Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng chứa nitơ là một trong những lĩnh vực nghiên cứu trọng tâm của hóa học hữu cơ hiện đại do cấu trúc đa dạng và hoạt tính sinh học phong phú. Trong số các hệ dị vòng năm cạnh, pyrazol (1,2-diazol) là dị vòng thơm có nhiều ứng dụng quan trọng trong các ngành công nghiệp kỹ thuật và đời sống. Về mặt kỹ thuật và công nghiệp, pyrazol và các dẫn xuất được sử dụng làm chất phát xạ huỳnh quang, chất màu, phẩm nhuộm trong công nghiệp dệt, chế biến thực phẩm và công nghệ phim ảnh (tiêu biểu như Tartrazin, Xylen vàng sáng, phẩm nhuộm Azometyl). Về mặt y dược học, khung pyrazol thể hiện phổ hoạt tính dược lý rộng, bao gồm tác dụng an thần, giải nhiệt, hạ sốt, giảm đau, kháng viêm, kháng khuẩn, diệt nấm, chống co giật, điều trị bệnh tiểu đường và ức chế men oxy hóa monoamin. Các thuốc kinh điển như Antipyrin (2,3-đimetyl-1-phenylpyrazol-5-on), Piramidon, Analgin hay kháng sinh kéo dài Orisul đều mang nhân pyrazol. Ngoài ra, nhiều công trình trên thế giới đã ghi nhận tiềm năng của các dẫn xuất pyrazol trong điều trị hen suyễn, viêm khớp, ức chế khối u và hỗ trợ điều trị HIV/AIDS.

Xuất phát từ giá trị thực tiễn và tính thời sự của nhóm hợp chất này, khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học với đề tài "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazol" được thực hiện nhằm giải quyết các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể:

  1. Tổng hợp một số dẫn xuất chứa dị vòng pyrazol có nguồn gốc từ các phenol ban đầu, bao gồm: p-clorophenol, o-crezol, m-crezol, p-crezol, thymol (2-isopropyl-5-metylphenol) và 4-iođothymol.
  2. Nghiên cứu, xác định cấu trúc hóa học và các tính chất vật lý của các hợp chất trung gian và sản phẩm dị vòng tổng hợp được thông qua các phương pháp phổ nghiệm hiện đại: phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$).
  3. Tổng quan có hệ thống về đặc điểm cấu tạo, phương pháp tổng hợp và tiềm năng ứng dụng của dị vòng pyrazol trong thực tiễn.

Đối tượng nghiên cứu của đề tài là các hợp chất dị vòng 3,5-đimetylpyrazol mang nhóm thế aryloxyaxetyl tại vị trí $N^1$. Phạm vi thực nghiệm được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; các phép đo phổ được thực hiện tại Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (tại Hà Nội và TP. Hồ Chí Minh) trong niên khóa 2004–2008 (nghiệm thu tháng 5 năm 2008).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và đặc điểm cấu trúc dị vòng pyrazol

Pyrazol ($C_3H_4N_2$, phân tử khối $M = 68\text{ g/mol}$) có cấu trúc phẳng với hệ liên hợp $6e_\pi$ khép kín thỏa mãn quy tắc Hückel ($4n + 2$), gồm 3 nguyên tử carbon và 1 nguyên tử nitơ ở vị trí 2 đóng góp mỗi nguyên tử $1e_\pi$, nguyên tử nitơ $N^1$ đóng góp đôi điện tử tự do ($2e_\pi$). Phân tử có momen lưỡng cực $\mu = 2{,}21\text{ D}$. Vòng pyrazol vừa có tính thơm tương tự benzen, vừa có tính bazơ yếu do cặp electron tự do trên nguyên tử $N^2$ nằm trên mặt phẳng vuông góc với hệ orbital $\pi$.

Theo tính toán orbital phân tử (MO) và phương pháp liên kết hóa trị (VB), mật độ điện tử tại vị trí $C^4$ là giàu nhất, do đó các phản ứng thế electrophin luôn ưu tiên xảy ra tại vị trí này. Nguyên tử hydro liên kết với $N^1$ có tính acid yếu và có khả năng tạo liên kết hydro liên phân tử mạnh. Dựa trên các nghiên cứu cấu trúc của Alkorta, Elguero và Infantes (2005), pyrazol có thể tồn tại ở 5 dạng tập hợp liên kết hydro: dime vòng, trime, tetrame, hexame hoặc chuỗi cateme tùy thuộc vào kích thước không gian của các nhóm thế tại vị trí 3 và 5. Hiện tượng hỗ biến (tautomerism) giữa dạng 3-(R)pyrazol và 5-(R)pyrazol hoặc các dạng tautome của dẫn xuất pyrazol-5-on (nghiên cứu của J. Belmar, 2001) cũng là đặc trưng lý thuyết quan trọng của hệ dị vòng này.

Về phương pháp tổng hợp, cơ sở lý thuyết kinh điển gồm ba hướng chính:

  1. Phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất 1,3-đicacbonyl (như acetylacetone, $\beta$-dixeton, $\beta$-xetoeste) với hydrazin hoặc dẫn xuất hydrazin/hydrazit.
  2. Phản ứng của hydrazin với hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-không no ($\alpha,\beta$-etylenic hoặc $\alpha,\beta$-axetylenic).
  3. Phản ứng cộng vòng lưỡng cực của hợp chất diazo no (như diazometan, metyldiazoaxetat) với dẫn xuất alkin hoặc olefin. Ngoài ra, khóa luận cũng cập nhật các phương pháp tổng hợp hiện đại như: tổng hợp hỗ trợ bởi bức xạ vi sóng (MW), phản ứng thơm hóa có xúc tác than hoạt tính và oxy không khí (Nakamichi & Hayashi, 2004), phản ứng gắn kết carbonyl hóa có xúc tác phức paladi/đồng (Kobayashi & Mori, 2005), tổng hợp nhanh từ 1,3-dixeton tạo tại chỗ (Natarajan, 2006) và phản ứng tạo liên kết $C-N$ xúc tác phức đồng (Buchwald, 2006).

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

Khóa luận sử dụng quy trình tổng hợp hữu cơ nhiều giai đoạn theo sơ đồ chuyển hóa:

  • Giai đoạn 1: Tổng hợp chất trung gian este etyl cloroaxetat ($ClCH_2COOC_2H_5$) bằng phản ứng este hóa giữa acid monocloroaxetic ($ClCH_2COOH$) và ethanol ($C_2H_5OH$) với xúc tác $H_2SO_4$ đặc, sử dụng benzen làm dung môi tạo hỗn hợp đẳng phí lôi cuốn nước (cơ chế este hóa $AcA2$).
  • Giai đoạn 2: Tổng hợp các este etyl aryloxyaxetat ($Ar-OCH_2COOC_2H_5$) thông qua phản ứng thế nucleophin ($S_N2$) giữa các hợp chất phenol/cresol tương ứng với etyl cloroaxetat, xúc tác muối $K_2CO_3$ khan trong dung môi acetone đun hồi lưu 6 giờ.
  • Giai đoạn 3: Tổng hợp các aryloxyaxetohydrazit ($Ar-OCH_2CONHNH_2$) bằng phản ứng hydrazin phân este với hydrazin hydrat ($N_2H_4\cdot H_2O$ 50%) dư trong dung môi ethanol tuyệt đối (cơ chế thế nucleophin lưỡng phân tử $S_N2$).
  • Giai đoạn 4: Tổng hợp các dị vòng 3,5-đimetyl-1-(aryloxyaxetyl)-1H-pyrazol thông qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa các aryloxyaxetohydrazit với acetylacetone ($CH_3COCH_2COCH_3$) trong môi trường ethanol tuyệt đối đun hồi lưu 3 giờ (cơ chế cộng nucleophin $A_N$ vào nhóm carbonyl và tách nước).

Phương pháp phân tích và nguồn dữ liệu

  • Đo nhiệt độ nóng chảy ($t^\circ_{nc}$) trên thiết bị SMP3 tại Bộ môn Hóa hữu cơ, Đại học Sư phạm TP.HCM.
  • Đo phổ hồng ngoại (FT-IR) trên máy Hyper IR dưới dạng viên nén $KBr$ trong vùng sóng $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$ tại Viện Hóa học (TP.HCM).
  • Đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) trên máy Bruker AC 500 MHz, dung môi $DMSO-d_6$, độ dịch chuyển hóa học tính bằng ppm so với chất chuẩn nội TMS tại Viện Hóa học (Hà Nội).

Nội dung chính theo từng chương

Phần I: Tổng quan

Chương này tổng hợp các cơ sở dữ liệu lý thuyết và tổng quan tài liệu chuyên ngành gồm ba mục chính:

  • Vài nét về dị vòng pyrazol và dẫn xuất: Mô tả chi tiết cấu trúc không gian, phân bố mật độ điện tử orbital $\pi$, tính thơm, tính bazơ, tính acid yếu của proton liên kết với nitơ, các dạng tập hợp liên kết hydro liên phân tử (dime, trime, tetrame, cateme) và bản chất hiện tượng hỗ biến tautome của nhân pyrazol và pyrazolon.
  • Các phương pháp tổng hợp dị vòng pyrazol và dẫn xuất: Trình bày chi tiết cơ chế phản ứng và điều kiện thực nghiệm của 3 phương pháp tổng hợp truyền thống (từ 1,3-đicacbonyl, hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-không no, hợp chất diazo) cùng các phương pháp cải tiến gần đây (chiếu xạ vi sóng, xúc tác phức kim loại chuyển tiếp $Pd, Cu$).
  • Một số ứng dụng của dị vòng pyrazol và dẫn xuất: Phân loại và liệt kê các hoạt chất y dược chứa nhân pyrazol (thuốc hạ sốt, giảm đau, kháng viêm, chống co giật, hạ đường huyết, ức chế men monoamin oxidase, kháng nấm, kháng khuẩn) và các hợp chất màu, chất phát quang trong công nghiệp dệt nhuộm và kỹ thuật hình ảnh.

Phần II: Thực nghiệm

Chương thực nghiệm mô tả chi tiết quy trình thao tác, định lượng hóa chất, thông số phản ứng và thiết bị:

  • Quy trình tổng hợp este etyl cloroaxetat: Sử dụng $60\text{ g}$ $ClCH_2COOH$, $100\text{ ml}$ $C_2H_5OH$ 95%, $6-7\text{ ml}$ $H_2SO_4$ đặc, $50\text{ ml}$ benzen lôi cuốn nước. Đun hồi lưu tối thiểu 8 giờ, trung hòa acid dư bằng $NaHCO_3$, rửa dung dịch $NaCl$ bão hòa, làm khan bằng $CaCl_2$, chưng cất thu phân đoạn $142 - 144^\circ\text{C}$ thu chất lỏng không màu, mùi thơm.
  • Quy trình tổng hợp este etyl (m-tolyloxy)axetat ($A_3$): Phản ứng giữa $0{,}15\text{ mol}$ ($16{,}2\text{ g}$) $m$-crezol, $18{,}5\text{ g}$ etyl cloroaxetat, $24\text{ g}$ $K_2CO_3$ khan trong $150\text{ ml}$ acetone, khuấy từ và đun hồi lưu 6 giờ. Sản phẩm thô được tách kiềm bằng $NaOH$ đặc, rửa trung tính, làm khan bằng $Na_2SO_4$, cô quay chân không loại dung môi ở $50^\circ\text{C}$ thu chất lỏng màu đỏ nâu.
  • Quy trình tổng hợp (m-tolyloxy)axetohydrazit ($A_3$): Phản ứng giữa $0{,}1\text{ mol}$ ($19{,}4\text{ g}$) este $A_3$ với $19{,}5\text{ ml}$ hydrazin hydrat 50% ($d = 1{,}029\text{ g/ml}$, tỉ lệ mol 1:3 chia làm 3 đợt thêm cách nhau 1 giờ) trong ethanol tuyệt đối, đun hồi lưu tổng cộng 6 giờ. Tinh chế bằng kết tinh lại trong ethanol thu tinh thể hình kim không màu, hiệu suất đạt 75%.
  • Quy trình tổng hợp 6 dẫn xuất pyrazol ($B_1 - B_6$): Cho aryloxyaxetohydrazit tương ứng phản ứng với acetylacetone ($1\text{ ml}$, $d = 0{,}972\text{ g/ml}$) trong ethanol tuyệt đối ($10 - 25\text{ ml}$), đun hồi lưu trong 3 giờ. Để nguội hỗn hợp phản ứng, lọc tách chất rắn và kết tinh lại trong ethanol tuyệt đối.
  • Mô tả phương pháp đo đạc lý tính: Quy định điều kiện đo điểm nóng chảy trên máy SMP3, đo phổ IR (viên nén $KBr$, máy Hyper IR) và đo phổ $^1\text{H-NMR}$ (máy Bruker 500 MHz, dung môi $DMSO-d_6$).

Phần III: Kết quả và thảo luận

Chương này tập trung phân tích biện luận cơ chế phản ứng, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chứng minh cấu trúc sản phẩm thông qua dữ liệu phổ:

  • Biện luận phản ứng tổng hợp este và hydrazit: Cơ chế este hóa $AcA2$ đạt hiệu quả cao nhờ hệ bẫy tách nước liên tục bằng benzen và $H_2SO_4$ đặc; phản ứng thế $S_N2$ tổng hợp aryloxyaxetat trong acetone hạn chế sự thủy phân este; phản ứng tạo hydrazit đạt hiệu suất cao khi chia nhỏ lượng hydrazin hydrat dư nhằm duy trì môi trường kiềm yếu ổn định, tránh phân hủy este.
  • Biện luận cơ chế đóng vòng tạo pyrazol: Phản ứng diễn ra theo cơ chế cộng nucleophin ($A_N$) của đôi điện tử tự do trên 2 nguyên tử nitơ của hydrazit vào 2 nhóm carbonyl của acetylacetone. Do ảnh hưởng hút electron của nhóm carbonyl liên kết ($>C=O$), đôi điện tử trên nhóm $-NH_2$ có tính nucleophin mạnh hơn nhóm $-NH-$, ưu tiên tấn công vào nhóm carbonyl thứ nhất, sau đó nhóm $-NH-$ tấn công đóng vòng tạo dẫn xuất pyrazolin trung gian, tiếp tục tách nước tạo nhân thơm pyrazol.
  • Phân tích dữ liệu phổ hồng ngoại (IR):
    • Phổ IR của các hydrazit trung gian ($A_1 - A_6$) đều xuất hiện dải dao động hóa trị đặc trưng của nhóm $-NH-NH_2$ dạng vân đôi tù ở vùng $3300 - 3000\text{ cm}^{-1}$, dải $C=O$ liên kết amid ở $1770 - 1660\text{ cm}^{-1}$, dải liên kết ete arylic $=C-O-C$ ở $1280 - 1110\text{ cm}^{-1}$, dải $C-H$ thơm ($3040 - 3010\text{ cm}^{-1}$) và biến dạng phẳng/ngoài mặt phẳng của nhân thơm ở $900 - 700\text{ cm}^{-1}$.
    • Khi chuyển sang các hợp chất pyrazol ($B_1 - B_6$), dải hấp thụ $-NH-NH_2$ trong vùng $3300 - 3000\text{ cm}^{-1}$ hoàn toàn biến mất. Xuất hiện dải dao động của liên kết $C=N$ trên vòng pyrazol trong vùng $1660 - 1480\text{ cm}^{-1}$ (thường chồng lấp một phần với dao động khung thơm $C=C_{thơm}$). Tần số dao động hóa trị của nhóm $C=O$ carbonyl tăng lên rõ rệt so với hydrazit ban đầu. Các dao động của nhóm ete ($C-O-C$), $C-H_{thơm}$ và $C-H_{no}$ được duy trì ổn định.
  • Phân tích dữ liệu phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$):
    • Hợp chất $B_1$ ($1$-(p-clorophenoxyaxetyl)-3,5-đimetyl-1H-pyrazol): Xuất hiện 2 tín hiệu proton của 2 nhóm metyl trên vòng pyrazol ở vùng trường mạnh gồm mũi đơn (singlet) tại $\delta = 2{,}210\text{ ppm}$ ($3H$) ứng với nhóm $-CH_3$ tại vị trí $C^3$ và mũi đôi (doublet) ứng với nhóm $-CH_3$ tại $C^5$ do tương tác tách spin tầm xa với proton $C^4-H$ ($J = 3\text{ Hz}$). Proton vòng pyrazol $C^4-H$ xuất hiện dạng mũi đôi tại $\delta = 6{,}244 - 6{,}246\text{ ppm}$ ($1H$, $J = 3\text{ Hz}$), khẳng định tính thơm của nhân pyrazol. Nhóm metylen trung gian $-OCH_2CO-$ xuất hiện dạng mũi đơn rõ nét tại $\delta = 5{,}489\text{ ppm}$ ($2H$) do dịch chuyển về vùng trường yếu dưới ảnh hưởng hút electron mạnh của oxy ete và nhóm carbonyl kế bên. Các proton vòng benzen phân bố tại $\delta = 6{,}995 - 7{,}013\text{ ppm}$ ($4H$, đa vạch do tách spin ortho $J = 6{,}5 - 7{,}0\text{ Hz}$ và meta $J = 2\text{ Hz}$).
    • Các hợp chất $B_2, B_3, B_4, B_5, B_6$: Đều thể hiện hệ thống tín hiệu đặc trưng cho khung 3,5-đimetylpyrazol với hai nhóm metyl phân bố trong khoảng $\delta = 2{,}110 - 2{,}484\text{ ppm}$ (gồm một mũi đơn tại $C^3$ và một mũi đôi tại $C^5$ có hằng số tương tác $J = 0{,}5 - 1{,}0\text{ Hz}$) và một proton $C^4-H$ đặc trưng của vòng pyrazol trong vùng $\delta = 6{,}234 - 6{,}439\text{ ppm}$ ($1H$).

Phần IV: Kết luận và đề xuất

Tổng kết toàn bộ các kết quả đạt được về mặt thực nghiệm tổng hợp và phân tích phổ, đồng thời đề xuất hai hướng nghiên cứu tiếp theo để mở rộng đề tài.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp thành công và tinh chế đạt độ tinh khiết cao 6 hợp chất dị vòng 3,5-đimetylpyrazol gắn nhóm thế aryloxyaxetyl từ các phenol ban đầu. Các tính chất vật lý và thông số thực nghiệm được tổng hợp trong bảng dưới đây:

Ký hiệu Tên gọi hóa học hợp chất Công thức phân tử Trạng thái, màu sắc Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) Dung môi kết tinh Hiệu suất tổng hợp (%)
$B_1$ 1-(p-clorophenoxyaxetyl)-3,5-đimetyl-1H-pyrazol $C_{13}H_{13}O_2N_2Cl$ Chất rắn hình vảy, màu trắng 113 – 115 Ethanol 44,0%
$B_2$ 3,5-đimetyl-1-(o-tolyloxyaxetyl)-1H-pyrazol $C_{14}H_{16}O_2N_2$ Chất rắn dạng bột, màu trắng 127 – 128 Ethanol —
$B_3$ 3,5-đimetyl-1-(m-tolyloxyaxetyl)-1H-pyrazol $C_{14}H_{16}O_2N_2$ Tinh thể hình kim, không màu 78 – 80 Ethanol 50,0%
$B_4$ 3,5-đimetyl-1-(p-tolyloxyaxetyl)-1H-pyrazol $C_{14}H_{16}O_2N_2$ Chất rắn dạng hạt, màu trắng đục 55 – 57 Ethanol 80,0%
$B_5$ 1-(2-isopropyl-5-metylphenoxyaxetyl)-3,5-đimetyl-1H-pyrazol $C_{17}H_{22}O_2N_2$ Chất rắn dạng bột, màu trắng 93 – 95 Ethanol 65,0%
$B_6$ 1-(4-iođo-2-isopropyl-5-metylphenoxyaxetyl)-3,5-đimetyl-1H-pyrazol $C_{17}H_{21}O_2N_2I$ Chất rắn dạng bột, màu vàng nhạt 73 – 76 Ethanol 77,7%

Các giải pháp kỹ thuật nâng cao hiệu suất được tác giả đúc kết từ thực nghiệm:

  • Trong phản ứng este hóa: Áp dụng kỹ thuật cất lôi cuốn nước đẳng phí bằng dung môi benzen kết hợp xúc tác $H_2SO_4$ đặc giúp chuyển dịch cân bằng hoàn toàn về phía tạo este etyl cloroaxetat.
  • Trong phản ứng hydrazin phân: Chia lượng dung dịch hydrazin hydrat 50% làm 3 lần thêm vào bình phản ứng giúp hạn chế hiện tượng thủy phân este do môi trường quá kiềm, nâng cao hiệu suất tạo aryloxyaxetohydrazit lên 75%.
  • Trong phản ứng đóng vòng pyrazol: Kiểm soát nồng độ ethanol tuyệt đối vừa đủ để tạo hệ đồng thể, duy trì thời gian đun hồi lưu ổn định 3 giờ giúp phản ứng ngưng tụ giữa hydrazit và acetylacetone đạt hiệu suất cao (lên đến 80% đối với chất $B_4$ và 77,7% đối với chất $B_6$).

Đóng góp khoa học của đề tài:

  • Xây dựng và hoàn thiện quy trình thực nghiệm ổn định để tổng hợp hệ dẫn xuất dị vòng pyrazol mang khung cấu trúc aryloxyaxetyl từ các hợp chất phenol phổ biến trong nước (o, m, p-crezol, thymol).
  • Cung cấp bộ dữ liệu phổ nghiệm đầy đủ ($t^\circ_{nc}$, FT-IR, $^1\text{H-NMR}$) của 6 hợp chất pyrazol ($B_1 - B_6$), đóng góp dữ liệu cấu trúc cho chuyên ngành Hóa học hữu cơ và Hóa dược.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận tự xác định các hạn chế và đề xuất hai hướng mở rộng nghiên cứu tiếp theo:

  1. Cải tiến phương pháp tổng hợp: Thử nghiệm ứng dụng phương pháp chiếu xạ vi sóng (microwave irradiation) thay thế cho phương pháp đun hồi lưu truyền thống nhằm rút ngắn thời gian phản ứng từ vài giờ xuống vài phút, đồng thời khảo sát khả năng nâng cao hiệu suất chuyển hóa của phản ứng đóng vòng.
  2. Nghiên cứu hoạt tính sinh học: Tiến hành các thử nghiệm sinh học thực nghiệm để thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm và giảm đau của 6 dẫn xuất pyrazol đã tổng hợp được, phục vụ định hướng ứng dụng trong hóa dược.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo hữu ích cho các nhóm đối tượng:

  • Sinh viên, học viên chuyên ngành Hóa học, Sư phạm Hóa học và Hóa dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về kỹ thuật tổng hợp hữu cơ đa giai đoạn (este hóa, điều chế hydrazit, phản ứng ngưng tụ đóng vòng dị vòng năm cạnh).
  • Người làm nghiên cứu về dị vòng và hóa dược: Tham khảo quy trình thực nghiệm định lượng, phương pháp tinh chế bằng kết tinh phân đoạn và đặc biệt là phương pháp quy kết, biện luận các tín hiệu phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) cho khung cấu trúc 3,5-đimetylpyrazol và nhóm liên kết aryloxyaxetyl.

Câu hỏi thường gặp

1. Khóa luận đã sử dụng những hợp chất phenol ban đầu nào để phát triển khung cấu trúc pyrazol?
Tác giả đã sử dụng 6 hợp chất monophenol gồm: p-clorophenol, o-crezol (2-metylphenol), m-crezol (3-metylphenol), p-crezol (4-metylphenol), thymol (2-isopropyl-5-metylphenol) và dẫn xuất 4-iođothymol.

2. Phản ứng đóng vòng tạo nhân 3,5-đimetylpyrazol diễn ra giữa những tác nhân nào và theo cơ chế gì?
Phản ứng được thực hiện giữa các aryloxyaxetohydrazit ($Ar-OCH_2CONHNH_2$) với acetylacetone ($CH_3COCH_2COCH_3$) trong dung môi ethanol tuyệt đối đun hồi lưu 3 giờ. Cơ chế phản ứng là phản ứng cộng nucleophin ($A_N$) của đôi điện tử tự do trên 2 nguyên tử nitơ của nhóm hydrazit vào 2 nhóm carbonyl của acetylacetone, sau đó tách 2 phân tử nước để đóng vòng dị vòng thơm pyrazol.

3. Những dấu hiệu phổ IR nào chứng minh phản ứng tạo vòng pyrazol đã xảy ra hoàn toàn?
Trên phổ IR của các sản phẩm pyrazol ($B_1 - B_6$): dải hấp thụ dạng vân đôi tù của nhóm $-NH-NH_2$ trong vùng $3300 - 3000\text{ cm}^{-1}$ ở các hydrazit ban đầu biến mất hoàn toàn; đồng thời xuất hiện dải hấp thụ của liên kết $C=N$ trong vùng $1660 - 1480\text{ cm}^{-1}$ và tần số dao động của nhóm $C=O$ tăng lên so với hydrazit ban đầu.

4. Tín hiệu phổ $^1\text{H-NMR}$ đặc trưng nhất cho khung 3,5-đimetylpyrazol được quy kết như thế nào?
Khung 3,5-đimetylpyrazol thể hiện rõ qua 2 tín hiệu metyl ở vùng trường mạnh $\delta = 2{,}110 - 2{,}484\text{ ppm}$ (gồm 1 mũi đơn của $-CH_3$ tại $C^3$ và 1 mũi đôi của $-CH_3$ tại $C^5$ do tách spin tầm xa với proton $C^4-H$) cùng với 1 tín hiệu proton đặc trưng của vòng pyrazol ($C^4-H$) tại vùng trường yếu $\delta = 6{,}234 - 6{,}439\text{ ppm}$ ($1H$).

5. Sản phẩm nào đạt hiệu suất tổng hợp cao nhất và thấp nhất trong số các pyrazol được tạo thành?
Hợp chất đạt hiệu suất tổng hợp cao nhất là $B_4$ (3,5-đimetyl-1-(p-tolyloxyaxetyl)-1H-pyrazol) với hiệu suất 80,0%, tiếp theo là $B_6$ đạt 77,7%; hợp chất có hiệu suất ghi nhận thấp nhất là $B_1$ (1-(p-clorophenoxyaxetyl)-3,5-đimetyl-1H-pyrazol) với hiệu suất 44,0%.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Vũ Thị Hồng Nhung đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp hữu cơ 4 giai đoạn để điều chế 6 dẫn xuất dị vòng 3,5-đimetyl-1-(aryloxyaxetyl)-1H-pyrazol từ các nguyên liệu phenol, cresol và thymol. Cấu trúc hóa học và độ tinh khiết của các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối cùng đều được xác định rõ ràng thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$). Công trình cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết và bộ dữ liệu phổ chuẩn xác, tạo tiền đề thuận lợi cho các nghiên cứu tiếp theo về ứng dụng công nghệ vi sóng và thử nghiệm hoạt tính sinh học trong lĩnh vực hóa dược.