mở đầu cho chặng đường nghiên cứu khoa học sau này. Hoàn thành đề tài này, tác giả xin được gửi đến Thạc sĩ Nguyễn Tiến Công — người Thây, người hướng dẫn khoa học tận tâm và chu đáo, đồng thời cũng là “người bạn đồng hành " cùng tác giả ngay từ nhữn 2325 ain ictal HHỜNG DE iy VÔ ĐẸP To yA lòng biết ơn chân thành và sdu she ề Ngoài ra, tác gid cũng xin cam ơn Nhà trường, Khoa, các thay cô quản lý phòng thi nghiệm - đã tạo điều kiện thuận lợi trong suốt quá trình thực hiện đề tài tại phòng thí nghiệm, thay Nguyễn Van Ngan, thay Nguyễn Ngọc Hung và cô Nguyễn Thị Anh Tuyết - đã giúp tác gid có một sổ tài liệu hữu Ích và những ý tưởng mới trong việc thực hiện cũng như hướng phát triển dé tai; sau hết là gia đình và bạn bè — những thân yêu đã cùng tác giả sẻ chia buôn vui những khi bề tắc và những lúc thuận lợi trong thời gian thực hiện dé tài này Thành phố Hé Chí Minh, ngày 15/05 /2005 Tác giả Mai Anh Hùng 444 ludn (at nghite oF 1 x Di vòng L 2.+4-triazole " TÔNG HOP MOT SỐ HOP CHAT DỊ VONG CHUA NITO 1. Dị VÒNG PIRAZOLE (1,2-PIAZOLE) 1. Vài nét về đặc điêm cắu tạo CTPT: CsHN; (M = 68 dvC) CTCT: lose DS đìi liên kết tính bằng pen (11° = 100pm) H (ác liên kết tính bằng độ Momen lường cực phân từ: 7_37Cm (# 2,21D) Theo thuyết obitan phân tử (MO), pirazole có cấu tạo phẳng, trong vòng chứa hệ thống 6e, (mỗi nguyên tử cacbon và một dị tổ nitơ ở vị trí số 2 đóng góp le„, còn nguyêntử nitơ SH: 00048930) 8e 98.0 G0609 66A1 0360623097 46) 90 Nhờ đó, pirazole có những tinh chất tương tự các hợp chất thơm khác.
Ngoài ra, nguyên tir NỶ của vong pirazole còn một đôi electron tự do được phân bố trên mặt phẳng vuông góc với mặt phẳng phân tử, làm cho pirazole có tinh bazo. Theo quan điểm của phương Pie ta Ae bts wi (VE) obs tile ie 22272224 c2 d a = 4 Gel) ssaebiegesiedliá0ddnnleadeDsl mahal nguyên tử H linh động, cũng như khả năng tạo liên kết H giữa các phân tử. Trong hau hết các tài liệu, người ta cho rằng pirazole chỉ tổn tại dưới dạng dime vong hoặc cateme (hiểm hơn) nhờ liên kết H có dạng N—-#. Năm 2000, Foces-Foces, Alkorta và Elguero/?” đã có hai thông báo quan trọng vẻ các dạng NH-liên kết H dựa trên xác định chỉ số khúc xạ phân tử gam: 1) Có thé chia các cấu trúc pirazole liên kết H thành 2 nhóm: © trưne va caterne e dime va tetrame 2) Những pirazole có các nhóm thé nhỏ gọn ở vị tri 3 và 5 sẽ thuộc nhóm thứ nhất, còn nhóm thứ hai thuộc về những pirazole có nhóm thế lớn, cản trở lập thể (ở vị trí tương ứng).
Đến tháng 5 2005, bằng nhiều phương tính toán hiện đại, Infantes cùng các tác giả trên đã phân tích va thông kê có 5 dạng liên kết H có thể có của pirazole, được mô tả trong các bang | vả 2 (trang 8) Khoa ladu tát nghiip eS TONG HOP MỘT SỐ HỢP CHẤT DI VONG CHUA NITO Bang 1. Các dạng N-H pirazole liên kết H “hae “M4ssee A n cư: _ cr cảng| LX cơ Tư Dime Bang 2. Các liên kết Hidro của một số NH: aa Rr Lq “' Rr’ Rr Dang dime N Cols Piridyl Ar H H x> ưmx> p-PhOPh p-PhOPh CF; H Thienyl Ar Ar CH,CN H Ar OSiR, CH; H H ~~ S&{(CH3) RO R” t-Bu H t-Bu CH; ® H CoHs NO, Cols CH i-Pr Br i-Pr Cols *qxgyeX CF; Cc;OH 1-Bu H t-Bu Dang tetrame CF, CF. Cis oH CF; CF, Colts n° Ho Bu CH te i C H Bu Pr H Cols Cos Cols H Bue CH 2Bu-t CH; CoH Ar t-Bu H C„H; CH.
Mes Bu H CH Cols H Br Ad Dang hexame CoHs H Dang trime CH, H CH, H H NO, H H CH; H NO, H Dang cateme CH; CH; Ar H H CHs CHà H Ad H CH; H CạH; H Col? H H H H r aa H H = Colts R> 9 florenylmetyl Kkda ludn tht nghiip TONG HỢP MỘT SỐ HỢP CHAT DỊ VONG CHUA NITƠ Một lĩnh vực cũng thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà hóa học khi nghiên cứu các pirazole (cũng như các dj vòng khác nói chung) là khảo sát hiện tượng đa hình hay hiện pay hỗ biến (hiện tượng tautome hóa). Theo (8), hiện tượng hỗ biến được trình bày như `T. Belmar và cộng sự”, khi tổng hợp 3-2$ Ôn )-3-(R)pirazol-5-on, trên cơ sở tính toán lý thuyết và phân tích hàng loạt các đữ kiện phố (H-NMR/CDCIy/DMSO-d,, 'SC-NMR/CDCI,/DMSO-d,; DEPT và IR), đã cho kết luận: có bốn dạng tautome được mô tả đễi với Fan-S-on, như sau: Rị Me Phe Dang OH chủ yếu trong dung dich Thông thường chủ yếu ở dạng O1VH Đối với I-(R')-3-(R)pirazol-5-on, các tác giả đề nghj ba dạng tautome, trong đó dang (CH) là ưu thế hơn cả. Rr (CH) R (OW) NÓ 4 a ep ol Nhiều dẫn xuất pirazole khác cũng được dé cập trong tài liệu trên.
#4áa ludn tất nghitfs " TONG HOP MOT SỐ HỢP CHẤT D1 VÒNG CHUA NITO 1. Các phương pháp ting hợp dj vòng pirazole và dẫn xuất Có 3 phương pháp chung để tổng hợp dj vòng pirazole như sau: 1. Phản img của hidrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl = ` Phan ứng của hợp chất 1,3-dicacbonyl với hidrazin hoặc các dẫn xuất (như ankyl/ary! hiđrazin, semicacbazit, aminoguanidin) tạo các pirazole là phương pháp quan trọng và được sử dụng rộng rãi nhất. Trong những điều kiện thông thường, phản ứng trước tiên tạo hiđrazon (một số trường hợp có thể cô lập được).
Các hiđrazon này sẽ được chuyển hóa thành pirazole tương ứng khi chế hóa với axit (hay đun nóng). Sự vòng hóa các axylhidrazon khác nhau của benzoylaxeton dưới tac dụng của POC! ở 0°C có ý nghĩa trong nghiên cứu các N-axylpirazole và được ứng dụng trong nhiều trường hợp khác. CaH„COCH;CCH; ` CAhCOMHNH, Z ÑNHCOC,H, pom Tat CutuGCH=©H, conconnn Hs —. OCaH, CoH HCOCH, Hucbner và Link đã tiến hành tổng hợp trực tiếp 3,5-dimetylpirazole từ axetylaxeton, hiđrazin sunfat và dung dịch natri hiđroxit: CH;CCH,CCH, + H;VVH;H;$O, + 2NaOH CH; ở ỏ -NaaSO, -4H;0 ” nok HÀ Bằng thực nghiệm, rất nhiều tác gid đã khẳng định rằng, tùy điều kiện phan ứng, các hợp chất có những nhóm thế giảm hoạt (như xiano, nitroso, nitro, benzenazo hay ngay cả cacbankoxi) ở vị trí giữa các nhóm cacbonyl vẫn có thể tham gia phan tng tổng hợp các pirazole hay pirazolon.
Chẳng hạn: CH wm, VÀ 2242292! nyCOCHCOCH, MMe onl \ C;H; “⁄ ñ | .cHyCONHNH; Phan ứng của dixeton bất đối xứng với các hidrazit có thể tạo hỗn hợp đồng phân pirazole và trong nhiều trường hợp, người ta không the tách riêng từng đồng phan. R R RCOCH;COR' + R"NHNH;ạ —~> + wn R" R" Khda lus tét ughiip - #8 TONG HOP MOT SỐ HỢP CHAT DI VONG CHUA NITO Chẳng han, benzoylaxeton tạo cả 1,3-dimetyl-S-phenylpirazole và I,5-đimetyl-3- phenylpirazole khi cho tác dụng với metylhiđrazin, nhưng chỉ cho ra 3-metyl-l,5- điphenylpirazole khi phản ứng với phenylhiđrazin. Điều đó có thể được giải thích bởi nguyên từ NẺ của Ph-NHNH; có tính bazơ mạnh hơn và sự axyl hóa luôn xảy ra ở đó; trong khi tính bazơ của nguyên tử N” của Clly-NHINII; chi hơi mạnh hơn một chút so với N®, nên sự axyl hóa sẽ tạo hỗn hợp sản phẩm. Phan ứng của Ô-xetoandehit (hay hiđroximetylenxeton) với các hidrazin cũng đã nghiên cứu rat chi tiết.
Thông thường tạo ra hiđrazon (là sản phẩm chính, đôi khi là duy nhất) và một lượng nhỏ pirazole. Các hiđrazon này chuyển hóa ngay thành các pirazole nhờ đun nóng trong dung dịch axit hoặc chung cắt dưới áp suất thắp. Cette r WNNCHS lal suuyng Certs GeHsCOCH=cHOH 2É {ON CgHgCOCH=CHNHNHC gH, N Gat \ CaHyCOCH=CHOR #7 CH/COCH=CHNCQH, 4s Con (R: Benzoyl, Eryt, Cacberoxyl) NH, Cots _ Khảo sát phản ứng của semicacbazit với hidroximetylenaxetophenon, người ta nhận thấy tằng, ban đầu tạo ra một semicacbazon, tùy điều kiện phản ứng mà sau đó có thé tiếp tục chuyển thành 3-/5-phenylpirazol-l -cacboxamit. Cơ chế tạo semicacbazon và phan ứng của các hợp chất eacbonyl tương tự đã được khảo sát.
Tuy nhiên, những phản ứng liên quan đến sự ngưng tu, đóng vòng tạo pirazole phức tạp hon (từ hợp chất 1,3-dicacbony!) vẫn còn hạn chế, do đó, trong nhiều phản ứng khác nhau, tạo ra các sản phẩm khác nhau cũng không có gì đáng ngạc nhiên.2 Phản ứng của hidrazin với hợp chất cacbonyl a, B-khéng no > Từ hợp chất cacbonyl œ,-efilenic « Phan img của hợp chất cacbonyl a,B-ctilenic với các hiđrazit sẽ tạo hidrazon, sau đó sẽ đóng vòng nội phân tử để tạo ra pirazolin hoặc hỗn hợp của nó với pirzzole. Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm hơn, phản ứng có thể tạo ngay pirazole. Khba ludn tất nghii~s ih TONG HỢP MOT SỐ HỢP CHAT DI VONG CHUA NITO O202He C2H,O ST Vo dã ke »soon, ma xa pv UNH —= fe) HsC ye pra (aj NMHNHC,H, Cott NENT, (>) Catt = Cole H 5 w G32 S6 ht Cols Mặc dù không có dữ kiện nào chứng minh cho sự tạo thành (a), (b) như la các sản phẩm trung gian, nhưng v. Auwers”” đã cho rằng sự tách loại Hạ một cách tự phát là một tính chất của AÌ-pirazolin như (b).
Cấu trúc của (c) được khẳng định khi tiến hành phản ứng oxi hóa, sau đó đecacboxyl hóa (c), cho ra 1,3-đíphenylpirazole. * Nim 1943, Barnes và Dodson cũng dựa trên nguyên tắc trên để tổng hợp pirazole: œ#\9D/GQJA CH =C HO OF h Cg H„ NO z/ s) | PhCH=C HC ‡ Bry OC ,H ,N Oz ø; ) PhNHNH; Ph UN 5/3) {m)nitrophenyl- A8NO. Ph Ph Ú: °› alae -1,3(Š) -đphenyipirazolin (m¡NOzCgH/zN Am * __ Khi một hợp chất cacbonyl œ,B-không no có một nhóm xuất tốt ở vị trí œ hay B, phản ứng với một hiđrazin, thường tạo thành pirazole. R' RCHeCXKCOR’' + R"NHNH, —^~ a a N X: halogen (đặc biệt brom) R" Ñ*: H, Ph Các pirazole là kết quả của sự khép vòng nội phân tử và tách loại một phân tử HX từ hiđrazon trung gian tương ứng — có thể cô lập được nếu ít tan trong hỗn hợp sau phản ứng.
= _ Phản ứng của các hợp chất cacbonyl œ-etilenic có nhóm thé ở vị trí B có thé xem như tương tự với trường hợp của dang enol của B-xetoandehit (đã xét), hoặc: N CgH/CO=LC C C g O H y CC= C HHC O C;H ; C U : Ls Hạ c TỶ CH; B-cloro/thioxianato/(p-tolylsunfonyl)vinylxeton cũng tác dụng với các hidrazin để tạo pirazole, > Từ hợp chất cacbonyl o,B-axetilenic = Tông hợp pirazole từ các cacbonyl a,B-axetilenic kém thông dụng hơn từ hợp chất cacbonyÌ œ,B-etilenic (vì chúng ít có sẵn và khó điều chế). —c=c-cC + O ———> N HN Ha = HO ne h Người ta giả thiết rằng sản phẩm trung gian trong phản ứng này là một hidrazon. Khba (cận tất s;Á‹2£ mir TONG HỢP MOT SỐ HỢP CHAT DỊ VONG CHUA NITƠ Từ năm 1926, v.