Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hóa dược, các hợp chất dị vòng chứa đồng thời các nguyên tử dị tố như nitơ và lưu huỳnh đóng vai trò then chốt trong quá trình tìm kiếm và phát triển các hoạt chất sinh học mới. Dị vòng 1,5-benzothiazepine là cấu trúc dị vòng 7 cạnh ngưng tụ với nhân thơm benzene, thu hút sự quan tâm lớn của giới nghiên cứu nhờ phổ hoạt tính sinh học phong phú.

Ứng dụng y học của lớp chất này khởi đầu với sự xuất hiện của Diltiazem và Clentiazem – các loại thuốc chẹn kênh canxi được sử dụng phổ biến trong điều trị bệnh tim mạch như tăng huyết áp, đau thắt ngực và rối loạn nhịp tim. Tiếp theo đó, các hợp chất như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine đã được phát triển và áp dụng lâm sàng trong điều trị rối loạn hệ thần kinh trung ương. Nhiều công trình nghiên cứu hiện đại tiếp tục công bố các dẫn xuất benzothiazepine mới có khả năng ức chế tế bào ung thư, kháng virus HIV, hạ lipid máu, ức chế enzyme cholinesterase (ACE), giãn mạch vành, an thần, chống co giật, chống trầm cảm và điều trị các bệnh lý về gan, thận.

Nhằm mở rộng hướng nghiên cứu và làm đa dạng hóa cấu trúc hóa học của dãy chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine, đề tài khóa luận "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine" được sinh viên Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Tiến Công tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh (hoàn thành tháng 5 năm 2017).

Mục tiêu nghiên cứu:

  1. Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp một số hợp chất mới chứa hệ dị vòng 1,5-benzothiazepine.
  2. Mục tiêu cụ thể:
    • Tổng hợp và xác định cấu trúc của các chalcone đóng vai trò là hợp chất trung gian.
    • Từ các chalcone thu được, thực hiện phản ứng đóng vòng để tổng hợp các dẫn xuất benzothiazepine tương ứng.
    • Khảo sát các tính chất vật lý và xác định cấu trúc phân tử của các hợp chất tạo thành thông qua các phương pháp phổ nghiệm hiện đại.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Gồm 5 dẫn xuất chalcone trung gian (2a, 2b, 2a1, 2a2, 2b2) và 3 dẫn xuất dị vòng 1,5-benzothiazepine mục tiêu:
    • Hợp chất (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol
    • Hợp chất (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol
    • Hợp chất (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide
  • Phạm vi nghiên cứu: Xây dựng quy trình tổng hợp hóa học, khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, màu sắc, điểm nóng chảy, dung môi kết tinh lại) và biện luận cấu trúc thông qua hệ thống phổ FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC và MS.

Nhiệm vụ nghiên cứu:

  1. Tổng hợp các dẫn xuất chalcone từ phản ứng giữa acetophenone và các dẫn xuất của benzaldehyde (2-hydroxybenzaldehyde và 4-hydroxybenzaldehyde), sau đó tiến hành alkyl hóa nhóm phenolic OH với các dẫn xuất N-aryl chloroacetamide.
  2. Thực hiện phản ứng đóng vòng giữa các chalcone với 2-aminothiophenol dưới xúc tác acid để tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,5-benzothiazepine.
  3. Xác định các hằng số vật lý và phân tích cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp được dựa trên số liệu phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 chiều, 2 chiều và phổ khối lượng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Cơ sở lý thuyết và chuyển hóa hóa học

  • Cấu tạo dị vòng thiazepine và benzothiazepine: Thiazepine là dị vòng 7 cạnh không no chứa một nguyên tử lưu huỳnh và một nguyên tử nitơ, tồn tại ở 3 dạng đồng phân: 1,2-thiazepine, 1,3-thiazepine và 1,4-thiazepine. Khi ngưng tụ với vòng benzene, về mặt lý thuyết có thể tạo ra 10 đồng phân benzothiazepine. Trong đó, hệ dị vòng 1,5-benzothiazepine (thuộc nhóm 1,4-thiazepine ngưng tụ) là dẫn xuất phổ biến và có nhiều ứng dụng dược lý quan trọng nhất.
  • Khung sườn chalcone: Chalcone (1,3-diarylprop-2-en-1-one) là hợp chất flavonoid mạch hở gồm hai vòng thơm liên kết qua hệ thống ba carbon mang liên kết đôi $\alpha,\beta$-bất bão hòa liên hợp với nhóm carbonyl. Hệ liên hợp này cung cấp các vị trí phản ứng thuận lợi cho sự tấn công ái nhân (nucleophile) của các tác nhân hai chức như 2-aminothiophenol để tạo thành vòng 7 cạnh.

Phương pháp tổng hợp thực nghiệm

  1. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt: Tổng hợp hydroxychalcone (2a, 2b) từ acetophenone và 2-hydroxybenzaldehyde hoặc 4-hydroxybenzaldehyde trong dung môi ethanol với xúc tác dung dịch KOH ở nhiệt độ phòng.
  2. Phản ứng thế ái nhân (nucleophilic substitution): Tổng hợp các chalcone gắn cầu nối ether-acetamide (2a1, 2a2, 2b2) thông qua phản ứng giữa nhóm phenol của hydroxychalcone với N-aryl chloroacetamide (N-(4-methylphenyl) chloroacetamide hoặc N-(4-bromophenyl) chloroacetamide) trong dung môi acetone khan, sử dụng chất mang base $K_2CO_3$, đun hồi lưu trong 6 giờ.
  3. Phản ứng đóng vòng tạo dị vòng 1,5-benzothiazepine: Cho các chalcone tương ứng (2a, 2b, 2a1) phản ứng với 2-aminothiophenol trong dung môi ethanol với lượng xúc tác acid acetic băng, đun hồi lưu nhiệt độ sôi trong thời gian từ 8 đến 21 giờ.

Thiết bị và phương pháp phân tích phổ

  • Nhiệt độ nóng chảy: Đo trên máy Gallenkamp tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
  • Phổ hồng ngoại (FT-IR): Ghi trên máy Shimadzu FTIR 8400S bằng kỹ thuật ép viên nén KBr tại Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Ghi trên thiết bị Bruker Avance III với tần số 500 MHz đối với phổ $^1\text{H}$-NMR và 125 MHz đối với phổ $^{13}\text{C}$-NMR, cùng các phổ 2 chiều HSQC, HMBC trong dung môi DMSO-$d_6$ tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
  • Phổ khối lượng (MS): Ghi trên thiết bị Bruker micrOTOF-Q 10187 tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh.

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương I tổng hợp hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về cấu trúc, phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của chalcone và 1,5-benzothiazepine:

  • Phân loại benzothiazepine: Phân tích 10 cấu trúc đồng phân lý thuyết và khẳng định vị trí ưu thế của đồng phân 1,5-benzothiazepine trong hóa học hữu cơ thực nghiệm.
  • Các con đường tổng hợp chalcone: Đánh giá phương pháp kinh điển Claisen-Schmidt sử dụng xúc tác base mạnh (như quy trình Choudhary et al. đạt hiệu suất 88%), cùng các biến thể hiện đại như phương pháp của Xiaoming Zeng et al. sử dụng benzylamine với xúc tác ammonium persulfate trong dung môi tert-amyl alcohol (hiệu suất đạt 94–95%).
  • Các phương pháp tổng hợp dị vòng 1,5-benzothiazepine: Khái quát các quy trình đóng vòng từ 2-aminothiophenol với nhiều tiền chất khác nhau qua các thời kỳ:
    • Phản ứng với ethyl acetoacetate (Gupta et al., 1980);
    • Phản ứng với ketone $\alpha,\beta$-chưa no trên xúc tác sét montmorillonite (Press et al., 1980);
    • Đóng vòng 3 cấu tử từ 2-aminothiophenol, benzaldehyde và 2,4-pentanedione với xúc tác $\text{Al(NO}_3)_3\cdot9\text{H}_2\text{O}$ (Khan et al., 1987);
    • Sử dụng $\alpha$-oxoketene-$S,S$-acetal (Junjappa et al., 1990); acetylenic acetal (Masquelin et al., 1997); cinnamylideneacetophenone (Lévai et al.);
    • Xúc tác acid Lewis và công nghệ mới: $\text{Ga(OTf)}_3$ (Dandia et al., 2007; Pan et al.); muối Ceric Ammonium Nitrate (CAN) kết hợp vi sóng/siêu âm (Chate et al., 2011; Parthasarathy et al., 2013); xúc tác acid trifluoroacetic (Jain et al., 2013); $\text{ZnCl}_2$ trong THF (Carolyn et al.).
  • Tổng quan dược lý và ứng dụng y học:
    • Tim mạch: Diltiazem, Clentiazem, hợp chất KT-363 chẹn kênh canxi; các dẫn xuất acid $(R)$-3-amino-4-oxo-2,5-benzothiazepine-5-acetic ức chế men ACE kéo dài; dẫn xuất cis-3-acetoxy giúp giãn mạch vành và tăng tuần hoàn ngoại vi.
    • Bảo vệ gan và điều hòa mật: Hợp chất GW-577 giúp hạn chế tích tụ acid mật; dẫn xuất benzothiazepine của Gedulin et al. (2013) phục hồi chức năng tiết mật; dẫn xuất của Guo et al. hỗ trợ điều trị viêm gan B.
    • Kháng khuẩn, kháng nấm và kháng virus: Hoạt tính ức chế vi khuẩn Gram dương (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), vi khuẩn Gram âm (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli), và nấm (Candida albicans, Aspergillus niger); dẫn xuất pyrrolobenzothiazepine ức chế men phiên mã ngược của virus HIV-1 trên tế bào MT-4.
    • Thần kinh và chức năng khác: Dẫn xuất pyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine (NF-44, hợp chất do Fiorini và Nacci tổng hợp) có hoạt tính an thần mạnh tương đương Diazepam; tác dụng lợi tiểu trên mô hình thử nghiệm động vật của Kamble et al.

Chương II: Thực nghiệm

Chương II mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm, điều kiện phản ứng, phương pháp tách chiết, tinh chế và đo đạc thông số cho từng hợp chất:

  • Giai đoạn 1 – Tổng hợp các hydroxychalcone (2a, 2b): Phản ứng giữa acetophenone (0,022 mol) với 2-hydroxybenzaldehyde hoặc 4-hydroxybenzaldehyde (0,02 mol) trong ethanol với dung dịch KOH. Khuấy 3 giờ ở nhiệt độ phòng, để lạnh qua đêm, acid hóa bằng HCl (1:1) đến pH 3–4. Kết tinh lại sản phẩm rắn trong hệ dung môi ethanol:nước (4:1).
    • Thu được 3,07 g hợp chất 2a (dạng tinh thể rắn màu vàng, điểm nóng chảy 170–172 °C, hiệu suất 68,53%).
    • Thu được 1,89 g hợp chất 2b (dạng tinh thể hình khối trụ màu vàng, điểm nóng chảy 198–200 °C, hiệu suất 42,22%).
  • Giai đoạn 2 – Tổng hợp các chalcone mang cầu nối amide (2a1, 2a2, 2b2): Cho 0,01 mol hydroxychalcone (2a, 2b) phản ứng với 0,01 mol N-aryl chloroacetamide tương ứng với sự có mặt của 0,03 mol $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong 20 ml acetone khan. Đun hồi lưu 6 giờ, loại bỏ muối vô cơ, đổ vào nước lạnh, lọc kết tủa và kết tinh lại:
    • Hợp chất 2a1: Kết tinh trong ethanol, thu được tinh thể hình kim màu trắng, điểm nóng chảy 200–202 °C, hiệu suất 57,95%.
    • Hợp chất 2a2: Kết tinh trong ethanol:dioxane (4:1), thu được tinh thể hình kim màu trắng, điểm nóng chảy 196–198 °C, hiệu suất 61,47%.
    • Hợp chất 2b2: Kết tinh trong ethanol, thu được tinh thể hình kim màu trắng, điểm nóng chảy 208–210 °C, hiệu suất 52,29%.
  • Giai đoạn 3 – Đóng vòng tạo dị vòng 1,5-benzothiazepine (3a, 3b, 3a1):
    • Hợp chất 3a: Hòa tan 0,01 mol 2a và 0,01 mol 2-aminothiophenol trong 20 ml ethanol cùng vài giọt acid acetic băng, đun hồi lưu 8 giờ. Tinh chế bằng cách kết tinh lại trong ethanol, thu được 2,13 g chất rắn hình kim màu trắng, điểm nóng chảy 184 °C, hiệu suất 64,35%.
    • Hợp chất 3b: Hòa tan 0,01 mol 2b và 0,01 mol 2-aminothiophenol trong 20 ml ethanol với acid acetic băng, đun hồi lưu 21 giờ. Để lạnh qua đêm, đổ vào nước lạnh, cô cạn và kết tinh lại trong ethanol:nước, thu được 0,65 g tinh thể rắn màu vàng nhạt, hiệu suất 19,60%.
    • Hợp chất 3a1: Hòa tan 1 mmol 2a1 và 1 mmol 2-aminothiophenol trong 20 ml ethanol với acid acetic băng, đun hồi lưu 18 giờ. Lọc kết tủa và kết tinh lại trong ethanol, thu được 0,21 g tinh thể hình kim màu vàng nhạt, điểm nóng chảy 174–176 °C, hiệu suất 43,93%.

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương III tập trung phân tích cơ chế phản ứng và quy kết chi tiết tín hiệu phổ nhằm chứng minh cấu trúc hóa học của các hợp chất:

  • Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt: Phản ứng diễn ra qua sự tạo thành enolate của acetophenone dưới tác dụng của ion $\text{OH}^-$, sau đó tấn công vào nhóm carbonyl của benzaldehyde, kèm theo phản ứng tách nước tạo hệ liên hợp $\alpha,\beta$-bất bão hòa. Hiệu suất của 2a (68,53%) cao hơn đáng kể so với 2b (42,22%) được giải thích do nhóm 4-OH ở vị trí para trong môi trường base bị chuyển hóa một phần thành anion giải tỏa điện tích (delocalized anion), làm giảm hoạt tính ái điện tử của carbon carbonyl trong 4-hydroxybenzaldehyde.
  • Phân tích phổ các chalcone:
    • Hợp chất 2a: FT-IR ghi nhận dải tù rộng của liên kết O-H ở 3000–3300 $\text{cm}^{-1}$, liên kết $\text{C}_{sp^2}\text{-H}$ alkene ở 3086 $\text{cm}^{-1}$, nhóm $\text{C=O}$ liên hợp ở 1643 $\text{cm}^{-1}$, và nhân thơm ở 1600 $\text{cm}^{-1}$. $^1\text{H}$-NMR (DMSO-$d_6$) thể hiện mũi đơn của nhóm OH tại $\delta = 10,29\text{ ppm}$; hệ proton trans-alkene gồm $H^\beta$ tại $\delta = 8,08\text{ ppm}$ (d, $^3J = 16,5\text{ Hz}$) và $H^\alpha$ tại $\delta = 7,86\text{ ppm}$ (d, $^3J = 16,5\text{ Hz}$). Phổ $^{13}\text{C}$-NMR xuất hiện đầy đủ 13 carbon, nổi bật với carbon carbonyl $C^7$ tại 189,5 ppm và carbon thơm gắn oxy $C^{15}$ tại 157,3 ppm.
    • Hợp chất 2b: Phổ FT-IR có dải O-H ở 2500–3500 $\text{cm}^{-1}$, $\text{C=O}$ liên hợp ở 1643 $\text{cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H}$-NMR xác nhận proton phenolic OH tại $\delta = 10,12\text{ ppm}$ (s), cặp proton trans-alkene với hằng số tách $^3J = 16,5\text{ Hz}$ ($H^\beta$ tại 7,75 ppm và $H^\alpha$ tại 7,73 ppm). Phổ $^{13}\text{C}$-NMR ghi nhận carbon $C^7$ tại 189,0 ppm và $C^{13}$ tại 160,2 ppm.
    • Các dẫn xuất chalcone amide (2a1, 2a2, 2b2): Phổ FT-IR hoàn toàn mất tín hiệu tù của nhóm O-H, thay vào đó là dao động hóa trị của liên kết N-H (3410 $\text{cm}^{-1}$ ở 2a1; 3333 $\text{cm}^{-1}$ ở 2a2; 3372 $\text{cm}^{-1}$ ở 2b2) và xuất hiện hai dải hấp thụ carbonyl (nhóm ketone và nhóm amide tại 1682–1690 $\text{cm}^{-1}$ và 1659 $\text{cm}^{-1}$). Phổ cộng hưởng từ hạt nhân xác nhận tín hiệu proton nhóm amide NH tại vùng $\delta = 10,20 - 10,29\text{ ppm}$, nhóm methylene $-\text{OCH}_2-$ dạng mũi đơn tại $\delta = 4,81\text{ ppm}$ (2H), và carbon liên kết tương ứng tại $\delta \approx 67,5 - 67,6\text{ ppm}$.
  • Cơ chế đóng vòng và phân tích phổ benzothiazepine: Phản ứng đóng vòng diễn ra qua sự tấn công ái nhân của nhóm thiol (-SH) trong 2-aminothiophenol vào vị trí $\beta$ của hệ liên hợp chalcone (phản ứng cộng Michael), tiếp theo là phản ứng ngưng tụ nội phân tử giữa nhóm amino (-NH2) với nhóm carbonyl, loại một phân tử nước để khép vòng 1,5-benzothiazepine 7 cạnh. Phổ NMR của hợp chất 3a1 thể hiện đầy đủ 26 tín hiệu proton và 26 tín hiệu carbon, được quy kết chính xác thông qua tương quan không gian và tương quan qua liên kết trên phổ 2D (HSQC và HMBC).

Chương IV: Kết luận và đề xuất

Khóa luận tổng kết toàn bộ kết quả tổng hợp 8 hợp chất hữu cơ, khẳng định độ tin cậy của quy trình thực nghiệm và tính chính xác trong việc xác định cấu trúc phân tử. Đồng thời, tác giả đề xuất tiếp tục nghiên cứu mở rộng thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, độc tính tế bào) và khảo sát tối ưu hóa hiệu suất cho các phản ứng đóng vòng kéo dài.

Kết quả và đóng góp

Kết quả thực nghiệm và thông số hóa lý

Toàn bộ các hợp chất trung gian và sản phẩm dị vòng mục tiêu đã được tổng hợp thành công với các thông số vật lý và hiệu suất thực nghiệm cụ thể được tổng hợp trong bảng sau:

Mã hợp chất Tên danh pháp hóa học Trạng thái / Dạng tinh thể Dung môi kết tinh Điểm nóng chảy (°C) Khối lượng thu được (g) Hiệu suất (%)
2a (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Tinh thể rắn màu vàng Ethanol : Nước (4:1) 170 – 172 3,07 68,53%
2b (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Tinh thể khối trụ màu vàng Ethanol : Nước (4:1) 198 – 200 1,89 42,22%
2a1 (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide Tinh thể hình kim màu trắng Ethanol 200 – 202 — 57,95%
2a2 (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide Tinh thể hình kim màu trắng Ethanol : Dioxane (4:1) 196 – 198 — 61,47%
2b2 (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide Tinh thể hình kim màu trắng Ethanol 208 – 210 — 52,29%
3a 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol Tinh thể hình kim màu trắng Ethanol 184 2,13 64,35%
3b 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol Tinh thể rắn màu vàng nhạt Ethanol : Nước — 0,65 19,60%
3a1 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide Tinh thể hình kim màu vàng nhạt Ethanol 174 – 176 0,21 43,93%

Đóng góp khoa học của đề tài

  1. Bổ sung các dẫn xuất mới vào cơ sở dữ liệu hóa học hữu cơ: Khóa luận đã tổng hợp thành công các dẫn xuất chalcone mang nhánh N-aryl acetamide (2a1, 2a2, 2b2) và dẫn xuất 1,5-benzothiazepine chứa nhóm chức amide tương ứng (3a1). Đây là những hợp chất chưa từng được công bố trong các tài liệu tham khảo trước đó.
  2. Làm sáng tỏ cơ chế và yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng: Giải thích rõ nguyên nhân chênh lệch hiệu suất giữa phản ứng ngưng tụ của 2-hydroxybenzaldehyde và 4-hydroxybenzaldehyde do sự hình thành anion giải tỏa điện tích trong môi trường base.
  3. Xác lập hệ thống dữ liệu phổ hoàn chỉnh: Cung cấp đầy đủ và chi tiết các số liệu phổ 1D ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR), 2D (HSQC, HMBC), FT-IR và MS, phục vụ làm tư liệu tham khảo cho việc quy kết cấu trúc các khung dị vòng 1,5-benzothiazepine tương tự.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của đề tài:
    • Hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất 3b còn thấp (chỉ đạt 19,60%), đồng thời thời gian phản ứng đun hồi lưu kéo dài (21 giờ) do tính phản ứng của nhóm hydroxy ở vị trí para kém thuận lợi hơn so với vị trí ortho.
    • Nghiên cứu mới dừng lại ở phạm vi tổng hợp hóa học và phân tích cấu trúc phổ nghiệm, chưa tiến hành thử nghiệm sinh học (in vitro hoặc in vivo) để định lượng hoạt tính dược lý thực tế của các chất mới tổng hợp.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Khảo sát các hệ xúc tác mới (như xúc tác acid Lewis $\text{Ga(OTf)}_3$, CAN, hoặc vi sóng/siêu âm) để rút ngắn thời gian phản ứng và nâng cao hiệu suất đóng vòng dị vòng 1,5-benzothiazepine đối với hợp chất 3b và các dẫn xuất tương tự.
    • Tiến hành đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và thử nghiệm độc tính tế bào ung thư đối với các hợp chất mới tổng hợp được (đặc biệt là hợp chất 3a1).

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng tham khảo: Khóa luận là tài liệu tham khảo cho sinh viên, học viên cao học, nghiên cứu sinh ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ Hóa học thực hiện các đề tài liên quan đến tổng hợp dị vòng.
  • Nội dung đáng giá:
    • Quy trình chi tiết tổng hợp chalcone gắn liên kết ether-amide và phương pháp làm sạch bằng kết tinh lại với các hệ dung môi thích hợp.
    • Quy trình thực nghiệm đóng vòng 7 cạnh dị vòng 1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol.
    • Phương pháp luận quy kết phổ NMR chi tiết, bài bản từ độ dịch chuyển hóa học, hằng số tương tác spin-spin ($J$) đến phân tích tương quan phổ 2 chiều HMBC và HSQC.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao hiệu suất tổng hợp chalcone 2a (68,53%) lại cao hơn đáng kể so với chalcone 2b (42,22%)?
Trong phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt dưới xúc tác base KOH, nhóm 4-hydroxyl ở vị trí para trong phân tử 4-hydroxybenzaldehyde (1b) bị base phân ly tạo thành anion giải tỏa điện tích trên toàn bộ vòng thơm. Hiện tượng này làm tăng mật độ electron tại carbon carbonyl, dẫn đến giảm khả năng bị tấn công ái nhân bởi enolate của acetophenone, làm giảm hiệu suất tổng hợp của hợp chất 2b.

2. Làm thế nào để nhận biết phản ứng thế tạo dẫn xuất chalcone amide (2a1, 2a2, 2b2) đã xảy ra hoàn toàn qua phổ FT-IR?
Trên phổ FT-IR của các hợp chất 2a1, 2a2, 2b2, tín hiệu tù rộng đặc trưng của nhóm phenolic O-H ở vùng 3000–3300 $\text{cm}^{-1}$ hoàn toàn biến mất; thay vào đó xuất hiện dải hấp thụ nhọn của liên kết N-H nhóm amide ở vùng 3333–3410 $\text{cm}^{-1}$ và tín hiệu carbonyl của nhóm amide ($-\text{CONH}-$) ở vùng 1682–1690 $\text{cm}^{-1}$.

3. Phản ứng đóng vòng tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ chalcone và 2-aminothiophenol diễn ra theo cơ chế nào?
Phản ứng diễn ra theo hai giai đoạn nối tiếp: đầu tiên là phản ứng cộng ái nhân Michael của nhóm thiol (-SH) trong 2-aminothiophenol vào liên kết đôi $\text{C=C}$ bất bão hòa $\alpha,\beta$ của chalcone; sau đó là phản ứng ngưng tụ nội phân tử giữa nhóm amino ($-\text{NH}_2$) với nhóm carbonyl ($\text{C=O}$), tách một phân tử nước để khép vòng dị vòng 1,5-benzothiazepine 7 cạnh.

4. Dữ liệu phổ nào trên $^1\text{H}$-NMR chứng minh cấu hình trans của liên kết đôi alkene trong các chalcone tổng hợp được?
Cấu hình trans ($E$) của liên kết đôi alkene được xác nhận thông qua hằng số tách spin-spin lớn giữa hai proton $H^\alpha$ và $H^\beta$, với giá trị hằng số tách đo được là $^3J = 16,5\text{ Hz}$ ở các hợp chất 2a, 2b và $^3J = 15,5\text{ Hz}$ ở hợp chất 2b2.

5. Các thiết bị nào đã được sử dụng để xác định cấu trúc phân tử của các hợp chất trong khóa luận?
Nghiên cứu sử dụng máy đo điểm nóng chảy Gallenkamp, máy quang phổ hồng ngoại Shimadzu FTIR 8400S (viên nén KBr), máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance III (500 MHz cho $^1\text{H}$ và 125 MHz cho $^{13}\text{C}$/2D NMR) và máy phổ khối lượng Bruker micrOTOF-Q 10187.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên đã hoàn thành mục tiêu tổng hợp thành công 5 dẫn xuất chalcone trung gian và 3 hợp chất dị vòng chứa khung 1,5-benzothiazepine, trong đó có các dẫn xuất mang nhánh N-aryl acetamide mới chưa từng được công bố trước đây. Cấu trúc hóa học và các hằng số vật lý của toàn bộ sản phẩm tổng hợp đã được khảo sát và biện luận sáng tỏ thông qua hệ thống phổ nghiệm FT-IR, NMR 1D/2D và MS. Đề tài cung cấp cơ sở dữ liệu thực nghiệm có giá trị, đóng góp thiết thực cho hướng nghiên cứu tổng hợp và phát triển các hợp chất dị vòng có tiềm năng ứng dụng trong hóa dược.