Tổng hợp hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on có chứa hợp phần đường

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu hus tổng hợp một số hợp chất 4 methylquinolin 21h on thế có chứa hợp phần đường, đánh giá hiện trạng, phân tích vấn đề, đề xuất biện pháp hoàn thiện

• Tác giả: Đỗ Thị Dung
• Người hướng dẫn: Gs.Ts Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa học Hữu cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Hợp Chất 4-Methylquinolin-2(1h)-On Thế Có Chứa Hợp Phần Đường
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sỹ khoa học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON
• 1.1.1. Giới thiệu về quinolinon
• 1.1.2. Tính chất của quinolin
• 1.1.3. Phương pháp tổng hợp
• 1.1.4. Hoạt tính sinh học
• 1.2. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL)
• 1.2.1. Cấu trúc của IL
• 1.2.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ
• 1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
• 1.3.1. Tổng quan tình hình nghiên cứu
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION
• 2.1.1. Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolihydroxide
• 2.1.2. Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoliacetat
• 2.1.3. Tổng hợp chất lỏng ion 3-(3-dimethylamino)propyl-1-methyl-1H-imidazoliacetat [DAPmim]OAc
• 2.1.4. Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxyethylamoni acetat [HOCH2CH2NH3]OAc
• 2.2. KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG MỘT SỐ XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION ĐỂ TỔNG HỢP 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON
• 2.2.1. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OH
• 2.2.2. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OAc
• 2.2.3. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc
• 2.2.4. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [HOCH2CH2NH3]OAc
• 2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 2.3.1. Qui trình tổng hợp chung cho các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h)
• 2.3.2. Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h) tổng hợp được
• 2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ
• 2.4.1. Qui trình tổng hợp chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f)
• 2.4.2. Các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f) tổng hợp được
• 2.5. CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN
• 2.5.1. Qui trình chuyển hoá chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,f) với natri azide
• 2.5.2. Các dị vòng 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) tổng hợp được
• 2.6. PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION DÙNG LÀM CHẤT XÚC TÁC
• 3.2. KHẢO SÁT XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION CHO PHẢN ỨNG TẠO THÀNH 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON KHÔNG THẾ
• 3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-METHYL-QUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ
• 3.5. CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN
• 3.6. PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về hợp chất 4 Methylquinolin 2 1H on và ứng dụng

Hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on là một trong những dẫn xuất quan trọng của quinolin, được biết đến với nhiều ứng dụng trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Hợp chất này không chỉ có tính chất hóa học đặc biệt mà còn có hoạt tính sinh học cao, giúp điều trị nhiều loại bệnh. Việc tổng hợp hợp chất này chứa hợp phần đường mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

1.1. Đặc điểm hóa học của 4 Methylquinolin 2 1H on

Hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on có cấu trúc hóa học đặc trưng với vòng quinolin và nhóm chức carbonyl. Tính chất hóa học của nó cho phép tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, từ đó tạo ra các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cao.

1.2. Ứng dụng của 4 Methylquinolin 2 1H on trong y học

Hợp chất này được sử dụng rộng rãi trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc kháng sinh và thuốc điều trị bệnh. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của 4-Methylquinolin-2(1H)-on có khả năng chống vi khuẩn và kháng nấm hiệu quả.

II. Thách thức trong tổng hợp hợp chất 4 Methylquinolin 2 1H on

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức trong quá trình này. Các vấn đề như hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sự cần thiết của các chất xúc tác đặc biệt là những yếu tố cần được giải quyết.

2.1. Các vấn đề trong phương pháp tổng hợp hiện tại

Nhiều phương pháp tổng hợp hiện tại yêu cầu điều kiện phản ứng khắc nghiệt, dẫn đến hiệu suất thấp và sản phẩm không tinh khiết. Việc sử dụng các chất xúc tác độc hại cũng là một vấn đề lớn trong quá trình tổng hợp.

2.2. Giải pháp cho các thách thức trong tổng hợp

Nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, sử dụng chất lỏng ion làm môi trường phản ứng. Điều này không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn giảm thiểu tác động đến môi trường.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất 4 Methylquinolin 2 1H on hiệu quả

Để tổng hợp hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on, nhiều phương pháp đã được nghiên cứu và phát triển. Một trong những phương pháp hiệu quả nhất là sử dụng phản ứng Knorr, kết hợp với các chất xúc tác chất lỏng ion.

3.1. Phương pháp Knorr trong tổng hợp 4 Methylquinolin 2 1H on

Phản ứng Knorr là một trong những phương pháp phổ biến để tổng hợp hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on. Phương pháp này cho phép tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao và điều kiện phản ứng nhẹ nhàng.

3.2. Sử dụng chất lỏng ion làm xúc tác

Chất lỏng ion đã chứng minh được hiệu quả trong việc tăng cường hiệu suất phản ứng tổng hợp 4-Methylquinolin-2(1H)-on. Việc sử dụng chất lỏng ion không chỉ giúp cải thiện hiệu suất mà còn giảm thiểu các sản phẩm phụ không mong muốn.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn của hợp chất 4 Methylquinolin 2 1H on

Kết quả từ các nghiên cứu gần đây cho thấy hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on có nhiều ứng dụng thực tiễn trong lĩnh vực dược phẩm. Các dẫn xuất của hợp chất này đã được thử nghiệm và cho thấy hiệu quả cao trong việc điều trị nhiều loại bệnh.

4.1. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng

Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của 4-Methylquinolin-2(1H)-on có khả năng điều trị hiệu quả các bệnh nhiễm khuẩn và kháng nấm. Điều này mở ra nhiều cơ hội cho việc phát triển thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm

Hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on đang được nghiên cứu và phát triển để ứng dụng trong sản xuất thuốc kháng sinh và thuốc điều trị bệnh. Sự phát triển này không chỉ giúp nâng cao hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác dụng phụ.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của hợp chất 4 Methylquinolin 2 1H on

Hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on có tiềm năng lớn trong nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và cải tiến quy trình sản xuất sẽ mở ra nhiều cơ hội cho lĩnh vực dược phẩm trong tương lai.

5.1. Tương lai của nghiên cứu hợp chất 4 Methylquinolin 2 1H on

Nghiên cứu về hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on sẽ tiếp tục được mở rộng, với mục tiêu phát triển các dẫn xuất mới có hoạt tính sinh học cao hơn và ít tác dụng phụ hơn.

5.2. Triển vọng ứng dụng trong y học

Hợp chất này có thể trở thành một trong những thành phần quan trọng trong việc phát triển thuốc mới, đặc biệt là trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn và kháng nấm. Sự phát triển này sẽ góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho nhiều người.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Hợp chất dị vòng quinolin và các dẫn xuất quinolinon từ lâu đã khẳng định vị thế trung tâm trong hóa y học nhờ phổ hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm, hạ sốt và ức chế tế bào ung thư. Trong lịch sử dược học kéo dài hơn 200 năm kể từ khi phân lập thành công quinine từ vỏ cây canh-ki-na, khung dị vòng quinolin liên tục được phát triển để tạo ra các dòng kháng sinh quinolon thế hệ mới. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp truyền thống thường đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt, sử dụng dung môi hữu cơ bay hơi độc hại và acid vô cơ đậm đặc làm phát sinh lượng lớn phụ phẩm gây ô nhiễm môi trường.

Nghiên cứu của tác giả Đỗ Thị Dung được thực hiện tại Phòng Tổng hợp Hữu cơ I thuộc Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội trong giai đoạn 2016-2017 nhằm giải quyết triệt để bài toán này. Đề tài tập trung nghiên cứu tổng hợp hệ thống dẫn xuất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế gắn hợp phần carbohydrate thông qua sự kết hợp giữa kỹ thuật hóa học xanh sử dụng xúc tác chất lỏng ion (Ionic Liquids - IL) và phản ứng hóa học Click (CuAAC).

Mục tiêu cụ thể của luận văn bao gồm: chế tạo 4 loại chất lỏng ion mang hoạt tính xúc tác base, tối ưu hóa phản ứng đóng vòng Knorr tạo khung 4-methylquinolin-2(1H)-on, chuyển hóa nhóm 2-oxo thành 2-cloro và liên hợp thành công với dẫn xuất đường propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside. Kết quả nghiên cứu đã thiết lập quy trình tổng hợp 8 dẫn xuất quinolinon với hiệu suất nâng cao đạt từ 48% đến 88%, đồng thời mở ra hướng đi mới trong việc nâng cao độ tan và sinh khả dụng của các phân tử dị vòng mang tiềm năng dược lý cao.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn vận dụng nền tảng của 3 lý thuyết và mô hình phản ứng cốt lõi trong hóa học hữu cơ hiện đại:

1. Lý thuyết phản ứng đóng vòng Knorr (Knorr Cyclization): Cơ chế kinh điển điều chế khung quinolin-2-on thông qua phản ứng ngưng tụ giữa anilin và este β-keto (ethyl acetoacetat), tạo trung gian acetoacetanilid trước khi đóng vòng nội phân tử dưới xúc tác acid. Phản ứng diễn ra theo cơ chế thế acyl nucleophil của amin vào nhóm ester, sau đó đóng vòng tạo liên kết C3-C4 hoặc C4-C9.
2. Khái niệm Hóa học xanh và Chất lỏng ion (Ionic Liquids): Chất lỏng ion là các muối hữu cơ có nhiệt độ nóng chảy thấp (dưới 100°C), áp suất hơi bão hòa gần như bằng 0, độ bền nhiệt cao đến 250-300°C và có khả năng hòa tan linh hoạt. Nghiên cứu sử dụng chất lỏng ion gốc imidazolium và amoni bậc 4 đóng vai trò vừa là dung môi phản ứng vừa là chất xúc tác chuyển pha, giúp thay thế dung môi hữu cơ dễ bay hơi.
3. Lý thuyết Hóa học Click (Cu(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition - CuAAC): Mô hình phản ứng cộng hợp vòng hóa 1,3-lưỡng cực giữa hợp phần azide hữu cơ và alkyn đầu mạch với xúc tác Cu(I), tạo dị vòng 1,2,3-triazol có tính chọn lọc vùng 1,4-disubstituted tuyệt đối và hiệu suất tiếp cận 100%.

Bên cạnh đó, nghiên cứu làm rõ các khái niệm về cân bằng hỗ biến Lactam-Lactim (tautomerism), hiệu ứng điện tử - không gian của các nhóm thế trên nhân thơm và cấu trúc không gian của dẫn xuất glycoside.

Phương pháp nghiên cứu

Quy trình thực nghiệm được triển khai đồng bộ qua hệ thống dữ liệu và phương pháp cụ thể:

• Cỡ mẫu và thiết kế thực nghiệm: Nghiên cứu khảo sát 4 loại chất lỏng ion xúc tác ([Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc), thực hiện tổng hợp 8 dẫn xuất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h), 4 hợp chất trung gian 2-cloro (4a,b,d,f), 3 dẫn xuất tetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) và 1 dẫn xuất liên hợp carbohydrate (6f).
• Phương pháp chọn mẫu: Lựa chọn các anilin mang nhóm thế điển hình ở các vị trí ortho, meta, para như nhóm đẩy electron (methyl, methoxy) và nhóm không thế để đánh giá toàn diện ảnh hưởng của mật độ điện tích và lực cản không gian đến hiệu suất đóng vòng.
• Phương pháp phân tích và kiểm chứng: Sử dụng máy đo điểm nóng chảy mao quản STUART SMP3; phương pháp phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) trên máy Magna 760 (NICOLET) đo phản xạ bột KBr; phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H NMR) và carbon (13C NMR) ghi trên máy Bruker ADVANCE 500 MHz sử dụng dung môi DMSO-d6; cùng phổ khối lượng ESI-MS nhằm khẳng định chính xác cấu trúc hóa học và độ sạch của từng hợp chất.
• Thời gian thực hiện: Toàn bộ quá trình tổng hợp, tinh chế và đo phổ được hoàn thành liên tục trong 12 tháng tại phòng thí nghiệm chuyên ngành.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận 4 phát hiện quan trọng có giá trị thực tiễn và học thuật cao:

• Hiệu quả xúc tác vượt trội của chất lỏng ion [Bmim]OH: Khi so sánh 4 loại chất lỏng ion cho phản ứng tạo acetoacetanilid trung gian, [Bmim]OH cho hiệu suất tổng hợp quinolinon cao nhất đạt 78%. Hiệu suất này vượt trội hơn hẳn so với [Bmim]OAc đạt 47%, [DAPmim]OAc đạt 45% và [HEA]OAc đạt 42%.
• Xác định nồng độ acid tối ưu cho phản ứng đóng vòng Knorr: Nghiên cứu phát hiện nồng độ H2SO4 thích hợp nhất để đóng vòng acetoacetanilid là 70-72% ở nhiệt độ 90-95°C. Việc sử dụng acid H2SO4 đặc 98% hoặc nồng độ trên 80% đều dẫn đến hiện tượng phân hủy và nhựa hóa sản phẩm, trong khi nồng độ dưới 70% không đủ hoạt lực để thúc đẩy phản ứng.
• Tổng hợp thành công chuỗi 8 dẫn xuất quinolinon thế: Dưới điều kiện tối ưu, 8 hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h) đã được tổng hợp thành công với hiệu suất dao động trong khoảng 48% đến 88%. Các dẫn xuất chứa nhóm thế đẩy electron methoxy hoặc dimethyl cho hiệu suất kết tinh cao và độ tinh khiết đồng đều.
• Chuyển hóa dị vòng và liên kết Click với carbohydrate: Chuyển hóa nhóm 2-oxo thành 2-cloro bằng POCl3 đạt hiệu suất trên 75%, tiếp tục phản ứng với NaN3 trong DMF ở 75-80°C trong 12 giờ tạo thành các dị vòng 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f). Phản ứng Click giữa tiền chất azide và propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside diễn ra thuận lợi ở 25°C trong 8 giờ nhờ xúc tác CuSO4.5H2O (1 mmol) và natri ascorbat (1,5 mmol).

Thảo luận kết quả

Khả năng xúc tác vượt trội của [Bmim]OH được lý giải bởi tính base mạnh của anion hydroxide (OH-), hỗ trợ mạnh mẽ quá trình deproton hóa amin thơm để tấn công nucleophil vào carbon carbonyl của ethyl acetoacetat. Ngược lại, các anion acetate trong [Bmim]OAc và [DAPmim]OAc có tính base yếu hơn nên hiệu suất chuyển hóa chỉ đạt từ 42% đến 47%.

Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được xác nhận rõ nét qua phân tích phổ:

• Phổ IR của 3a thể hiện dải hấp thụ đặc trưng của nhóm NH lactam tại 3145 cm⁻¹ và nhóm C=O lactam liên hợp tại 1655 cm⁻¹.
• Phổ 1H NMR xác nhận tín hiệu singlet của proton NH ở vùng trường rất yếu δ = 11,58 ppm do tương tác bất đối xứng từ trường và liên kết hydro nội phân tử. Proton H-3 xuất hiện dạng singlet tại δ = 6,40 ppm, trong khi nhóm 4-methyl xuất hiện ở δ = 2,42 ppm dạng doublet (J = 1,5 Hz).
• Phổ 13C NMR khẳng định khung phân tử gồm 10 tín hiệu carbon, trong đó C=O amide định vị tại δ = 162,11 ppm và carbon nhóm methyl tại δ = 18,9 ppm.

Trong các báo cáo khoa học, toàn bộ sự tương quan giữa nồng độ chất phản ứng, thời gian và hiệu suất có thể được trực quan hóa thông qua biểu đồ cột so sánh hoạt tính các hệ xúc tác (tăng từ 42% lên 78%) và bảng tổng hợp các hằng số vật lý (khoảng nóng chảy từ 210°C đến trên 280°C của các dẫn xuất quinolinon).

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm phát triển kết quả nghiên cứu thành các ứng dụng thực tiễn trong ngành hóa dược phẩm, 4 giải pháp cụ thể được đề xuất:

• Tối ưu hóa quy trình thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion: Nhóm nghiên cứu cần xây dựng quy trình rửa và sấy chân không chất lỏng ion [Bmim]OH để tái sử dụng ít nhất 5 chu kỳ phản ứng liên tiếp, đặt mục tiêu duy trì hiệu suất xúc tác trên 70% trong lộ trình 6 tháng.
• Mở rộng sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro: Phòng thí nghiệm chuyên ngành cần phối hợp với các viện kiểm nghiệm dược phẩm tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định (trên các chủng Gram âm, Gram dương và nấm) cùng hoạt tính ức chế tế bào ung thư (dòng HepG2, MCF-7) trong thời gian 12 tháng tiếp theo.
• Cải tiến quy trình tổng hợp bằng công nghệ vi sóng: Thay thế phương pháp gia nhiệt hồi lưu truyền thống bằng lò vi sóng chuyên dụng (Microwave-assisted organic synthesis) nhằm rút ngắn thời gian phản ứng từ 120 phút xuống dưới 15 phút, hướng tới mục tiêu giảm tiêu hao năng lượng khoảng 60%.
• Đa dạng hóa cấu trúc hợp phần carbohydrate: Mở rộng nghiên cứu gắn kết các hợp phần đường khác như D-galactose, D-mannose hoặc disaccharide vào khung quinolinon trong 18 tháng tới nhằm đánh giá sự thay đổi về độ tan trong nước và khả năng hướng đích tế bào.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu mang giá trị thực tiễn và phương pháp luận cao cho 4 nhóm đối tượng:

• Học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược: Tiếp cận quy trình thực nghiệm chuẩn mực về tổng hợp dị vòng quinolinon, kỹ thuật điều chế chất lỏng ion và phương pháp ứng dụng phản ứng Click liên hợp đường.
• Giảng viên và nhà nghiên cứu tại các trường đại học: Sử dụng làm tài liệu tham khảo chuyên sâu trong giảng dạy các học phần Hóa học Dị vòng, Hóa học Xanh và Phân tích cấu trúc hợp chất hữu cơ bằng phổ NMR/MS.
• Kỹ sư R&D tại các công ty sản xuất hóa chất và dược phẩm: Nắm bắt quy trình cải tiến tổng hợp nguyên liệu kháng sinh quinolon với hiệu suất nâng cao (đạt tới 88%), giảm thiểu phụ phẩm độc hại và tiết kiệm chi phí dung môi.
• Sinh viên chuyên ngành Hóa học, Công nghệ Hóa học, Dược học: Khai thác các quy trình tinh chế sản phẩm bằng kết tinh lại, kỹ thuật đo điểm nóng chảy và phương pháp biện luận phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân chi tiết.

Câu hỏi thường gặp

Chất lỏng ion [Bmim]OH mang lại ưu điểm gì vượt trội so với các dung môi hữu cơ truyền thống?

Chất lỏng ion [Bmim]OH đóng vai trò xúc tác base mạnh mẽ giúp phản ứng ngưng tụ giữa anilin và ethyl acetoacetat đạt hiệu suất cao nhất (78%). Hơn nữa, chất lỏng ion không bay hơi, bền nhiệt ở 90-95°C, giúp giảm thiểu tối đa khí thải độc hại và có khả năng thu hồi tái sử dụng sau phản ứng.

Vì sao phản ứng đóng vòng Knorr trong luận văn lại sử dụng H2SO4 70-72% thay vì H2SO4 đậm đặc 98%?

Thực nghiệm chứng minh H2SO4 98% có tính oxy hóa và háo nước quá mạnh, gây than hóa và phá hủy cấu trúc hợp chất trung gian acetoacetanilid. Nồng độ 70-72% ở nhiệt độ 90-95°C cung cấp môi trường acid vừa đủ để proton hóa và đóng vòng nội phân tử êm dịu, cho hiệu suất sản phẩm 48-88%.

Phản ứng Click CuAAC có vai trò gì trong việc tổng hợp hợp chất liên hợp đường?

Phản ứng CuAAC sử dụng xúc tác Cu(I) tạo cầu nối dị vòng 1,2,3-triazol liên kết khung quinolinon với hợp phần glucopyranoside. Phản ứng diễn ra chọn lọc tuyệt đối ở vị trí 1,4, hoàn thành ở nhiệt độ phòng 25°C trong 8 giờ mà không làm biến tính hoặc phân hủy nhóm carbohydrate nhạy cảm.

Những tín hiệu phổ nào khẳng định hợp chất tồn tại ở dạng lactam thay vì dạng tautomer iminol?

Phổ IR ghi nhận dải hấp thụ mạnh của nhóm C=O lactam tại 1655 cm⁻¹ và nhóm NH tại 3145 cm⁻¹. Đồng thời, phổ 1H NMR xuất hiện tín hiệu singlet đặc trưng của proton NH ở δ = 11,58 ppm và phổ 13C NMR khẳng định tín hiệu carbon carbonyl lactam tại δ = 162,11 ppm.

Hợp phần carbohydrate gắn vào dị vòng quinolinon nhằm mục đích gì?

Carbohydrate giữ vai trò then chốt trong nhận diện tế bào và truyền tín hiệu sinh học. Việc gắn hợp phần β-D-glucopyranoside giúp gia tăng độ phân cực, cải thiện độ tan của phân tử trong môi trường sinh lý và nâng cao khả năng thâm nhập qua màng tế bào, mở ra triển vọng bào chế thuốc hướng đích.

Kết luận

• Đã chế tạo thành công 4 chất lỏng ion mang hoạt tính xúc tác base với hiệu suất tổng hợp cao từ 81% đến 87%.
• Xác định được [Bmim]OH là xúc tác tối ưu cho phản ứng tạo acetoacetanilid, nâng hiệu suất đóng vòng quinolinon lên 78%.
• Thiết lập quy trình tổng hợp 8 dẫn xuất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h) với hiệu suất ổn định từ 48% đến 88% bằng phản ứng Knorr cải tiến.
• Chuyển hóa thành công các dẫn xuất quinolinon thành tiền chất tetrazolo[1,5-a]quinolin và thực hiện phản ứng Click liên hợp với đường glucopyranoside trong 8 giờ ở 25°C.
• Làm sáng tỏ cấu trúc hóa học của tất cả các sản phẩm thông qua hệ thống phổ nghiệm hiện đại gồm FT-IR, 1H NMR, 13C NMR và MS.

Trong giai đoạn tiếp theo từ 6 đến 12 tháng tới, các thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và tối ưu hóa quy trình vi sóng sẽ tiếp tục được triển khai. Quý độc giả, các nhà nghiên cứu và học viên quan tâm có thể khai thác toàn bộ số liệu thực nghiệm và quy trình tổng hợp chi tiết trong bản luận văn thạc sĩ để ứng dụng vào công tác nghiên cứu và phát triển học thuật.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Như đã biết nhân quinolin là một lớp hợp chất dị vòng quan trọng trong nhiều sản phẩm tổng hợp và thiên nhiên. Một số dẫn xuất quinolone phân lập được từ nguồn thiên nhiên hoặc có được bằng con đường tổng hợp là quan trọng đối với hóa y học và y sinh học ứng dụng [15,26]. Thực sự là các dẫn xuất quinolin nằm trong số các hợp chất lâu đời nhất đã được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh. Vỏ cây canh ki na chứa hoạt chất quinine được sử dụng để điều trị bệnh tim đập nhanh và bệnh sốt rét từ hơn 200 năm trước [32].

Vào đầu thế kỉ 20, quinidine, một đồng phân dia của quinine được công nhận là một hợp chất chống loạn nhịp tim mạnh nhất đã được phân lập từ cây canh ki na [51]. Bộ khung quinolin thường được sử dụng trong việc thiết kế nhiều hợp chất tổng hợp với tính đa dạng dược lí, chẳng hạn như, chống bệnh sốt rét [17,25,33], chống viêm [16], chống ung thư, diệt khối u [27,28,31], kháng virus [21], kháng khuẩn [4,37,39], chống nấm [25], trừ giun sán [42], trợ tim [8,10], chống co giật [30], giảm đau [22], chống béo phì [50],…Ngoài ra, các dẫn xuất quinolin còn được sử dụng trong tổng hợp thuốc diệt nấm, thuốc diệt virus, thuốc kháng sinh, ancaloid, hóa chất cao su và hương liệu [29]. Chúng cũng được sử dụng như là các polymer, chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản, và cũng như là dung môi cho nhựa và terpene. Ngoài ra, các hợp chất này còn được ứng dụng làm chất xúc tác kim loại chuyển tiếp cho sự đồng trùng hợp và hoá học phát quang [45].

Dẫn xuất quinolin cũng hoạt động như chất chống tạo bọt ở nhà máy lọc dầu [11]. Do tầm quan trọng được đề cập, việc tổng hợp các quinolin thế đã là một chủ đề được quan tâm rất lớn trong hóa học hữu cơ. Có rất nhiều phương pháp có sẵn để tổng hợp các quinolin vòng ngưng tụ, trong đó phương pháp tiếp cận Vilsmeier- Haack đã được Katritzky và công tác khám phá ra gần đây. Hiện nay, việc tổng hợp quinolin và các chất tương tự benzo/dị vòng ngưng tụ có mang nhóm chức đã được thực hiện từ phản ứng của các α-oxoketen-N,S-acetal với tác nhân Vilsmeier- Haack.

Đây là phương pháp tổng hợp vòng quinolin được chú ý vì các chất thuốc kháng vi trùng mạnh như ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin đều có cấu phần quinolin trong cấu trúc. Trong thực tế, hợp chất 2-cloroquinolin-3-carbaldehyd, hợp chất trung gian chính, là một chất đầu tốt cho việc điều chế dẫn xuấtquinolin khác nhau [3,5,6,35,36,40,47]. Hoá học carbohydrate là ngành khoa học đã và đang phát triển mạnh mẽ. 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Carbohydrat là những hợp chất giữ chức năng chìa khoá trong việc nhận diện tế bào, phát triển tế bào, phân biệt và báo hiệu sự truyền tính trạng của tế bào.

Bên cạnh đó, carbohydrat còn là những đơn vị cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học [41]. Mặt khác, các hợp chất isocyanat của các mono- và disaccaride và một số sản phẩm chuyển hoá của chúng như thiourea, thiosemicarbazid đã được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [9,12,24,48]. Một số tác giả nhận thấy các hợp chất thiosemicarbazon có chứa hợp phần đường có nhiều tính chất hóa lí và dược lí quan trọng như khả năng tạo phức [14,23,34,44], hoạt tính sinh học [13,19,34,44,46,53]. Ngoài ra, chúng còn là tiền chất trong tổng hợp các nhân dị vòng khác nhau [20,54].

Với đề tài là “Tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế có chứa hợp phần đường”, trong bản luận văn Thạc sĩ Hoá học này, tôi tập trung vào các nội dung nghiên cứu như sau: - Tổng hợp một số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc.