TRUONG ĐẠI HỌC SU PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH KHOA HOA HOC -----000----- (PAIHỌC a= TP. HO CHÍ MINH DE TAI: TONG HỢP MOT SO HOP CHAT CHUA DỊ VÒNG 1,5-BENZOTHIAZEPINE Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Tiến Công SV thực hiện: Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên MSSV: K38.016 LỜI CÁM ƠN Trong thời gian thực hiện Luận án tốt nghiệp, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ. động viên vô cùng quý báu từ phía các thay cô, bạn bè, các vị ân nhân và gia đình.
Trước hét, em xin bay tỏ long biết ơn sâu sắc đến PGS. Nguyên Tiên Công thay đã rat tận tình hướng dân và truyền đạt thêm nhiều kiên thức chuyên sâu trong qua trình em thực hiện nghiên cứu. Không những the, thay con vô cùng kiên nhân trước những lan that bại của em và mở hướng mới dé em tiếp tục thực hiện dé tai. Em xin trân trọng cam ơn các Thay, Cô trong Khoa Hóa học - Trường Dai Học Sư Pham TP.
Ho Chí Minh, đã động viên. chỉ bảo và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện đề tài. Và qua việc nghiên cứu đã giúp em khác sâu và hiểu rõ hơn những kiến thức mà các Thay, Cô đã truyền dat trong những nắm qua. Em xin chân thành cảm ơn các vị Ân nhân, cách riêng Hội Từ thiện Việt Hope đã động viên và giúp đỡ em trong những năm học qua cũng như trong thời gian em thực hiện dé tai.
Cuối cùng, em xin bay tỏ lòng biết chân thành va sâu sắc đến gia đình, bạn bẻ - đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ em trong suốt qua trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án. Em xin chân thành cảm ơn. Hồ Chí Minh. ngày 4 tháng 5 năm 2017 Sinh viên thực hiện Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên MÔ ĐA Go nnsengitigobsi6151081G10360038091030358001605860336051838888051333880686338680183388833088 I A et | HH.
«|Mac tiGun nghit@nn Cin eiicsiscssscssscasscasssaasiaassaasscassaasscaascaassaassaassaasssaascaassaassaassaassaasscass 2 HÏ. Đỗitượng và phạm vii nghider Cl. siscsssssssesssssssesisssssscssosiscsssessssasvossssssssessessaseasssess 2 BY, Nh em ppg NO scene seccaezcaecsnaacasezseencazesazssaccansazszsceccneccuzssisssussesusssvescuzests 2 Ý. ERu0nEBRSDIRBHIENGŨNiaoaisaarsioaoirsiiritorioiiitritiiiiriniiiitititttiititittositratitinitzstissigssi 2 CHUNG TÔNG QUAN| ŸŸỷỶaaeireeeieeeareenriioiorirrereooeenrrrerroeee 4 ESD, 'Giớ1:tỆU caaosinsooosioaoaaiiaaoasiostioiniisigi531143138311650103558535855583615358588558555868588555358585658856 4 F7, IElirznpiPliipti0n6Nffkoesseeceesccescroaroeeroceroestiretinesoiec0220i0217023592532021301363195318200336135235358 5 1.
Phuong pháp tông hợp các dan xuất của chalcone. Phương pháp tông hợp các dan xuất của 1,5-benzothiazepine. Những ứng dung của 1,5-benzothiazepine trong Y học.1, Dan xuat 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan.
Hoạt tinh kháng khuẩn và mam. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tHANG.6, Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh vẻ thần kinh. 23 CHƯƠNG HH: THỰC NGHIỆM.
<< HH H111 ngu gke 25 II. (PROG phi tlồng ốDiussosusnniannnoanontintiiitttotiiatitoiitiditgaii82010010380818403864488308001868 26 11. Tông hợp các chalcone (£)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-Í-one (2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-I-one (2b). Tông hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-|-en-1-yl)phenoxy)-N- (-toly])acetamide (2a), (E)-N-{4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop- I-en- Í - yl)phenoxy)acetamide (2az) và ()-ÄN-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-l- en-1-yDphenoxy)acetamide (22) iicsiccecssasssessseassoacscssssesssacsssassoasssssssasssesssasssessennassasses 27 11.
Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[][ 1 ,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)- IS PSHIIVINIGEEIHINIE (Ti! saiisgi11i11211121013211551260135351255055311551552153135555555885395855156155515555882 29 II. Xác định cau trúc và một số tính chất vật lý.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy. - Án nh HH HH Hy 30 11.2 Phô hồng ngoại (IR).- 22s se E£SEEEE£EEZ+EEZCEEZExecEeEEevEErEEzrrxzrrerrvree 30 HIRE Myrea arate 0) 30 II3.EhôKhôiiiưonpgl(MBÏÌisasseeeooioeioiieitisttiitiioiidiiti2448031282161361286812363856888 30 CHƯƠNG II: KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN. HH ni 31 TM ere rc 1) ee 31 11.
Phân tích phô của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en- l - II. Cor ché phan tng 117. Phân tích phô của hợp chat (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop- I-en-Ï- yÏ)phenoxy)--(p-toly])acetamide (281). HH Họ HH 38 III2.
Phân tích phô của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3- phenylprop-l-en-1-yl)phenoxy acetamide (282). cà nSshses 40 III. Phân tích phô của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3- phenylprop-l-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b¿). He ehieirrree 4] HI.4]thiazepin-2-yl)phenol (3a), 4-(4- phenyl-2,3-dihydrobenzo[ð][1.
phân tích phố của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-đihydrobenzo[#][1,4] thiazepin- 2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a}) .- - << SH ng ng. Phân tích phô của hợp chat 2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- MỊN HEDDIÌ2 8 ]5iti6g1154011611655015111611115163611531116614351151384515813853613311ã1884355319383518515853383138315886838 45 III. Phân tích phô của hợp chất 4-(4-phenyl-2.,4]thiazepin-2- VINIIBOI(SĐÌ|trosstissiiiatrssiinetiossitagiiist18111160101511651011136311360163103651550165163661865138651585556513856588 48 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ BÊ XUẤT sssssssssssssssscssosssossscsssossssnsssusssssssvssavssevsssvsssss 51 BATT0 WER Oi HHnnŸÿŸÿ7ÝŸ7Ýÿýÿẳýẳ? 53 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Khung sườn của ChAÏCOH€. ccc So SG SH KH HH ni ee* 6 Hình 1.
Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường. Sơ do tổng hợp chalcone theo Choudlhar'. Những hướng tổng hợp các dan xuất ChaÌCON€. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng.------cc--ccc--- 8 Hình 1.
quy trình chung tong hợp 1, 5-benzothiazepine. Sơ đồ tổng hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta. Sơ đồ tổng hop dẫn xuất của 1,5-henzothiazepine theo Press. Sơ đồ tổng hop dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan.
So đồ tổng hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa. So do tong hợp dan xuất của 1,Š-benzothiazepine theo Masqueli. Sơ dé tông hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levdi. Sơ do tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori.
So đồ tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia. Sơ đồ tong hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare. Sơ do tổng hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate. So đ tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikhvad.
Sơ do tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain. So đồ tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy. Sơ đỏ tong hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn. Sơ do tong hợp dan xuất cua 1,5-benzothiazepine theo Pan.
Những ứng dụng của dan xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học. Sơ do thực nghiệm tong hợp các dẫn xuất của 1,Š-benzothiazepine. Tương quan HMBC của hợp chất (34).---5-5557sccccccsercserrserrsrrred 43 DANH MỤC BANG Bang 2.1: Kết quả của quá trình tang hợp các chalcone (2a¡, 2a2, 2b;). Kết qua quy kết phô "H-NMR và '3C-NMR của hợp chất (2a).
Kết qua quy kết phổ 'H-NMR và '3C-NMR của hợp chất (2b). Dữ liệu phô 'H-NMR, '°3C-NMR, HMBC của hợp chất (3a;) (DMSO-ds). Một số hap thụ tiêu biéu trên phô IR của các hợp chất (3a, 3b). Các tín hiệu trên phô ‘H-NMR va C-NMR của hợp chat (3a).
Lí đo chọn đề tài 1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng có chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong vòng 7 cạnh. Đây là một hợp chất quan trọng và được các nhà khoa học đặc biệt quan tâm đến bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dang. Dẫn xuất đầu tiên chứa di vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem, tiếp sau đó là Clentiazem, chúng có tác đụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp. đau thất ngực va một số loại rối loạn nhịp tim.
một vai din xuất khác như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine cũng được sử dụng trong y khoa dé điều trị chứng rồi loạn hệ thần kinh trung ương.'!' Hơn nữa, những dẫn xuất chứa dj vòng l.5- benzothiazepine có vùng phô hoạt tính sinh học rat rộng. Những báo cáo mới gần đây cho thay đã phát hiện thêm nhiều dan xuất của benzothiazepine có tác dụng tích cực chống lại các tế bao ung thưi?ŠÌ, thuốc điều trị bệnh HIV”), giúp hạ huyết 4p'*), giãn động mach vành”), thuốc an than!) thuốc chống tram cảm, thuốc chống co giật!*?) |. Điều này đã thúc đây cho sự nghiên cứu tìm ra nhiều phương pháp dé điều chế và chuyền hóa loại hợp chất này. Bên cạnh đó, hóa học di vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ.
Việc nghiên cứu và tông hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược lý độc đáo, mới lạ đã thôi thúc các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên cứu cũng như tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời song. 1,5-Benzothiazepine va dan xuất của nó đã trở thành một lớp quan trọng trong hóa học dj vòng và những nghiên cứu về chúng đã góp phan thúc đây sự phát triển mạnh mẽ của lãnh vực hóa học nảy. Với những tính chất ưu việt cùng với kha năng ứng dụng cao trong đời sống và trong y học của loại hợp chất benzothiazepine nay, dé tai “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine" được đặt ra với mong muốn có thê mở rộng hướng nghiên cứu va làm đa dang thêm cho day các hợp chat dj vòng chứa benzothiazepine. Mục tiêu nghiên cứu - Mục tiêu tông quát: Tong hợp một số hợp chất chứa dj vòng 1,5-benzothiazepine.
- Mục tiêu cụ the: Tông hợp và xác định cấu trúc của các chalcone là sản phâm trung gian của quá trình tông hợp nên các hợp chất benzothiazepine. Từ các chalcone có được, tiếp tục tông hợp và xác định cau trúc của các hợp chất benzothiazepine thông qua việc khảo sát các tính chất vật lý và bằng phương pháp phô nghiên cứu cấu trúc phân tử. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu bao gồm một số dẫn xuất của dị vòng 1,5-benzothiazepine là: e (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[ö][1.4]thiazepin-2-v])phenol e (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[/][1,4]thiazepin-2-yl)phenol e (3a;): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[/][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- toly])acetamide - Phạm vi nghiên cứu: quy trình tong hợp, tính chất và cấu trúc (được xác định thông qua phô IR, 'H-NMR, '*C-NMR. HMBC, HSQC, MS) của các hop chat (3a, 3b, 3ay) nói trên.
Nhiệm vụ đề tài - _ Tổng hợp ra các chalcone từ acetophenone và các dẫn xuất của benzaldehyde. Sau đó, cho các chalcone đóng vòng với 2-aminothiophenol để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng 1,Š5-benzothiazepine. - Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, mau sắc) của các chất tông hợp được. - Khao sát cau trúc các dẫn xuất của benzothiazepine thông qua các phương pháp phô IR, 'H-NMR, 'C-NMR, HMBC, HSQC, MS.
Phương pháp nghiên cứu - Từ việc tông hợp và nghiên cứu các tài liệu tham khảo, bài báo quốc tế dé đề ra phương pháp nghiên cứu cho hợp chất chứa di vòng 1,5-benzothiazepine. - _ Tiến hành tong hợp các chalcone: e (2a): (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en- l-one 2 e (2b): (£)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one @ (2a): (E)-2-(2-(3-0xo0-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-toly jacetamide e (2a2): (E)-V-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-l-en-l-y])phenoxy) acetamide e (2b;): (E)-X-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-l-en-l-yl)phenoxy) acctamide Sau đó thực hiện phản ứng đóng vòng các chalcone này với 2-aminothiophenol dé thu được các din xuất benzothiazepine tương ứng. - Khảo sát tính chất vật lý thông qua việc đo nhiệt độ nóng chảy, xác định dung môi kết tinh, trang thái và màu sắc của các hợp chat. - Khao sát cầu trúc của các hợp chất thu được thông qua phô hồng ngoại (FT-IR).
phô cộng hưởng từ proton ('H-NMR), phô cộng hưởng từ carbon 13 (!13C-NMR), các phô 2D (HSQC,HMBC). phô khối lượng (MS). CHUONG I: TONG QUAN L1. Giới thiệu Các hợp chất thiazepine là những hợp chat dj vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nito và lưu huỳnh.
Có ba loại đồng phân của thiazepinef'?. of —~y? § 2 , § 2 ° (Cy) ZZZ + k ({% —”” 4 k XỲY —N 4 5 s 3 1 ,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1 ,4-thiazepine Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dj vòng 7 cạnh của thiazepine. Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chat benzothiazepine khi gắn vòng benzene vao các vị trí như sau: : a a Owe On q3 Dị vòng 1,2-thiazepine có thể hình thành nên 4 dan xuất benzothiazepine (1,2-, 2,3-, 3,2- và 2,1-benzothiazepine).2- và 3,2-benzothiazepine đã được tổng hợp và mô tả cấu trúc thành công. Ngược lại, trong cả 3 dẫn xuất benzothiazepine của 1,3-thiazepine (1,3-, 2.4- và 3,1-benzothiazepine) thi chi có dẫn xuất 2,4-benzothiazepine được biết dén!"4).