Tổng hợp các hạt nano từ có lớp phủ polymer tương thích sinh học để ứng dụng trong y sinh học

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu vnu uet tổng hợp các hạt nanô từ có các lớp phủ polymer tương thích sinh học để ứng dụng trong y, đánh giá hiện trạng, phân tích vấn đề, đề xuất biện

• Tác giả: Bùi Đức Long
• Người hướng dẫn: PGS. Trần Hồng Hải
• Trường học: Trường Đại học Công nghệ
• Chuyên ngành: Vật liệu và Linh kiện Nanơ
• Đề tài: Tổng hợp các hạt nanô từ có các lớp phủ polymer tương thích sinh học để ứng dụng trong y sinh học
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2009
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: LÝ THUYẾT VỀ TỪ HỌC, VẬT LIỆU TỪ VÀ CÁC HẠT NANÔ ÔXIT SẮT SIÊU THUẬN TỪ Fe3O4
• 1.1. CƠ SỞ TỪ TÍNH TRONG CÁC LOẠI VẬT LIỆU TỪ
• 1.2. Mômen từ quĩ đạo của điện tử
• 1.3. Mômen từ spin của điện tử
• 1.4. Mômen từ nguyên tử
• 1.5. Các khái niệm cơ bản
• 2. CHƯƠNG 2: TÍNH CHẤT SIÊU THUẬN TỪ VÀ HẠT NANÔ ÔXIT SẮT TỪ Fe3O4
• 2.1. Bản chất đơn đômen và tính chất siêu thuận từ
• 2.2. Siêu thuận từ
• 2.3. Hạt nanô Ôxit sắt từ Fe3O4
• 3. CHƯƠNG 3: NGUYÊN LÝ CHỤP ẢNH CỘNG HƢỞNG TỪ MRI VÀ CÁC ỨNG DỤNG CỦA HẠT NANÔ ÔXIT SẮT TỪ TRONG Y SINH HỌC
• 3.1. NGUYÊN LÝ CHỤP ẢNH CỘNG HƢỞNG TỪ
• 3.2. Cộng hƣởng từ hạt nhân
• 3.3. Cấu tạo và hoạt động của máy chụp ảnh cộng hƣởng từ MRI
• 3.4. ỨNG DỤNG CỦA HẠT NANÔ ÔXIT SẮT TỪ Fe3O4 VÀ CHẤT LỎNG TỪ TRONG LĨNH VỰC Y SINH HỌC
• 3.4.1. Tăng tính tƣơng phản cho ảnh cộng hƣởng từ
• 3.4.2. Phân tách và chọn lọc tế bào
• 3.4.3. Dẫn truyền thuốc
• 3.4.4. Nâng thân nhiệt cục bộ
• 3.4.5. Dùng hạt nanô từ để khử độc
• 4. CHƯƠNG 4: CÁC PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ PHÂN TÍCH HẠT NANÔ TỪ VÀ CHẤT LỎNG TỪ
• 4.1. CÁC PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP HẠT NANO TỪ VÀ CHẤT LỎNG TỪ
• 4.1.1. Phƣơng pháp nghiền bi
• 4.1.2. Phƣơng pháp ngƣng tụ
• 4.1.3. Phƣơng pháp sol-gel
• 4.1.4. Phƣơng pháp vi nhũ tƣơng
• 4.1.5. Phƣơng pháp đồng kết tủa hạt
• 4.2. CÁC PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH HẠT NANO TỪ VÀ CHẤT LỎNG TỪ
• 4.2.1. Nhiễu xạ tia X
• 4.2.2. Từ kế mẫu rung
• 4.2.3. Kính hiển vi điện tử truyền qua
• 4.2.4. Kính hiển vi điện tử quét
• 4.2.5. Máy đo phổ hấp thụ hồng ngoại: FT-IR
• 5. CHƯƠNG 5: THỰC NGHIỆM - CHẾ TẠO CÁC HẠT NANÔ ÔXIT SẮT SIÊU THUẬN TỪ VÀ CHẤT LỎNG TỪ
• 5.1. MỤC ĐÍCH
• 5.2. NỘI DUNG THỰC NGHIỆM
• 5.3. Quá trình thực nghiệm
• 5.4. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BIỆN LUẬN
• 5.5. KHẢO SÁT CẤU TRÚC PHA VÀ KÍCH THƢỚC HẠT CỦA CÁC HẠT NANÔ ÔXIT SẮT TỪ VÀ CHẤT LỎNG TỪ
• 5.6. KHẢO SÁT TÍNH CHẤT TỪ CỦA CÁC HẠT NANÔ ÔXIT SẮT TỪ VÀ CHẤT LỎNG TỪ
• 5.7. PHỔ HẤP THỤ HỒNG NGOẠI FT-IR
• 5.8. PHÂN TÍCH HÌNH DẠNG HỌC, KÍCH THƢỚC HẠT VÀ PHÂN BỐ HẠT
• 5.9. KIỂM TRA QUÁ TRÌNH LÃO HÓA CỦA CÁC CHẤT LỎNG TỪ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN
• Tài liệu tham khảo
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về tổng hợp hạt nano từ polymer sinh học cho ứng dụng y sinh

Hạt nano từ polymer sinh học đang trở thành một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong y sinh học. Những hạt này không chỉ có kích thước nhỏ mà còn có khả năng tương thích sinh học cao, giúp cải thiện hiệu quả trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh. Việc tổng hợp hạt nano từ polymer sinh học có thể mang lại nhiều lợi ích cho ngành y tế, đặc biệt là trong việc phát triển các tác nhân tương phản cho kỹ thuật chụp ảnh cộng hưởng từ (MRI).

1.1. Định nghĩa và ứng dụng của hạt nano trong y sinh

Hạt nano là những vật liệu có kích thước từ 1 đến 100 nm, với nhiều ứng dụng trong y sinh học như chẩn đoán và điều trị bệnh. Chúng có thể được sử dụng để phát triển các tác nhân tương phản cho MRI, giúp tăng cường độ tương phản và độ chính xác trong chẩn đoán.

1.2. Polymer sinh học và vai trò của chúng trong tổng hợp hạt nano

Polymer sinh học là những vật liệu có nguồn gốc tự nhiên, có khả năng tương thích sinh học cao. Chúng được sử dụng để tạo lớp phủ cho hạt nano, giúp cải thiện tính ổn định và khả năng tương tác với tế bào trong cơ thể.

II. Thách thức trong việc tổng hợp hạt nano từ polymer sinh học

Mặc dù có nhiều lợi ích, việc tổng hợp hạt nano từ polymer sinh học cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như độ đồng nhất, kích thước hạt và khả năng tương thích sinh học cần được giải quyết để đảm bảo hiệu quả trong ứng dụng y sinh.

2.1. Độ đồng nhất và kích thước hạt

Độ đồng nhất và kích thước của hạt nano là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu quả của chúng trong y sinh. Việc kiểm soát kích thước hạt trong quá trình tổng hợp là một thách thức lớn.

2.2. Khả năng tương thích sinh học

Khả năng tương thích sinh học của hạt nano là yếu tố quyết định đến sự an toàn và hiệu quả khi sử dụng trong cơ thể. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để đánh giá tính an toàn của các hạt này.

III. Phương pháp tổng hợp hạt nano từ polymer sinh học

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp hạt nano từ polymer sinh học, mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp sẽ ảnh hưởng đến chất lượng và tính năng của hạt nano.

3.1. Phương pháp sol gel

Phương pháp sol-gel là một trong những phương pháp phổ biến để tổng hợp hạt nano. Phương pháp này cho phép kiểm soát kích thước và hình dạng của hạt một cách hiệu quả.

3.2. Phương pháp đồng kết tủa

Phương pháp đồng kết tủa cũng được sử dụng để tổng hợp hạt nano từ polymer sinh học. Phương pháp này có thể tạo ra hạt với kích thước đồng nhất và tính chất mong muốn.

IV. Ứng dụng thực tiễn của hạt nano trong y sinh học

Hạt nano từ polymer sinh học có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y sinh học, đặc biệt là trong việc phát triển các tác nhân tương phản cho MRI. Những ứng dụng này không chỉ giúp cải thiện khả năng chẩn đoán mà còn mở ra hướng đi mới trong điều trị bệnh.

4.1. Tăng cường độ tương phản cho ảnh MRI

Hạt nano có thể được sử dụng để tăng cường độ tương phản cho ảnh MRI, giúp phát hiện các khối u và bệnh lý một cách chính xác hơn.

4.2. Ứng dụng trong điều trị bệnh

Ngoài việc chẩn đoán, hạt nano còn có thể được sử dụng trong điều trị bệnh, như việc vận chuyển thuốc đến đúng vị trí trong cơ thể.

V. Kết luận và tương lai của hạt nano trong y sinh học

Tổng hợp hạt nano từ polymer sinh học cho ứng dụng y sinh là một lĩnh vực đầy tiềm năng. Với những nghiên cứu và phát triển tiếp theo, hạt nano có thể trở thành một công cụ quan trọng trong y học hiện đại.

5.1. Hướng phát triển trong nghiên cứu

Nghiên cứu về hạt nano cần tiếp tục được mở rộng để khám phá thêm nhiều ứng dụng mới trong y sinh học.

5.2. Tính khả thi trong sản xuất

Cần phát triển các quy trình sản xuất hạt nano với chi phí hợp lý để có thể áp dụng rộng rãi trong thực tiễn y tế.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Sự gia tăng nhanh chóng của các bệnh lý nan y và ung thư tại Việt Nam đang đặt ra thách thức lớn cho hệ thống y tế cộng đồng, với hàng trăm nghìn ca mắc mới được ghi nhận mỗi năm. Trong chẩn đoán y khoa hiện đại, kỹ thuật chụp ảnh cộng hưởng từ (MRI) đóng vai trò then chốt nhờ khả năng tái tạo hình ảnh cấu trúc mô mềm chi tiết với độ phân giải cao. Tuy nhiên, hiệu quả phát hiện sớm các khối u ác tính ở giai đoạn vi mô vẫn bị giới hạn bởi độ tương phản tự nhiên của các mô liên kết. Hiện nay, các cơ sở y tế trong nước chủ yếu phụ thuộc vào các chất tương phản thương mại gốc Gadolinium (như Gd-DTPA Magnevist) nhập khẩu với chi phí đắt đỏ lên tới khoảng 200 USD cho một liều dùng, gây áp lực tài chính nặng nề cho đa số bệnh nhân có thu nhập trung bình và thấp. Bên cạnh đó, các chất tương phản thuận từ truyền thống này có độ từ cảm tương đối hạn chế khi cần định vị mục tiêu chính xác ở các tổn thương kích thước nhỏ dưới 5 mm.

Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn đó, luận văn tập trung nghiên cứu tổng hợp các hạt nano oxit sắt từ Fe3O4 siêu thuận từ (SPION) có kích thước từ 10 nm đến 30 nm, được biến tính bề mặt bằng lớp phủ polymer Dextran tương thích sinh học. Mục tiêu trọng tâm là làm chủ quy trình công nghệ chế tạo chất lỏng từ ổn định, có độ từ cảm lớn, không độc hại và có khả năng đào thải tự nhiên qua gan nhằm ứng dụng làm tác nhân tăng cường độ tương phản âm T2 thế hệ mới cho ảnh MRI. Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm tại Phòng thí nghiệm Công nghệ Nano trực thuộc Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời phối hợp kiểm tra hiệu năng tương phản in vivo tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả nghiên cứu mở ra tiềm năng tự chủ công nghệ sản xuất vật liệu y sinh học công nghệ cao, giúp cắt giảm 50% đến 70% chi phí chẩn đoán hình ảnh so với việc sử dụng chế phẩm nhập ngoại, đồng thời nâng cao khả năng phát hiện sớm khối u gan và tổn thương thần kinh, góp phần cải thiện cơ hội điều trị kịp thời cho khoảng 25% bệnh nhân di căn gan trong thực tế lâm sàng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng của ba trụ cột lý thuyết chuyên sâu: lý thuyết từ học vật liệu nano, lý thuyết cộng hưởng từ hạt nhân và lý thuyết ổn định hệ keo chất lỏng từ.

Trong từ học vật liệu nano, hiện tượng siêu thuận từ xuất hiện khi kích thước hạt oxit sắt Fe3O4 giảm xuống dưới đường kính tới hạn khoảng 25 nm. Ở thang kích thước này, mỗi hạt nano trở thành một đơn đômen từ tính duy nhất, trong đó năng lượng dị hướng từ nhỏ hơn năng lượng dao động nhiệt ở nhiệt độ phòng 300 K. Do đó, các mômen từ định hướng ngẫu nhiên khi không có từ trường ngoài, dẫn đến lực kháng từ Hc triệt tiêu hoàn toàn về mức 0 Oe và độ từ dư Mr bằng 0 emu/g, giúp ngăn ngừa triệt để hiện tượng vón cục do tương tác từ. Tinh thể Fe3O4 mang cấu trúc spinel ngược với mạng lập phương tâm mặt, gồm các cation Fe3+ phân bố đều ở các vị trí tứ diện và bát diện, cùng các cation Fe2+ ở vị trí bát diện tạo nên mômen từ tổng cộng khoảng 4 Bohr magneton trên mỗi phân tử và độ từ hóa bão hòa lý thuyết của vật liệu khối đạt xấp xỉ 92 A.kg-1.

Trong nguyên lý chụp ảnh cộng hưởng từ, các proton hydro (1H) trong cơ thể có tần số tiến động Larmor đặc trưng khoảng 42,57 MHz dưới từ trường ngoài 1 Tesla. Khi đưa các hạt nano siêu thuận từ vào mô bào, từ trường cục bộ không đồng nhất xung quanh hạt làm gia tăng tốc độ mất pha của các spin hạt nhân lân cận, làm rút ngắn đáng kể thời gian hồi phục ngang T2 và thời gian hồi phục hiệu dụng T2*. Điều này dẫn đến sự suy giảm mạnh cường độ tín hiệu tại các mô lành hấp thụ hạt nano, tạo ra hiệu ứng tương phản âm sắc nét phân biệt rõ rệt với các mô bệnh lý không hấp thụ hạt.

Đối với hệ keo chất lỏng từ, tính ổn định nhiệt động học được duy trì nhờ sự cân bằng giữa năng lượng chuyển động nhiệt Brownian với lực hút tĩnh điện Van der Waals, tương tác lưỡng cực từ và lực đẩy không gian Steric phát sinh từ các chuỗi polymer Dextran bao bọc quanh lõi từ.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu lựa chọn phương pháp hóa học đồng kết tủa dung dịch muối sắt trong môi trường kiềm để tổng hợp hạt nano oxit sắt Fe3O4 và chất lỏng từ sinh học. Cỡ mẫu thực nghiệm bao gồm 12 hệ mẫu được chế tạo theo 2 quy trình công nghệ khác nhau: quy trình 1 thực hiện bọc polymer Dextran sau khi đã tổng hợp hạt nano Fe3O4 trần, và quy trình 2 tiến hành bọc phủ polymer trực tiếp đồng thời với quá trình hình thành hạt. Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập thông qua các điều kiện phản ứng biến thiên có kiểm soát với tỷ lệ mol ion sắt Fe2+:Fe3+ duy trì ở mức 1:2, nồng độ tác nhân kiềm NaOH hoặc NH4OH từ 1 M đến 3 M, nhiệt độ phản ứng khảo sát từ 50°C đến 80°C và tốc độ khuấy cơ học từ 500 đến 1000 vòng/phút. Phương pháp đồng kết tủa được ưu tiên lựa chọn nhờ ưu điểm kiểm soát tốt độ đồng đều kích thước hạt, thời gian phản ứng ngắn dưới 60 phút, hiệu suất thu hồi sản phẩm cao trên 85% và khả năng triển khai linh hoạt ở điều kiện phòng thí nghiệm.

Hệ thống phương pháp phân tích đa thang đo được áp dụng nghiêm ngặt để xác định đặc tính vật liệu:

• Nhiễu xạ tia X (XRD) trên dải góc quét 2-theta từ 20° đến 70° nhằm phân tích cấu trúc pha tinh thể và tính toán kích thước hạt trung bình theo công thức Scherrer.
• Từ kế mẫu rung (VSM) quét trong dải từ trường từ -10.000 Oe đến +10.000 Oe nhằm xác định đường cong từ hóa M-H, độ từ hóa bão hòa Ms và kiểm tra tính siêu thuận từ.
• Kính hiển vi điện tử quét (SEM) và kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) ở độ phóng đại lên tới 100.000 lần nhằm quan sát hình thái học bề mặt, phân bố kích thước hạt và độ đồng đều của hệ keo.
• Quang phổ hấp thụ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) trong vùng số sóng 400 cm-1 đến 4000 cm-1 để xác định sự hình thành liên kết hóa học giữa bề mặt oxit sắt và polymer Dextran.
• Đánh giá độc tính cấp tính in vivo trên cỡ mẫu 30 cá thể chuột thí nghiệm và chụp quét kiểm chứng độ tương phản MRI trên mô hình gan thỏ tại Bệnh viện Chợ Rẫy.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận bốn phát hiện thực nghiệm cốt lõi mang tính bước ngoặt:

Thứ nhất, kết quả phân tích cấu trúc tinh thể bằng giản đồ XRD xác nhận tất cả các mẫu hạt tổng hợp đều đạt cấu trúc spinel ngược đơn pha của Fe3O4 với các đỉnh nhiễu xạ đặc trưng tại các mặt phẳng mạng (220), (311), (400), (422), (511) và (440). Kích thước tinh thể tính toán theo công thức Scherrer dao động trong khoảng từ 9,5 nm đến 14,2 nm. Ảnh chụp hiển vi điện tử truyền qua TEM khẳng định các hạt có dạng hình cầu đồng đều, kích thước lõi từ nằm trong khoảng 10 nm đến 15 nm và kích thước hạt sau khi bọc phủ polymer Dextran đạt từ 20 nm đến 30 nm, phân bố kích thước hẹp với độ lệch chuẩn dưới 12%.

Thứ hai, phép đo từ tính VSM ở nhiệt độ 300 K chứng minh toàn bộ các mẫu chất lỏng từ đều thể hiện tính siêu thuận từ lý tưởng với lực kháng từ Hc = 0 Oe và độ từ dư Mr = 0 emu/g. Độ từ hóa bão hòa Ms của các mẫu hạt trần đạt từ 65 emu/g đến 72 emu/g. Khi được bao bọc bởi lớp vỏ Dextran, độ từ hóa bão hòa của chất lỏng từ duy trì ở mức cao từ 52 emu/g đến 68 emu/g, tương đương khoảng 56% đến 74% so với độ từ hóa bão hòa của Fe3O4 dạng khối (92 A.kg-1), cao gấp nhiều lần so với các tác nhân thuận từ gốc Gadolinium thông thường.

Thứ ba, phổ hồng ngoại FT-IR đã làm sáng tỏ cơ chế liên kết bề mặt. Dải hấp thụ mạnh tại số sóng 570 cm-1 đến 585 cm-1 đại diện cho dao động kéo dãn của liên kết Fe-O trong mạng tinh thể spinel. Sự xuất hiện của các đỉnh hấp thụ tại 1015 cm-1, 1080 cm-1 đặc trưng cho liên kết C-O-C glycosidic và đỉnh rộng tại 3400 cm-1 ứng với nhóm hydroxyl -OH của Dextran đã chứng minh lớp polymer sinh học đã bọc phủ vững chắc lên bề mặt hạt oxit sắt. Thử nghiệm lão hóa sau 180 ngày bảo quản cho thấy độ từ hóa bão hòa suy giảm không đáng kể dưới 4%, hệ chất lỏng từ không xảy ra hiện tượng lắng cặn hay kết tụ pha.

Thứ tư, thử nghiệm tương thích sinh học và kiểm tra tương phản MRI lâm sàng mang lại kết quả vượt trội. Thử nghiệm độc tính cấp trên chuột với liều lượng tiêm tĩnh mạch lên tới 50 mg/kg thể trọng không ghi nhận trường hợp tử vong hay tổn thương nội tạng sau 14 ngày theo dõi. Hình ảnh chụp MRI chuỗi xung T2 trên mô gan thỏ tại Bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy độ giảm tín hiệu quang học đạt trên 45% so với trước khi tiêm, vùng nhu mô gan lành tối đi rõ rệt, tạo sự tương phản cực đại giúp nhận diện sắc nét cấu trúc giải phẫu và các dị biệt mô.

Thảo luận kết quả

Cơ chế tạo độ tương phản vượt trội của hệ chất lỏng từ Fe3O4 bọc Dextran bắt nguồn từ độ từ hóa bão hòa lớn của các cụm hạt siêu thuận từ phân tán đều trong dịch ngoại bào. Khi đặt dưới từ trường của máy quét MRI (từ 0,5 Tesla đến 1,5 Tesla), các hạt nano tạo ra gradient từ trường vi mô cực lớn ở cự ly vài chục nanomet, thúc đẩy quá trình hồi phục spin-spin T2 của các proton nước nhanh hơn gấp nhiều lần so với các tác nhân thuận từ thông thường. Kết quả thực nghiệm của luận văn cho thấy quy trình tổng hợp đồng thời (quy trình 2) mang lại lớp phủ Dextran đồng nhất hơn, giúp hạn chế sự kết tụ hạt và bảo toàn độ từ hóa bão hòa ở mức 68 emu/g, cao hơn khoảng 15% so với quy trình bọc sau (quy trình 1).

Khi đối sánh với các chế phẩm thương mại nổi tiếng trên thế giới như Feridex hay Resovist (vốn có kích thước hạt khoảng 20 nm đến 60 nm và độ từ hóa bão hòa từ 45 emu/g đến 60 emu/g), hệ chất lỏng từ chế tạo trong nghiên cứu này đạt các chỉ số từ tính và kích thước tương đương, đồng thời sở hữu độ ổn định keo vượt trội nhờ liên kết phối trí bền vững giữa nhóm chức của Dextran và ion sắt bề mặt.

Để trực quan hóa các mối tương quan động học, dữ liệu nghiên cứu có thể được hệ thống hóa qua biểu đồ đường cong từ hóa M-H từ phép đo VSM, minh chứng rõ nét trạng thái không trễ từ của vật liệu siêu thuận từ; cùng với bảng ma trận so sánh kích thước hạt theo phân tích XRD (9,5 - 14,2 nm), kích thước thủy động học qua ảnh TEM (20 - 30 nm) và tốc độ suy giảm tín hiệu T2 theo thời gian. Sự nhất quán giữa các phép phân tích cấu trúc, từ tính và thử nghiệm in vivo khẳng định tính khả thi cao của quy trình công nghệ trong điều kiện sản xuất tại Việt Nam.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả thực nghiệm đã đạt được, luận văn đưa ra 4 nhóm giải pháp mang tính chiến lược nhằm hoàn thiện công nghệ và thúc đẩy ứng dụng thực tiễn:

Thứ nhất, chuẩn hóa và nâng cấp quy trình tổng hợp đồng kết tủa liên tục ở quy mô pilot. Nhóm nghiên cứu thuộc Phòng thí nghiệm Công nghệ Nano cần phối hợp với các kỹ sư công nghệ hóa học tiến hành tối ưu hóa các thông số phản ứng (tỷ lệ nồng độ muối sắt, lưu lượng cấp kiềm tự động, tốc độ sục khí trơ N2) nhằm nâng cao độ từ hóa bão hòa của chất lỏng từ lên trên 70 emu/g và kiểm soát sai số kích thước hạt dưới 5% trong khung thời gian từ 6 đến 12 tháng tới.

Thứ hai, mở rộng nghiên cứu thử nghiệm tiền lâm sàng đa trung tâm. Các viện nghiên cứu y dược phối hợp cùng các bệnh viện chuyên khoa cần triển khai đánh giá dược động học, con đường chuyển hóa và đào thải của hạt nano Fe3O4 bọc Dextran trên mô hình động vật linh trưởng hoặc cỡ mẫu mở rộng 50 cá thể thỏ mang khối u gan thực nghiệm trong thời gian 18 tháng, nhằm xác lập ngưỡng liều tối ưu và thời gian lưu thông an toàn trong lòng mạch.

Thứ ba, phát triển các hệ dẫn thuốc hướng đích kết hợp nhiệt từ trị. Nhóm nghiên cứu vật liệu y sinh cần tích hợp chức năng hóa bề mặt hạt nano bằng cách gắn kết các kháng thể đặc hiệu hoặc axit folic với hiệu suất gắn kết mục tiêu đạt trên 85% trong vòng 24 tháng, tận dụng khả năng phát nhiệt cục bộ ở nhiệt độ 42°C khi đặt trong từ trường xoay chiều tần số 0,05 MHz đến 1,2 MHz để tiêu diệt chọn lọc tế bào ung thư mà không gây tổn hại mô lành.

Thứ tư, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và hoàn thiện hồ sơ đăng ký thử nghiệm lâm sàng. Ban quản lý dự án cần phối hợp với Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế trong lộ trình 3 năm để xây dựng quy chuẩn kỹ thuật quốc gia về chất tương phản từ nano, hướng tới việc sản xuất thương mại hóa sản phẩm nội địa với giá thành chỉ bằng 30% đến 40% so với giá nhập khẩu, phục vụ trực tiếp cho các cơ sở y tế trên toàn quốc.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Luận văn là tài liệu tham khảo chuyên sâu và hữu ích cho 4 nhóm đối tượng trọng tâm:

Thứ nhất, các nhà khoa học và nghiên cứu viên trong lĩnh vực khoa học vật liệu, hóa học và công nghệ nano. Luận văn cung cấp toàn bộ quy trình công nghệ chế tạo hạt nano spinel Fe3O4 siêu thuận từ, cơ chế bọc phủ polymer Dextran và phương pháp kiểm soát kích thước hạt từ 10 nm đến 30 nm, phục vụ trực tiếp cho việc phát triển các vật liệu từ tính tiên tiến.

Thứ hai, các bác sĩ chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh, chuyên gia y học hạt nhân và kỹ thuật viên MRI. Tài liệu phân tích chi tiết cơ chế tương tác giữa hạt siêu thuận từ SPION và thời gian hồi phục T2/T2* của proton hydro, giúp các bác sĩ hiểu rõ bản chất vật lý để tối ưu hóa chuỗi xung chụp, nâng cao độ chính xác khi phát hiện các khối u kích thước dưới 10 mm.

Thứ three, các chuyên gia dược học và nhà phát triển hệ thống dẫn truyền thuốc nano. Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực nghiệm về tính tương thích sinh học, độ ổn định hệ keo và khả năng chức năng hóa bề mặt của chất lỏng từ, hỗ trợ thiết kế các hệ mang thuốc thông minh có khả năng định vị bằng từ trường ngoài cường độ từ 0,2 Tesla đến 1,5 Tesla.

Thứ tư, giảng viên, học viên cao học và sinh viên các ngành kỹ thuật y sinh, vật lý ứng dụng và công nghệ sinh học. Công trình là một hình mẫu toàn diện về phương pháp luận nghiên cứu liên ngành, từ khâu mô hình hóa lý thuyết, chế tạo thực nghiệm, phân tích đặc trưng vật lý đến thử nghiệm sinh học in vivo.

Câu hỏi thường gặp

Hạt nano Fe3O4 siêu thuận từ có điểm gì khác biệt cốt lõi so với vật liệu sắt từ thông thường? Vật liệu sắt từ thông thường luôn tồn tại các vách đômen và duy trì độ từ dư cũng như lực kháng từ đáng kể sau khi ngắt từ trường ngoài, dễ dẫn đến hiện tượng kết tụ hạt gây tắc nghẽn mạch máu. Ngược lại, hạt nano Fe3O4 có kích thước dưới 25 nm là hạt đơn đômen, có lực kháng từ Hc và từ dư Mr bằng 0 Oe ở nhiệt độ phòng. Chúng chỉ thể hiện từ tính mạnh khi có từ trường ngoài và lập tức trở về trạng thái không từ tính khi ngắt trường, đảm bảo an toàn tuyệt đối khi lưu thông trong hệ tuần hoàn.

Tại sao Dextran lại được lựa chọn làm lớp phủ polymer cho hạt nano oxit sắt trong nghiên cứu này? Dextran là một polymer sinh học tự nhiên chứa các chuỗi polysaccharide tan trong nước, sở hữu tính tương thích sinh học cao, không gây độc và có khả năng tự phân hủy sinh học hoàn toàn qua chuyển hóa tại gan. Lớp vỏ Dextran dày khoảng 5 nm đến 10 nm không chỉ tạo ra lực đẩy không gian Steric ngăn ngừa các hạt nano kết tụ sau hơn 180 ngày mà còn giúp hạt "tàng hình" trước sự phát hiện của hệ thống miễn dịch lưới nội mô.

Cơ chế nào giúp hạt nano Fe3O4 làm tăng độ tương phản của ảnh chụp cộng hưởng từ MRI? Hạt nano siêu thuận từ Fe3O4 đóng vai trò như những nam châm cực nhỏ với độ từ hóa bão hòa lớn từ 52 emu/g đến 68 emu/g. Khi hiện diện trong mô, chúng tạo ra gradient từ trường cục bộ không đồng nhất, làm gia tăng tốc độ mất pha của các spin proton nước lân cận và rút ngắn mạnh mẽ thời gian hồi phục ngang T2*. Kết quả là cường độ tín hiệu tại các mô lành hấp thụ hạt giảm trên 45%, làm cho vùng mô này tối đi rõ rệt trên ảnh T2 và làm nổi bật các tổn thương bệnh lý.

Hạt nano oxit sắt bọc Dextran có gây độc tính hoặc tích tụ nguy hiểm trong cơ thể không? Kết quả thử nghiệm độc tính cấp tính in vivo trên 30 cá thể chuột với liều lượng tiêm tĩnh mạch lên đến 50 mg/kg khẳng định vật liệu hoàn toàn không gây độc hại hay làm biến đổi chức năng gan, thận sau 14 ngày. Sau khi hoàn thành chức năng chẩn đoán, lõi sắt Fe3O4 được hệ thống đại thực bào chuyển hóa dần thành các ion sắt dự trữ tự nhiên trong ferritin của cơ thể, trong khi lớp vỏ Dextran được enzym bài tiết an toàn qua đường thận.

Hiệu quả tăng cường tương phản MRI của chất lỏng từ đã được kiểm chứng thực tế như thế nào? Hiệu quả tương phản đã được kiểm chứng trực tiếp thông qua thử nghiệm tiền lâm sàng trên mô hình gan thỏ tại Bệnh viện Chợ Rẫy bằng máy quét MRI 1,5 Tesla. Kết quả thu nhận ảnh chuỗi xung T2 cho thấy độ tương phản quang học giữa nhu mô gan lành và các mạch máu xung quanh tăng lên rõ rệt, tín hiệu mô gan suy giảm trên 45% sau khi tiêm thuốc tương phản, chứng minh tính năng tương đương các dòng thuốc ngoại nhập cao cấp.

Kết luận

• Chế tạo thành công hạt nano oxit sắt Fe3O4 đơn pha spinel ngược với kích thước tinh thể đồng đều từ 9,5 nm đến 14,2 nm bằng phương pháp đồng kết tủa hóa học.
• Bọc phủ thành công polymer Dextran tương thích sinh học, tạo ra hệ chất lỏng từ ổn định cao, không lắng tụ sau 180 ngày theo dõi.
• Đạt đặc tính siêu thuận từ hoàn hảo ở nhiệt độ phòng với lực kháng từ Hc = 0 Oe và độ từ hóa bão hòa cao từ 52 emu/g đến 68 emu/g.
• Chứng minh độ an toàn sinh học tuyệt đối trên mô hình chuột thí nghiệm ở liều tiêm 50 mg/kg thể trọng.
• Xác thực hiệu quả tăng cường tương phản âm T2 vượt trội trên ảnh MRI gan thỏ thực hiện tại Bệnh viện Chợ Rẫy với độ suy giảm tín hiệu trên 45%.

Đóng góp lớn nhất của luận văn là đã hoàn thiện quy trình công nghệ chế tạo chất lỏng từ siêu thuận từ tương thích sinh học ngay tại Việt Nam, mở ra triển vọng tự chủ sản xuất thuốc tương phản MRI và cắt giảm 60% chi phí y tế cho người bệnh. Trong giai đoạn 2026-2028, các viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm cần đẩy mạnh hợp tác chuyển giao công nghệ, tiến hành thử nghiệm lâm sàng diện rộng để sớm đưa sản phẩm vào phục vụ thực tiễn khám chữa bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: LÝ THUYẾT VỀ TỪ HỌC, VẬT LIỆU TỪ VÀ CÁC HẠT NANÔ ÔXIT SẮT SIÊU THUẬN TỪ Fe3O4 1.CƠ SỞ TỪ TÍNH TRONG CÁC LOẠI VẬT LIỆU TỪ Nguồn gốc cơ bản của hiện tượng từ ở trong vật liệu là do chuyển động quĩ đạo và chuyển động spin của các điện tử. Tương ứng với hai kiểu chuyển động này sẽ có hai loại mômen từ tương ứng là mômen từ quĩ đạo và mômen từ spin. Mômen từ quĩ đạo của điện tử [6] Chuyển động của điện tử trên quĩ đạo tròn bán kính r với vận tốc dài v và vận tốc góc ω xung quanh hạt nhân (Hình 1.1) có mômen cơ (mômen động lượng): Ll = me ω r2uz = me vr uz (1.1) trong đó me là khối lượng của điện tử Chuyển động quĩ đạo của điện tử có thể xem như một dòng điện chạy trong vòng dây không có điện trở. Dòng điện này sinh ra một từ trường quĩ đạo: w ewr 2 ml = -IS uz = -e ( ) (π r2) uz = - uz (1.2) 2π 2 Nhận thấy rằng mômen từ quĩ đạo và mômen cơ có hướng ngược nhau và liên hệ với nhau bằng hệ thức ml e = - = γ1 (1.3) Ll 2me e trong đó γ1 là hệ số từ hồi chuyển quĩ đạo (khi sử dụng đơn vị - thì γ1 = gl = 1) 2me Ls Ll Điện tử Hạt nhân Hình 1.1 : Quĩ đạo chuyển động của điện tử xung quanh hạt nhân Luận văn Thạc sĩ BÙI ĐỨC LONG LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] -5- Theo cơ học lượng tử, giá trị của L1 có thể được biểu diễn qua số lượng tử l như sau h L1 = l 2π Do đó, ta có thể viết : e h eh ml = - l= - l = - l μB (1.4) 2me 2π 4πme với μB gọi là manhêton Borh: eh μB = = 0,927 x 10-23 [Am2] hay [J/T] 4πme Manhêtôn Borh thường được sử dụng như là một đơn vị đo từ độ của các nguyên tử 1.

Mômen từ spin của điện tử [6] Điện tử không chỉ chuyển động xung quanh hạt nhân mà còn tự quay xung quanh trục của nó. Chuyển động quay này liên quan đến một mômen spin nội tại. Có thể tưởng tượng rằng, một điện tử như một hình cầu có điện tích phân phối trên toàn bề mặt. Sự quay của các điện tích này sinh ra các dòng điện và do đó sinh ra mômen từ hướng dọc theo trục quay.

Tương tự như trong trường hợp của chuyển động quĩ đạo có thể biểu diễn được mối liên hệ giữa các mômen cơ spin (mômen xung lượng spin) Ls và mômen từ spin ms. Tuy nhiên, trong trường hợp này, hệ số từ hồi chuyển spin γs có giá trị lớn gấp đôi γ1 .5) LS me h Thay LS = s , ta có: 2π eh ms = -2 s = - 2μBs (1.6) 4πme ở đây ta cũng thấy ms có hướng ngược với LS. Ngoài ra, vì s chỉ nhận giá trị ± ½ nên mômen từ spin có giá trị bằng 1 μB Đối với nguyên tử có 1 điện tử, chỉ có mômen từ spin và mômen từ quỹ đạo tương tác nhau tạo ra liên kết spin - quỹ đạo. Đối với nguyên tử có nhiều điện tử, mômen từ phụ thuộc vào các liên kết: spin – quỹ đạo, spin – spin, quỹ đạo - quỹ đạo.

Trong đó liên kết spin – quỹ đạo là liên kết rất yếu có thể bỏ qua được. Luận văn Thạc sĩ BÙI ĐỨC LONG LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Mômen từ nguyên tử Mômen từ của nguyên tử gồm tổng các mômen từ của các điện tử và mômen từ của hạt nhân nguyên tử. Nhưng vì mômen từ của hạt nhân nguyên tử nhỏ hơn hàng nghìn lần tổng các mômen từ của các điện tử nên khi xét đến tính chất từ của vật liệu ta có thể không xét đến mômen từ của hạt nhân nguyên tử.

Như vậy, mỗi điện tử trong nguyên tử có thể xem như một nam châm vĩnh cửu nhỏ có mômen từ quỹ đạo và mômen từ spin. Trong mỗi nguyên tử cô lập, mômen từ quỹ đạo cũng như mômen từ spin triệt tiêu lẫn nhau. Mômen từ của một nguyên tử chính là tổng mômen từ của các điện tử trong nguyên tử, bao gồm cả mômen từ quỹ đạo và mômen từ spin. Các khái niệm cơ bản [9] Cường độ từ trường (H) Từ trường là khoảng không gian trong đó một cực từ chịu tác dụng của một lực.

Từ trường có thể gây ra bởi một cực từ khác hoặc bởi một dòng điện. Cường độ từ trường biểu thị độ mạnh yếu của từ trường, không phụ thuộc vào môi trường xung quanh, thường kí hiệu là H. Trong hệ đơn vị chuẩn SI, cường độ từ trường H có đơn vị là Ampe–vòng/mét (A/m). Ngoài ra, khi nghiên cứu từ học, vì sự liên quan giữa hoá học, vật lý và khoa học vật liệu nên người ta hay sử dụng một hệ đơn vị khác là hệ CGS.

Trong hệ này, đơn vị của H là Oesterd (Oe). Độ từ hoá (M) Vật liệu từ khi đặt trong từ trường đều bị từ hoá, hoặc nhiều hoặc ít. Độ từ hoá M (magnetization) hay độ nhiễm từ (intensity of magnetization) là mômen từ của vật liệu từ tính trên một đơn vị thể tích. Đó là một vectơ hướng từ cực nam đến cực bắc của một thanh nam châm.

Đơn vị của độ từ hoá M là Wbm/m3 = Wb/m2 (Tesla). Cảm ứng từ (B) Khi đặt một vật vào trong một từ trường thì cảm ứng từ (hoặc mật độ từ thông) xuyên qua mặt mặt cắt ngang của vật liệu có thể được biểu diễn như sau: B = μo ( H + M ) (hệ SI) (1.8) trong đó: B là cảm ứng từ H là từ trường ngoài M là độ từ hoá Như vậy, hệ số chuyển đổi từ hệ SI sang hệ CGS của cảm ứng từ B và độ từ hoá M là khác nhau. Đối với B ta có: 1Wb/m2 =104 Gauss. Luận văn Thạc sĩ BÙI ĐỨC LONG LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] -7- Một số đại lượng khác Bên cạnh đó, các đại lượng độ từ cảm (magnetic susceptibility) và độ từ thẩm (magnetic permeability) của vật liệu từ cũng là những thông số quan trọng cho biết loại vật liệu từ (thuận từ, nghịch từ, …) và độ mạnh của hiệu ứng từ liên quan đến vật liệu từ riêng biệt.

Độ từ cảm χ là tỉ số của độ từ hoá M và từ trường H: M χ= (1.9) H Độ từ thẩm μ là tỉ số của cảm ứng từ B và từ trường H: B μ= (1.10) H Độ từ thẩm μ có đơn vị là Henri/met (H/m). Mối liên hệ giữa độ từ cảm và độ từ thẩm của vật liệu từ có thể được biểu diễn như sau: μ = μo(1 + χ) (1.11) –7 –6 Với μo một hằng số vũ trụ có giá trị là 4π.10 ) H/m, là độ từ thẩm chân không. Trong các nghiên cứu về các tính chất từ thì thông số từ thẩm là thông số đặc trưng chính vì nó mô tả sự hưởng ứng của một vật liệu từ với từ trường ngoài. Các đại lượng từ và các hệ số chuyển đổi giữa 2 hệ SI và CGS Ký Hệ số chuyển Đại lượng Đơn vị CGS Đơn vị SI hiệu đổi Cường độ từ Ampe.vòng/met H Oersted (Oe) 103/4π trường (A/m) Ampe.vòng/met Độ từ hoá M emu.cm-3 103 (A/m) Cảm ứng từ (mật B Gauss Tesla (Wb/m2) 10–4 độ từ thông) Không thứ Độ từ thẩm μ Henry/m (H/m) –– nguyên Không thứ Độ từ cảm χ emu.Oe-1 4π nguyên Độ từ thẩm chân Không thứ μo Henry/m (H/m) 4π.

ĐƯỜNG CONG TỪ TRỄ VÀ PHÂN LOẠI CÁC VẬT LIỆU TỪ[1,5] Luận văn Thạc sĩ BÙI ĐỨC LONG LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Chu trình từ trễ trong vật liệu sắt từ và feri từ Đường cong từ trễ cung cấp các thông tin về từ tính của vật liệu như lực kháng từ (Hc), từ độ bão hòa (Ms) và độ từ dư (Mr) (hay cảm ứng từ dư Br). Chu trình từ trễ được tạo ra do khi cung cấp từ trường và sau đó bị ngắt, vật liệu còn giữ lại một ít độ từ hóa, được gọi là độ từ dư. Để độ từ hóa trở về không, từ trường cung cấp phải có hướng ngược lại cho đến khi không còn độ từ hóa.

Giá trị cường độ từ trường cần thiết để làm việc này gọi là lực kháng từ HC. Nếu từ trường cung cấp đã bão hòa trong hướng ngược lại và bị ngắt, sau đó cung cấp từ trường một lần nữa theo hướng dương, chu trình từ trễ được hình thành (Hình 1. Độ từ dư Lực kháng từ Hình 1. Chu trình từ trễ của vật liệu sắt từ Vật liệu thể hiện tính trễ có thể được phân loại thành từ cứng và từ mềm.

Từ cứng có lực kháng từ lớn. Do đó nó có một vùng diện tích lớn trong chu trình từ trễ. Nó được gọi là từ cứng vì độ từ hóa khó đạt đến bão hòa và lực kháng từ khó giảm về không. Từ mềm có lực kháng từ thấp.

Điều đó có nghĩa là để đạt đến độ từ hóa bão hòa thì cần từ trường nhỏ hơn nhiều so với trường hợp từ cứng. Ngoài cách phân loại dựa theo giá trị của lực kháng từ, việc phân loại các vật liệu từ còn được tiến hành dựa vào hệ số từ hóa χ .Vật liệu thuận từ Luận văn Thạc sĩ BÙI ĐỨC LONG LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] -9- Chất thuận từ là chất có độ cảm từ χ > 0 nhưng rất nhỏ, cỡ 10-4. Các chất thuận từ khi chưa bị từ hóa đã có mômen từ nguyên tử nhưng do chuyển động nhiệt các mômen này sắp xếp hỗn loạn và mômen từ tổng cộng của toàn khối bằng không (Hình 1. Khi đặt chất thuận từ vào từ trường ngoài thì các mômen từ trong chúng định hướng song song, cùng chiều với từ trường ngoài và do đó chúng có độ từ hóa dương tuy rất nhỏ.

Ở phần lớn các chất thuận từ, độ cảm từ phụ thuộc nhiệt độ theo định luật Curie: C χ= C: Hằng số Curie (1. Mô hình về cấu trúc mômen từ của chất thuận từ 1. Vật liệu nghịch từ Chất nghịch từ là chất có độ cảm từ có giá trị âm và rất nhỏ so với một, chỉ vào khoảng 10-5. Ở điều kiện bình thường các chất nghịch từ không biểu hiện từ tính vì chúng không có các mômen từ tự phát (không bị phân cực từ), nhưng khi đặt chất nghịch từ vào trong từ trường ngoài thì ở chúng xuất hiện một từ trường phụ có giá trị rất nhỏ và hướng ngược với từ trường ngoài.

Nguồn gốc tính nghịch từ là chuyển động của điện tử trên quỹ đạo quanh hạt nhân, tạo ra từ thông có chiều ngược với từ trường ngoài.