu hút được sự quan tầm của nhiều nhà hóa học khí nghiên cứu các dẫn xuất isoxazol (cũng như các dj vòng khác nói chung) là khảo sát hiện tượng tautome hoá hay hiện tượng hỗ biến. Các isoxazol-5-on tồn tại 3 dạng tautome hóa [1]. ơ | X vế” —= /Ô V gor =—HO j © \ (a) (b) (c) Với R = H, trong dung dich có cân bang giữa (b) va (c).

Trong dioxan ca 3 dang tautome hóa đều tôn tại. Với R = Ph tautome hóa gồm 2 dang là (a) va (€) |2]. SVTH: Huỳnh Cao Cường 7 Khóa CGD: luận tốt nghiệp TS Nguyễn Tiến Công ‘H-NMR (CCL) "C-NMR (CHC|;) 5 (ppm) 5 (ppm) C-3: 149,1 C-4: 103,7 C-5: 157,9 1. Tính chất vật lý Isoxazol là một chất long, không mau, mùi giống pyridin.

Các dẫn xuất của isoxazol có nhiệt độ sôi thay đổi tùy thuộc vào vị trí của các nhóm thé trên vòng isoxazol {3]. CÁC PHƯƠNG PHÁP TONG HỢP DỊ VÒNG ISOXAZOL VÀ DAN XUAT 1. Từ hợp chất hidroxylamin và dicacbonyl Phan ứng của hợp chất dicacbonyl với hidroxylamin tạo các isoxazol là phương pháp quan trọng và được sử dụng rộng rãi nhất {2; 3]. Phản ứng tao san phẩm trung gian là các oxim (một số trường hợp có thể cô lập được) và sau đó đóng vòng tiếp theo.

3€ = 3S xNH; Nhược điểm của phương pháp nay la khi sử dụng hợp chất cacbony! không đối ximg va hidroxylamin một lan thé thi nhận được hỗn hợp hai sản phẩm. Sở di như vậy vì phan ứng điển ra có thẻ theo hai chiều hướng: hoặc xay ra ngưng tụ dé tạo thanh oxim trước SLTH: Huynh Cao Cường ` roi mới đóng vòng tiếp theo; hoặc ngược lại xảy ra sự cộng hợp của hyđroxylamin vảo liên kết kép trước rồi mới đóng vòng tiếp theo với sự tham gia của nhóm cacbonyl. Tắt nhién tùy theo ban chit của tác nhân, dung môi va nhiệt độ mà chiéu hướng nao sẽ chiếm ưu thể. R, Rạ R, ye H;NOH ƒ \ 4 l Ề Ry Rj oO Ry ir Việc dùng dan xuất acetal của |,3-dicacbonyl cũng là một phương pháp quan trọng {2; 3|.

1,1,3,3-tetraankoxyankan dễ tham gia phản ứng với hidroxylamin. Phản ứng của 1,1,3,3-tetrathoxypropan với hydroxylamin tạo thành isoxazol. Cá "i as H,O,t° lạì €C;H„O OC; Hs Ngoài hai phương pháp trên, isoxazol cũng có thé nhận được bằng sự ngưng ty của hiđroxylamin với các hợp chất cacbonyl øœ, không no (chứa nỗi đôi hay nỗi ba) [3]. es +NH,OHHci _CHIOH,Ẻ,_ lạt eee zH‹ Hi c—cmeno, quãng G958 CH, H;SO,, t° rc 1.2, Tit oxim Quilico, Cowokers đã mô ta quá trinh tổng hợp dẫn xuất isoxazol từ xeton oxim có a-hydrogen va este thơm.

Từ axetophenon oxim và phenylaxetat tống hợp isoxazol [2]. © 9 m®m Bully H Hy 2 CHOCC : No -OCHy Hạ (0 lI : ols Oxim của chancon đóng vòng tai oxi tạo ra isoxazol bằng cách ding tetrakis(pyridin) coban( II) bis(cromat) [1]. Ph Ph on Sy Cay)/HCrO);44 AcOH, 60°C „ IN HO 64% Ph `g£ Phản img của xeton oxim có a-hydrogen với n-butyllitium tạo ra chất trung gian dang liti hóa O va C (cùng phía với oxi); tiếp tục phản ứng với dimetylfomiat (tác nhân electrophin) fomyl hóa va đóng vòng tạo ra dẫn xuất thé của 3-isoxazol. Tương tự phản ứng của dianion với tác nhân acyl hóa (1 este hay amit Weinreb) tạo ra dẫn xuất thé S-isoxazol [1].

CH,),Ph CH,),Ph CH;);Ph He 2n-BuLi Hài DMF re \ — THEứC went CN HO Lid 91% z = = i-BuCON(Me)OMe ;pụ dd H;SO, e € NHC! UN _THE,t IN Ơ ¡-Bu T2% SLTH: Huỳnh Cao Cường 10 Tổng hợp 4-ankyl-S-aminoisoxazol bằng cộng tác nhân nucleophin ankyÌ nitrin (được liti hóa) vào a-clooxim [ 12]. JOU Ầ s R'~ YON ‘Bull Z N NH, R: Ar, ankyl kr CI THF -78°C R R': ankyl, benzyl, Ar R' Phan ứng thay thé halogen của oxim a-bromxeton bằng | ankin tao ra chất trung gian đóng vòng thành isoxazol khi được xử li bang | baz yếu [1]. B Ph Ph TC a „se mi Nếu 80% Me,SiH 2 Ý oOo » 1. Từ nitrin oxit và axetilen hoặc các olefin Isoxazol được tạo thành bằng phan img cộng hợp olefin hay axetilen vào nitrin oxit.

⁄w — l4 Sự cộng hợp vòng kiểu 1,3 lưỡng cực của các nitrin oxit vào axetilen ma liên kết ba cia né được hoạt hóa bởi sự có mặt nhóm hút electron bên cạnh [2]. Nitin oxit được tạo thanh bằng cách loại hydro halogenua từ halooxim (RC(Hal)=NOH) bởi xúc tác kiểm hay dé hiđro hóa hợp chat nitro (RCH¿ạNO;). Ks = R~C=Ñ-B GH Hg C.Hs—C=N—-OH NaOH CH. C@N-O C¿Hy—CSCCOOH \ a -HCI C;H,OH HooC Z SVTH: Huỳnh Cao Cường TH Vẻ cơ chế có thé xem phan ứng như sự cộng hợp theo kiểu Michael dẫn tới hợp chất lường cực rồi sau đó sản phẩm trung gian này được phân hủy và đóng vòng thành dẫn xuất của isoxazol [3].

Cols Cols oom Cols, Alls oH t p— N o \ Pe d Ó©¬—“NH; — YY HN. — X» „; ‹ Nw x NH lsoxazol được tạo thành từ phản img đóng vòng của nitrin oxit và ankin nói chung. Ankin RC<CH với R là monoanky! hay ary! thi phan img đóng vòng tạo ra sản phẩm thế 5-isoxazol, với R khác monoanky! hay ary! thi tạo ra hỗn hợp đồng phân isoxazol [1; 2]. H-CSN-O tô + R—CÉCH ——~ R'—C£ c< HO “ _.

R' “ mm Ph MeO Ph ot EGN, EtO, rt oll MeO,CC=CH AN Y bạ: HO | 98% MeO,C (/ 1:3 4 o® 3-bromisoxazol được tạo thành bằng cách đóng vong từ bromnitrin oxit [1]. ẵ Br,C=NOH, KHCO, MeO + [m=œÑ-£ | ac, ———. Me Phan ứng cộng hợp của nitrin oxit với anken trải qua 2 giai đoạn: cộng hợp đóng vòng isoxazolin, sau đó dé hiđro tạo thành isoxazol [2]. H R R @ © cl -HCI R-C=N-O + CI-CH:CH; ——* Nw SN I SVTH: Huỳnh Cao Cường 12 EtO EtO,C n-PrNO,, POC]; r cegun SOIC O 4 Isoxazol được tạo thành bằng cách cộng hợp axit fulminic với vinyl axetat [2].

EW " E Br 9° EWG ¬ —— | m i e = F — \ Phan ứng liên tiếp Sonogashira của axit clohidric với ankin đầu mạch, tiếp theo cộng vao nitrin oxit tir hidroximoy! clorua để tạo thành isoxazol [14]. yf AL| he Phan ứng cộng phenyl vinylic selenua vào nitrin oxit tạo ra sản phẩm thé 3-isoxazol {15}. SVTH: Huỳnh Cao Cường 13 PhSe HON R NEt PhS T5 % 30% H;O; lại có 0 1. Tit y-pyron Tác nhân nucleophin tin công vào va mở vòng y-pyron, tiếp theo đóng vòng dé tao thành isoxazol {2}.

Tuy nhiên vẫn tạo ra dang oxim của y-pyron; do đó khó phân biệt giờa y-pyron oxim va các đồng phân dẫn xuất của isoxazol. Phan img của flavon với hyđroxylamin tạo ra hỗn hợp oxim flavon vả dẫn xuất hyđroxylamin. a Phan ứng của chromon với hydroxylamin tao ra isoxazol, không có dang oxim [2]. CÔ = a an N-O OH a.B-xetoxim không no đóng vòng tạo thành isoxazol khi có mat phức chat của Pd [2].

SVTH: Huỳnh Cao Cường l4 R 1 R Ri Ry N (PhyP);PdC]; a asN ! Xà M4 H OH NaOC;H, 8 ya pad /? Ri R Rị Ry Hi UN Ry pa’ 1. Một số phương pháp tông hợp khác Phan ứng đóng vòng cia 2-ankin-l-on O-metyl oxim khi có mặt của ICI tạo ra 4-lodisoxazol. 4-lodisoxazol dưới tác đụng của Pd tạo thánh sản phẩm thé 3,4,5-isoxazol {16}. Tông hợp isoxazol từ phan img để hidro hóa hợp chat nitro bởi baz khi có mặt tác nhân lưỡng cực.

Dé đạt kết qua tốt nhất baz được sử đụng là DABCO [17]. DABCO RẦNO +#=—Ph CHCI, Ẳ R: R'CO, PhSO,, Ph Ph” ` Phương pháp tổng hợp sản phẩm thé 3,5-isoxazol từ andehit khi được xử lí với tinh thé Cu sau quá trình cộng hợp nitrin oxit và ankin đầu mạch [ H8|.HCI, NaOH - /BuOH/H;O (1:1) lq 2) TsN(CĐNa.3H,O lại R H 3) Z——R' , CuSO,,Cu R' 0 SVTH: Huỳnh Cao Cường 15 Dẫn xuất isoxazol được tạo thành khi cộng hợp ArC=CH với hyđroxylamin, cacbon monoxit vả ary! iodua khi sử dung phức chat Pd [19]. Ar—= + HN ?P Ven Soe In r PdCL(PPh),. CO DMF, NH, A Oo 13.

TINH CHAT HOA HỌC 13. Phan ứng thé electrophin (Sz) Vẻ kha năng phan ứng với các tác nhân electrophin thi các 1,2-azol kém hơn các !. Kha năng phản ứng đối với các tác nhân electrophin giảm dan theo thứ tự như sau |3|: Pyrazol > isothiazol > isoxazol Vẻ mặt định hưởng thi sự tắn công của các tác nhân electrophin xay ra ở vị trí C*, bởi vi trạng thái chuyển tiếp dẫn tới sự thế ở vị trí này tương đối bén vững [1; 3]. KT Gà & oDele ©; O; HC“ ` 689C |H 8.

HyC 0-70°C N 42% ⁄ 5-metylisoxazol được nitro hóa va sunfonic hóa dé dang hơn nhiều 3-metylisoxazol, vì khi đó có ảnh hướng của hiệu img siêu liên hợp do nhóm metyl ở vị trí C* gây ra ( ma nhóm thé metyl ở vị tri C` không có) làm én định trạng thái chuyển tiếp [3]. Phản ứng thé nucleophin (Sy) Isoxazol có mật độ electron cao nhất ở vị trí CỶ, vi vậy nguyễn tử halogen liên kết với cacbon ở vị tri nảy tỏ ra có khả năng kém nhất trong các phan ứng thé nucleophin lường phân tử (SN).