Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng chứa nitơ đóng vai trò trọng yếu trong hóa học hữu cơ hiện đại do các khung dị vòng xuất hiện phổ biến trong các phân tử hoạt tính sinh học và ứng dụng công nghiệp. Trong số đó, hai hệ dị vòng thơm gồm pirazole (1,2-diazole) và 1,2,4-triazole được ghi nhận có dải dược tính đa dạng như hạ sốt, giảm đau, kháng viêm, kháng khuẩn, diệt nấm, chống co giật, hỗ trợ điều trị tiểu đường, ức chế men oxy hóa monoamin, hạ huyết áp và kháng vi sinh vật. Bên cạnh đó, các dẫn xuất pirazole còn được sử dụng làm phẩm nhuộm công nghiệp, chất phát xạ và huỳnh quang.

Song song với việc tìm kiếm các cấu trúc dị vòng mới, xu hướng phát triển của tổng hợp hữu cơ thực nghiệm tập trung vào việc tối ưu hóa các thông số phản ứng nhằm tiết kiệm nguyên liệu, rút ngắn thời gian phản ứng, nâng cao hiệu suất chuyển hóa và giảm thiểu ô nhiễm môi trường. Việc ứng dụng bức xạ vi sóng (Microwave Irradiation - MWI) như một nguồn năng lượng gia tốc phản ứng đã chứng minh được nhiều ưu thế thực nghiệm trên thế giới nhưng còn hạn chế tại Việt Nam ở thời điểm thực hiện đề tài.

Khóa luận tốt nghiệp cử nhân Hóa học chuyên ngành Hóa hữu cơ của tác giả Mai Anh Hùng (Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, khóa 2002–2006, hoàn thành tháng 5/2005 dưới sự hướng dẫn của ThS. Nguyễn Tiến Công) mang tên "Tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa nitơ" được thực hiện nhằm giải quyết các mục tiêu và nhiệm vụ cụ thể:

  1. Tổng hợp một số dị vòng chứa nitơ gồm các dẫn xuất mới của pirazole và 1,2,4-triazole đi từ nguyên liệu ban đầu là p-crezol và m-crezol.
  2. Xác định các hằng số vật lý (nhiệt độ nóng chảy, nhiệt độ sôi) và phân tích cấu trúc của các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối bằng các phương pháp phổ nghiệm (phổ hồng ngoại IR, phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$).
  3. Khảo sát các điều kiện tối ưu (tỷ lệ mol, môi trường pH, thời gian phản ứng) cho phản ứng tổng hợp ete axit ban đầu; đồng thời bước đầu thử nghiệm ứng dụng gia nhiệt bằng vi sóng dân dụng trong phản ứng ngưng tụ tạo hidrazit $N$-thế ở quy mô phòng thí nghiệm.

Phạm vi thực nghiệm của đề tài bao gồm các phản ứng tổng hợp hữu cơ thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ – Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm TP.HCM; đo phổ hồng ngoại tại Khoa Dược – Trường Đại học Y Dược TP.HCM; và đo phổ $^1\text{H-NMR}$ tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên các cơ sở lý thuyết hóa học hữu cơ kinh điển và hiện đại về cấu trúc điện tử và cơ chế phản ứng:

  • Cấu trúc điện tử và tính thơm: Theo thuyết Obitan phân tử (MO), dị vòng pirazole có cấu tạo phẳng với hệ liên hợp $6\text{e}_\pi$ khép kín (thỏa mãn quy tắc Hückel $4n+2$), mômen lưỡng cực 2,21 D, có tính bazơ yếu do cặp electron tự do trên nguyên tử $\text{N}^2$ nằm ngoài mặt phẳng phân tử. Hệ 1,2,4-triazole có năng lượng cộng hưởng thực nghiệm từ 83,7 đến 205,8 kJ/mol, mômen lưỡng cực 2,72 D, tồn tại cân bằng hỗ biến (tautomer) nhanh giữa dạng $(1\text{H})$ và $(4\text{H})$.
  • Cơ chế phản ứng tổng hợp:
    • Phản ứng thế nucleophin lưỡng phân tử ($\text{S}_\text{N}2$) giữa ion crezolat ($\text{CH}_3\text{C}_6\text{H}_4\text{O}^-$) với muối monocloroaxetat ($\text{ClCH}_2\text{COO}^-$) để tạo liên kết ete.
    • Phản ứng este hóa và hidrazit hóa diễn ra theo cơ chế cộng - tách nucleophin vào cacbon cacbonyl ($\text{S}_\text{N}2(\text{CO})$).
    • Phản ứng ngưng tụ giữa hidrazit với anđehit thơm tạo liên kết azometin ($-\text{CONHN}=\text{CH}-$).
    • Phản ứng đóng vòng nội phân tử của hidrazit $N$-thế trong axit fomic tạo nhân 1,2-dihidropirazol-5-on, và phản ứng đóng vòng muối kali dithiocacbazat với hidrazin hidrat tạo nhân 1,2,4-triazol-3(4H)-thion.
  • Nguyên lý gia nhiệt vi sóng (MWI): Sử dụng tương tác của trường bức xạ điện từ tần số 2450 MHz với các phân tử phân cực ($\mu \neq 0$), tạo ra dao động ma sát phân tử và phát nhiệt tức thời bên trong toàn khối chất lỏng, làm gia tốc tốc độ phản ứng hóa học.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:

  • Phương pháp tối ưu hóa cổ điển: Khảo sát từng yếu tố đơn lẻ (tỷ lệ mol tác chất, lượng chất đệm duy trì pH, thời gian đun hồi lưu) trên cơ sở cố định các yếu tố còn lại để xác định điều kiện đạt hiệu suất cao nhất cho phản ứng điều chế axit tolyloxiaxetic.
  • Phương pháp tổng hợp so sánh: Tiến hành song song hai phương pháp gia nhiệt: đun hồi lưu nhiệt truyền thống trên bếp điện và chiếu xạ vi sóng trong lò vi sóng dân dụng đối với các phản ứng ngưng tụ hidrazit $N$-thế.
  • Phương pháp xác định tính chất vật lý và phổ nghiệm: Đo nhiệt độ nóng chảy của chất rắn trên máy đo điểm chảy tự động SMP3 (Bibby); xác định nhiệt độ sôi chất lỏng ở áp suất giảm bằng hệ chưng cất chân không; ghi phổ hồng ngoại (IR) trên máy Hyper IR dạng viên nén $\text{KBr}$ hoặc màng film mỏng; ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) trên máy Bruker trong dung môi $\text{CDCl}_3$, sử dụng chất chuẩn nội tetrametylsilan (TMS).

Nội dung chính theo từng chương

Phần 1. Tổng quan

Chương Tổng quan hệ thống hóa tài liệu lý thuyết và thực nghiệm quốc tế về hai hệ dị vòng:

  1. Dị vòng pirazole (1,2-diazole): Phân tích cấu trúc phân tử, tính bazơ ($\text{pK}_a$ thực nghiệm của hệ thống dẫn xuất từ $-1,96$ đến $+4,65$), hiện tượng liên kết hydro (dạng dime, trime, tetrame, cateme), cân bằng hỗ biến tautome của pirazol-5-on. Tổng kết ba nhóm phương pháp tổng hợp chính: phản ứng giữa hidrazin với hợp chất 1,3-dicacbonyl, phản ứng của hidrazin với hợp chất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no, và phản ứng cộng đóng vòng 1,3-lưỡng cực giữa hợp chất diazo với olefin/axetilen. Khái quát các phản ứng thế electrophin (ưu tiên vị trí $\text{C}^4$) và ứng dụng dược học tiêu biểu (antipyrin, piramidon, analgin, orisul).
  2. Dị vòng 1,2,4-triazole: Trình bày cấu trúc không gian, năng lượng cộng hưởng, độ bền thơm so sánh với diazole và tetrazole, đặc tính axit - bazơ ($\text{pK}_a = 2,2$). Tổng quan các phương pháp tổng hợp từ dẫn xuất axyl của thiosemicacbazit, aminoguanidin, ngưng tụ diaxylhidrazin hoặc đóng vòng dẫn xuất axylhidrazit. Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolin-3-thion và các công trình thử nghiệm hoạt tính kháng các chủng vi sinh vật (E. coli, B. subtilis, S. aureus, C. albicans).
Sơ đồ chuyển hóa hóa học tổng thể trong khóa luận:
[p-/m-Crezol] + ClCH2COOH  --> [Axit tolyloxiaxetic (1a, 1b)]
       | + C2H5OH / H2SO4 đ
       v
[Este etyl tolyloxiaxetat (2a, 2b)]
       | + N2H4.H2O 50%
       v
[Tolyloxiaxetohidrazit (3a, 3b)]
       |
       +---> [1] + Ar-CHO (Hồi lưu / Vi sóng) --> [Hidrazit N-thế (4a1-4b2)] 
       |                                             | + HCOOH (100-120°C)
       |                                             v
       |                                      [Dẫn xuất Pirazol-5-on (5a1-5b2)]
       |
       +---> [2] + 1. CS2/KOH; 2. N2H4.H2O; 3. CH3COOH
                                                     |
                                                     v
                                      [Dẫn xuất 1,2,4-Triazol-3(4H)-thion (6a, 6b)]

Phần 2. Thực nghiệm

Trình bày chi tiết quy trình tổng hợp từng giai đoạn từ nguyên liệu đầu p-crezol và m-crezol:

  • Tổng hợp axit tolyloxiaxetic (1a, 1b): Cho crezol phản ứng với axit monocloroaxetic trong dung dịch $\text{KOH}$ và $\text{K}_2\text{CO}_3$, đun hồi lưu 2 giờ, axit hóa bằng $\text{HCl}$ (1:1), kết tinh lại trong nước hoặc hỗn hợp etanol - nước (1:2).
  • Tổng hợp este etyl tolyloxiaxetat (2a, 2b): Este hóa axit (1a, 1b) với etanol tuyệt đối dư, xúc tác $\text{H}_2\text{SO}_4$ đặc, đun hồi lưu 4 giờ, trung hòa bằng $\text{NaHCO}_3$, chiết bằng ete, làm khô bằng $\text{Na}_2\text{SO}_4$ khan và chưng cất ở áp suất giảm.
  • Tổng hợp tolyloxiaxetohidrazit (3a, 3b): Cho este (2a, 2b) phản ứng với hidrazin hidrat 50% trong lượng tối thiểu etanol, đun hồi lưu, lọc kết tủa và kết tinh lại trong benzen/etanol.
  • Tổng hợp các hidrazit $N$-thế (4a1, 4a2, 4b1, 4b2): Ngưng tụ hidrazit (3a, 3b) với 2-hidroxibenzandehit (salicylandehit) hoặc 4-metoxibenzandehit (anisandehit). Tiến hành song song theo Cách 1 (đun hồi lưu trong etanol 2 giờ) và Cách 2 (chiếu xạ vi sóng 2450 MHz trong 1,5–2,0 phút).
  • Tổng hợp các dẫn xuất pirazole (5a1, 5a2, 5b1, 5b2): Đun hồi lưu các hidrazit $N$-thế tương ứng trong axit fomic tinh khiết ở 100–120°C từ 25 đến 70 giờ, làm lạnh, lọc lấy chất rắn màu vàng và kết tinh lại trong etanol.
  • Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazole (6a, 6b): Cho hidrazit (3a, 3b) phản ứng với $\text{CS}_2$ trong dung dịch $\text{KOH}$/etanol ở nhiệt độ phòng 30 phút tạo muối kali dithiocacbazat rắn ($\mathbf{3a', 3b'}$); sau đó hòa tan muối vào nước, thêm hidrazin hidrat 50%, đun hồi lưu 4 giờ, làm lạnh và axit hóa bằng axit axetic loãng để kết tủa sản phẩm.
Mã hợp chất Tên hóa học danh pháp Dạng tồn tại / Màu sắc Hằng số vật lý thực nghiệm
1a Axit p-tolyloxiaxetic Tinh thể hình kim, màu trắng $T_\text{nc} = 136\text{--}138^\circ\text{C}$
1b Axit m-tolyloxiaxetic Tinh thể hình kim, màu trắng $T_\text{nc} = 102^\circ\text{C}$
2a Este etyl p-tolyloxiaxetat Chất lỏng không màu $T_\text{s} = 140^\circ\text{C} / 9,5\text{ mmHg}$
2b Este etyl m-tolyloxiaxetat Chất lỏng không màu $T_\text{s} = 140\text{--}142^\circ\text{C} / 5,7\text{ mmHg}$
3a p-Tolyloxiaxetohidrazit Tinh thể hình kim, không màu $T_\text{nc} = 134^\circ\text{C}$
3b m-Tolyloxiaxetohidrazit Tinh thể hình kim, không màu $T_\text{nc} = 105\text{--}106^\circ\text{C}$
4a1 $N'$-(2-hidroxibenzyliden)-p-tolyloxiaxetohidrazit Tinh thể dạng tấm, màu trắng $T_\text{nc} = 170\text{--}171^\circ\text{C}$
4a2 $N'$-(4-metoxibenzyliden)-p-tolyloxiaxetohidrazit Tinh thể dạng sợi, màu trắng $T_\text{nc} = 138\text{--}139^\circ\text{C}$
4b1 $N'$-(2-hidroxibenzyliden)-m-tolyloxiaxetohidrazit Tinh thể dạng tấm, màu trắng $T_\text{nc} = 146\text{--}147^\circ\text{C}$
4b2 $N'$-(4-metoxibenzyliden)-m-tolyloxiaxetohidrazit Tinh thể dạng sợi, màu trắng $T_\text{nc} = 123\text{--}124^\circ\text{C}$
5a1 3-(2-hidroxiphenyl)-4-(p-tolyloxi)-1,2-dihidropirazol-5-on Tinh thể hình kim, vàng tươi $T_\text{nc} = 214\text{--}215^\circ\text{C}$
5a2 3-(4-metoxiphenyl)-4-(p-tolyloxi)-1,2-dihidropirazol-5-on Dạng bột, màu vàng tươi $T_\text{nc} = 168\text{--}170^\circ\text{C}$
5b1 3-(2-hidroxiphenyl)-4-(m-tolyloxi)-1,2-dihidropirazol-5-on Tinh thể hình kim, vàng tươi $T_\text{nc} = 217\text{--}219^\circ\text{C}$
5b2 3-(4-metoxiphenyl)-4-(m-tolyloxi)-1,2-dihidropirazol-5-on Dạng bột, màu vàng tươi $T_\text{nc} = 165\text{--}166^\circ\text{C}$
6a 4-amino-5-(p-tolyloximetyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-thion Dạng bột, màu trắng đục $T_\text{nc} = 193\text{--}194^\circ\text{C}$
6b 4-amino-5-(m-tolyloximetyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-thion Dạng bột, màu trắng đục $T_\text{nc} = 142\text{--}143^\circ\text{C}$

Phần 3. Kết quả - Thảo luận

Phần này phân tích cơ chế phản ứng, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chứng minh cấu trúc sản phẩm:

  1. Khảo sát điều kiện tối ưu điều chế axit tolyloxiaxetic: Tác giả tiến hành 11 thí nghiệm khảo sát biến thiên:
    • Tỷ lệ mol $\text{ClCH}_2\text{COOH} : p\text{-crezol}$ tối ưu là $1,6 : 1$.
    • Lượng chất đệm $\text{K}_2\text{CO}_3$ dư tối ưu là $2\text{ g} / 0,05\text{ mol } p\text{-crezol}$ nhằm duy trì môi trường kiềm yếu, ngăn chặn phản ứng dừng do môi trường bị axit hóa khi $\text{Cl}^-$ giải phóng.
    • Thời gian đun hồi lưu tối ưu là 120 phút (2 giờ), nâng hiệu suất tổng hợp ở lượng chất lớn đạt 70,0%.
    • Đưa ra lưu ý thực nghiệm: Trong quá trình làm nguội phải lắc đều tay liên tục để muối tách ra ở dạng vảy ánh bạc trước khi axit hóa; nếu không sản phẩm sẽ tách ra ở dạng dầu khó kết tinh.
  2. Đánh giá hiệu quả chiếu xạ vi sóng đối với phản ứng tạo hidrazit $N$-thế: So sánh trực tiếp giữa phương pháp đun nóng cổ điển và chiếu xạ vi sóng cho thấy vi sóng rút ngắn thời gian phản ứng từ 120 phút xuống 1,5–2,0 phút (nhanh gấp 60–80 lần) và tăng hiệu suất thu hồi sản phẩm sạch.
Hợp chất hidrazit $N$-thế Hiệu suất đun hồi lưu (2 giờ) Hiệu suất chiếu xạ vi sóng (1,5–2,0 phút)
4a1 55,7% (0,87 g) 79,8% (1,13 g)
4a2 65,1% (0,97 g) 85,0% (1,27 g)
4b1 63,4% (0,93 g) 83,1% (1,18 g)
4b2 57,3% (0,86 g) 71,8% (1,07 g)
  1. Phân tích dữ liệu phổ nghiệm:
    • Phổ hồng ngoại (IR):
      • Khi chuyển từ crezol sang axit (1a, 1b), mất dải tù $\text{O-H}$ liên kết hydro ở $3300\text{ cm}^{-1}$, xuất hiện dải rộng $\text{O-H}$ axit ($3200\text{--}2500\text{ cm}^{-1}$), vân đôi $\text{C=O}$ mạnh ($1732\text{--}1703\text{ cm}^{-1}$) và vân ete ($1238\text{--}1086\text{ cm}^{-1}$).
      • Chuyển sang este (2a, 2b), vân $\text{C=O}$ chuyển dịch lên $1765\text{--}1739\text{ cm}^{-1}$ (chẻ đôi do tồn tại hai cấu dạng có mômen lưỡng cực khác nhau).
      • Chuyển sang hidrazit (3a, 3b), xuất hiện dải hấp thụ nhóm $-\text{NH}_2$ và $-\text{NH}-$ ở $3315\text{--}3203\text{ cm}^{-1}$, tần số $\text{C=O}$ giảm mạnh xuống $1668\text{--}1645\text{ cm}^{-1}$ do hiệu ứng liên hợp của cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ.
      • Chuyển sang hidrazit $N$-thế (4a1–4b2), mất vân nhọn $-\text{NH}_2$, tần số $-\text{NH}-$ giảm xuống $3197\text{--}3190\text{ cm}^{-1}$, tần số $\text{C=O}$ tăng lên $1686\text{--}1674\text{ cm}^{-1}$, xuất hiện vân liên kết azometin $\text{C=N}$ trong vùng $1660\text{--}1480\text{ cm}^{-1}$.
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$): Phân tích phổ của hai mẫu đại diện 4a1 và 4b1 trong dung môi $\text{CDCl}_3$:
      • Tín hiệu singlet của 3 proton nhóm $-\text{CH}_3$ đính trên vòng thơm xuất hiện ở trường mạnh ($\delta = 2,324\text{--}2,364\text{ ppm}$).
      • Tín hiệu singlet của 2 proton nhóm $-\text{O-CH}_2-$ xuất hiện ở $\delta = 4,656\text{--}4,665\text{ ppm}$ do chịu ảnh hưởng hút electron của nguyên tử oxy và nhóm cacbonyl.
      • Khu vực trường yếu ghi nhận 8 proton thơm tại $\delta = 6,765\text{--}7,349\text{ ppm}$ với tỷ lệ tích phân phù hợp, và 3 tín hiệu singlet tại $\delta = 8,461\text{--}10,860\text{ ppm}$ tương ứng với các proton của nhóm $-\text{CONH}-$, $-\text{OH}$ phenol và liên kết $-\text{CH}=\text{N}-$. Sự xuất hiện tín hiệu kép trên phổ được quy kết cho sự tồn tại của cân bằng hình học syn/anti quay quanh liên kết đơn $-\text{CO-NH}-$ hoặc $-\text{NH-N}=$.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã hoàn thành toàn bộ chuỗi thực nghiệm tổng hợp đa bước và ghi nhận các kết quả cụ thể:

  • Tổng hợp thành công 14 hợp chất hữu cơ gồm 6 hợp chất trung gian mạch hở (1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b), 4 hợp chất trung gian ngưng tụ (4a1, 4a2, 4b1, 4b2), 4 dẫn xuất dị vòng pirazole (5a1, 5a2, 5b1, 5b2) và 2 dẫn xuất dị vòng 1,2,4-triazole (6a, 6b).
  • Xác định được bộ thông số tối ưu cho phản ứng tổng hợp axit tolyloxiaxetic: tỷ lệ mol $\text{ClCH}_2\text{COOH} : \text{crezol} = 1,6 : 1$, lượng dư $\text{K}_2\text{CO}_3 = 2\text{ g}/0,05\text{ mol crezol}$, thời gian đun hồi lưu 2 giờ, đạt hiệu suất $70,0%$.
  • Khẳng định tính khả thi và hiệu quả vượt trội của việc ứng dụng bức xạ vi sóng dân dụng (2450 MHz) trong phản ứng ngưng tụ hidrazit $N$-thế: rút ngắn thời gian phản ứng từ 120 phút xuống 1,5–2,0 phút (giảm 60–80 lần) trong khi nâng cao hiệu suất từ $55,7\text{--}65,1%$ lên $71,8\text{--}85,0%$.
  • Thiết lập đầy đủ dữ liệu nhiệt độ chuyển pha ($T_\text{nc}$, $T_\text{s}$ ở áp suất giảm), phổ hồng ngoại (IR) cho toàn bộ 14 hợp chất và phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) cho các hidrazit $N$-thế tiêu biểu, đóng góp dữ liệu phổ nghiệm thực nghiệm cho dãy cấu trúc tolyloxi chứa nitơ.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế thực nghiệm:
    • Do điều kiện thiết bị, các phản ứng vi sóng mới chỉ được thử nghiệm trên lò vi sóng dân dụng chưa qua cải tiến hệ thống hồi lưu hoặc kiểm soát nhiệt độ/áp suất tự động, và mới dừng lại ở giai đoạn tạo hidrazit $N$-thế.
    • Phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất pirazole (5a1–5b2) đòi hỏi thời gian đun hồi lưu kéo dài (25 đến 70 giờ) trong axit fomic nhưng hiệu suất thu hồi sản phẩm sạch còn ở mức trung bình ($31,5%$ đối với chất 5b2).
    • Chưa thực hiện khảo sát hoạt tính sinh học và dược tính thực nghiệm (kháng khuẩn, kháng nấm) trên các chủng vi sinh vật đối với các dị vòng pirazole và triazole tổng hợp được.
  • Hướng phát triển đề xuất:
    • Cải tiến hệ thống vi sóng có sinh hàn hồi lưu và kiểm soát công suất để mở rộng ứng dụng cho các giai đoạn phản ứng este hóa, hidrazit hóa và phản ứng đóng vòng tạo dị vòng.
    • Mở rộng đối tượng nghiên cứu xuất phát từ các phenol và anđehit thế khác để tạo thư viện dẫn xuất đa dạng.
    • Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, diệt nấm, kháng viêm) đối với các sản phẩm pirazole và triazole đã tổng hợp.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học. Tài liệu cung cấp chi tiết:

  • Quy trình thực nghiệm mẫu cho chuỗi phản ứng chuyển hóa nhóm chức hữu cơ đi từ phenol: alkyl hóa $\text{O-H}$ phenol, este hóa Fischer, hidrazit hóa, ngưng tụ tạo bazơ Schiff/hidrazon và các phản ứng đóng vòng dị vòng năm cạnh chứa nitơ - lưu huỳnh.
  • Kỹ thuật tối ưu hóa điều kiện phản ứng hữu cơ theo phương pháp biến thiên từng thông số cổ điển.
  • Quy trình thao tác an toàn và thông số thực nghiệm gia nhiệt bằng lò vi sóng trong tổng hợp hữu cơ quy mô phòng thí nghiệm.
  • Cẩm nang dữ liệu phổ IR và $^1\text{H-NMR}$ thực nghiệm kèm phân tích quy kết tín hiệu chi tiết cho các hợp chất trung gian tolyloxi và dẫn xuất chứa khung azometin.

Câu hỏi thường gặp

1. Nguyên liệu ban đầu và mục tiêu chuyển hóa chính của khóa luận là gì?

Khóa luận sử dụng hai đồng phân phenol ban đầu là p-crezol và m-crezol, trải qua chuỗi phản ứng 4–5 giai đoạn (tạo axit tolyloxiaxetic, este etyl tolyloxiaxetat, tolyloxiaxetohidrazit, hidrazit $N$-thế) để tổng hợp ra 4 dẫn xuất 3-aryl-4-tolyloxi-1,2-dihidropirazol-5-on (5a1, 5a2, 5b1, 5b2) và 2 dẫn xuất 4-amino-5-tolyloximetyl-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-thion (6a, 6b).

2. Phương pháp gia nhiệt bằng vi sóng mang lại ưu thế định lượng nào so với phương pháp đun hồi lưu truyền thống?

Trong phản ứng ngưng tụ giữa tolyloxiaxetohidrazit với anđehit thơm tạo hidrazit $N$-thế, chiếu xạ vi sóng ở tần số 2450 MHz trong thời gian 1,5–2,0 phút đạt hiệu suất $71,8\text{--}85,0%$, trong khi đun hồi lưu nhiệt truyền thống trên bếp điện cần 120 phút nhưng chỉ đạt hiệu suất $55,7\text{--}65,1%$. Vi sóng giúp rút ngắn thời gian phản ứng từ 60 đến 80 lần và tăng độ sạch của sản phẩm thô.

3. Những thông số nào được xác định là tối ưu cho phản ứng tổng hợp axit tolyloxiaxetic?

Qua 11 thí nghiệm khảo sát, các điều kiện tối ưu được xác định gồm: tỷ lệ mol $\text{ClCH}_2\text{COOH} : \text{crezol} = 1,6 : 1$; lượng dư chất đệm $\text{K}_2\text{CO}_3$ là $2\text{ g}$ cho mỗi $0,05\text{ mol}$ crezol; thời gian đun hồi lưu là 120 phút (hiệu suất thực tế đạt 70,0%). Quá trình làm nguội phải lắc đều liên tục để muối kết tinh dạng vảy trước khi axit hóa bằng $\text{HCl}$ (1:1).

4. Dữ liệu phổ $^1\text{H-NMR}$ chứng minh sự tạo thành của đoạn mạch $-\text{CONHN}=\text{CH}-$ như thế nào?

Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của các hợp chất hidrazit $N$-thế (4a1, 4b1) trong $\text{CDCl}_3$, sự xuất hiện của 3 tín hiệu singlet ở vùng trường yếu $\delta = 8,461\text{--}10,860\text{ ppm}$ được quy kết chính xác cho proton của các nhóm $-\text{CONH}-$, $-\text{OH}$ phenol và proton liên kết azometin $-\text{CH}=\text{N}-$, kết hợp cùng tín hiệu của 2 proton nhóm $-\text{O-CH}_2-$ tại $\delta = 4,656\text{--}4,665\text{ ppm}$ và 3 proton nhóm $-\text{CH}_3$ thơm tại $\delta = 2,324\text{--}2,364\text{ ppm}$.

5. Dẫn xuất 1,2,4-triazol-3(4H)-thion được đóng vòng qua những bước phản ứng nào?

Phản ứng xuất phát từ tolyloxiaxetohidrazit tác dụng với $\text{CS}2$ trong $\text{KOH}$/etanol ở nhiệt độ phòng trong 30 phút để tạo muối trung gian kali dithiocacbazat ($\mathbf{3a', 3b'}$); sau đó hòa tan muối này vào nước, thêm hidrazin hidrat 50% đun hồi lưu 4 giờ để thực hiện phản ứng đóng vòng giải phóng $\text{H}2\text{O}$ và $\text{KHS}$, cuối cùng axit hóa bằng axit axetic loãng để thu hồi sản phẩm kết tủa 6a ($T\text{nc} = 193\text{--}194^\circ\text{C}$) và 6b ($T\text{nc} = 142\text{--}143^\circ\text{C}$).

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Mai Anh Hùng đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp đa bước 14 hợp chất hữu cơ, bao gồm các dẫn xuất mới của hai hệ dị vòng chứa nitơ có hoạt tính sinh học tiềm năng là 1,2-dihidropirazol-5-on và 1,2,4-triazol-3(4H)-thion đi từ nguồn nguyên liệu ban đầu p- và m-crezol. Nghiên cứu đã xác lập các thông số thực nghiệm tối ưu cho phản ứng điều chế ete axit và chứng minh tính ưu việt rõ rệt của phương pháp chiếu xạ vi sóng trong việc rút ngắn thời gian phản ứng ngưng tụ hidrazit $N$-thế từ 120 phút xuống dưới 2 phút. Toàn bộ cấu trúc của các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối đều được làm sáng tỏ và chứng minh nhất quán thông qua các phương pháp phân tích vật lý, phổ hồng ngoại IR và phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$.