Lời mở đầu Sự phát triển mạnh của khoa học kĩ thuật trong những nam gan đây mớ ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hoá học, số lượng các chất được tổng hợp ngày càng nhiễu và những ứng dụng vào thực tê ngày cảng phong phú. những hợp chất dị vòng của nitơ luôn thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học và được để cập nhiều trong các công trình nghiên cứu trên thế giới, đặc biệt là dị vòng thơm pyrazol với nhiều ứng dụng quan trọng trong đời sống va sản xuất. Pyrazol được sử dụng trong nhiều ngành công nghiệp, làm chất phát xạ, huỳnh quang. làm phẩm nhuộm trong các ngành dét, chế biến thực phẩm, công nghệ phim ảnh.
Đặc biệt, pyrazol có tác dụng được lí phong phú như an thân. giải nhiệt, hạ sốt. giảm dau, kháng viêm, kháng khuẩn, diét nắm, chống co giật, điều trị bệnh tiểu đường, ức chế men oxy hoá các monoamin. Một số tài liệu cũng đề cập đến tác dụng của một số hợp chất chira di vòng pyrazol trong điều trị hen suyén, viêm khớp.
điều trị các khối u và AIDS, Ý nghĩa va tầm quan trọng của dị vòng pyrazol và dẫn xuất đã thúc đây chúng tôi thực hiện để tài “TONG HỢP MỘT SO HỢP CHAT CHỨA DỊ VÒNG PYRAZOL”", Mục tiêu của dé tải nhằm: e Tổng hợp một số dẫn xuất chứa dị vòng pyrazol có nguồn gốc từ phenol (p-clorophenol, ø-crezol, m-crezol, p-crezol, thymol, 4-iođothymol) e Nghiên cứu các chất tổng hợp được qua các phương pháp phổ IR, 'H-NMR. Thông qua đề tài, chúng tôi cũng đến cấu trúc và phương pháp tổng hợp dị vòng pyrazol cũng như ứng dụng của các hợp chất dị vòng này trong các lĩnh vực của đời sống. SVTH: Va Thị Hong Nhung 4 PHAN I: TONG QUAN SVTH: Vũ Thị Hồng Nhung luận t k : Tiên Côn, I.1-VAI NET VE DỊ VÒNG PYRAZOL VA DAN XUẤT Hợp chat pyrazol đơn giản nhất là pyrazol (/,2-diazole) có công thức phan tử là C;H,O;, khối lượng phân tử M = 68 dvC, có công thức cấu tạo như sau: `" 134.9 H N N Độ dài liên kết tính bằng pm (1A°=100pm) Góc liên kết tính bằng độ Momen lưỡng cực phần tử: 2,21 D 1.1-Đặc điểm cầu tạo Theo thuyết obitan phân tử (MO), pyrazol có cấu tạo phẳng, trong vòng chứa hệ thống 6e„ (mỗi nguyên tử cacbon và một dị tế nitơ ở vị trí số 2 đóng góp le,, còn nguyên tử nito còn lại đóng góp 2e,), thỏa mãn quy tắc Huckel (án + 2) nên pyrazol có tính thơm. Nhờ đó, pyrazol có những tính chất tương tự các hợp chất thơm khác.
Ngoài ra, nguyên tử NỶ của vòng pyrazol còn một đôi electron tự do được phân bố trên mặt phẳng vuông góc với mặt phẳng phân tứ, làm cho pyrazol có tính bazơ. Bằng phương pháp obitan phản tử (MO), người ta đã xác định được mật độ electron ở các nguyên tử trên vòng pyrazol và thấy rằng nguyên tử C* giàu mật độ điện tử nhất và do đó, phản ứng thế với các tác nhân electrophin luôn xảy ra ở vị trí này./ 409 H Theo quan điểm cia phương pháp liên kết hóa trị (VB), cau trúc của pyrazol được xem như sự cộng hưởng của một day các cấu trúc giới hạn sau: SVTH: Va Thị Hông Nhung 6 ma) " — Ị H H i Các cau trúc cộng hưởng còn giúp giải thích tính axit yếu của pyrazol với sự tôn tại của nguyên tử H linh động. cũng như khả năng tạo liền kết hiđro giữa các phân tử. Trong hầu hết các tài liệu, người ta cho rằng pyrazol chi tổn tại dưới dạng dime vòng hoặc cateme (hiếm hơn) nhờ liên kết hiđro có dạng N-H---N.
Alkorta và Elguero đã có hai thông bao quan trọng vé các dang N-H liên kết hiđro dya trên xác định chỉ số khúc xạ phân tử gam, có thé chia các cau trúc pyrazol liên kết hiđro thành 2 nhóm: © trỉme và cateme: pyrazol có các nhóm thế nhỏ gọn ở vị trí 3 và Š e© dime va tetrame: những pyrazol có nhóm thé lớn, gây can trở không gian (ở vị trí tương ứng). Đến tháng 5.2005, bảng nhiều phương pháp tính toán hiện đại, Infantes cùng các tác giả trên đã phân tích và thống kê có nam dạng liên kết hiđro có thể có của pyrazol, được mé tả trong các bảng / và 2. Bảng 1: Các dạng N-H pyrazol liên kết hidro bel ai roca cy 3 1 “y \_/ Dime "HUY Trime ỂNU CN Tetrame SVTH: Vũ Thị Hong Nhung 7 D: in Tiên Bảng 2: Các dạng liên kết Hiáro của một số NH- prazol RẺ R“ R! Re RS eRe ® / \ NV Ags Dang dime N CoH; H Pyridyl H p-PhOPh H — p-PhOPh pa d s Ar H CF ; H Thienyl Ar H OSR; H CH; CH2CN H Ar CH; NO. H H H Si(CH 3) CoHs Br— Cs Cos NO; CạH; CF; H Cyl i-Pr Br i-Pr t-Bu H t-Bu Dang tetrame CF; H CF; CH; H CF; CF; H C„H; H H t-Bu H H CoH s CH; H t-Bu CoH s H H H t-Bu i-Pr C6Hs H CoH s H t-Bu CH>Bu-t CH; Br C6Hs Ar Bu H CuH; Br CH; Mes t-Bu H CH, H CạH; H Br Ad Dang hexame CoHs H H Dang trime CH; H CH, H CH; H H CH; CH; Cos Br H H Br H NO, H H H NO, CH; H NO, H Dang cateme CH, CH; CH; dp H H CH; NO; CH; H CạẴH; H CụạH; HH H H oH Ad H H s ——— ——— ——— ằềễ -Ỳễ Ể T ẽP SVTH: Vũ Thị Hồng Nhung é 2) VHD: ThS.
Nguyễn Tiến Côn Một lĩnh vực cũng thu hút được sự quan tâm của nhiêu nhà hóa học khi nghiên cứu các pyrazol (cũng như các dị vòng khác nói chung) là khảo sát hiện tượng tautome hoá hay hiện tượng hỗ biến , được trình bày như sau: CÁ À VA \ 2 => AN ` =—~ R“ Oe = t | H 5-{Ripyrazol 3-(Ripyrazol Ngoài ra, còn có thé có hai dang tautome khác của pyrazol (nhưng ít gặp hơn): td FA Năm 2001, J. Belmar và cộng sy, trên cơ sở tinh toán lý thuyết và phân tích hàng loạt các dit kiện phổ (IR; 'H-NMR, C-NMR; DEPT trong dung môi CDC1;/DMSO- d°), đã đi đến kết luận: có bốn dang tautome đối với 3-(R)pyrazol-S-on như sau: R R „ eo a OH y «cH 1 ou) +DngOHchiyếu i | trong dung dich R ¬ + Thông thường chú yếu N | (OH/NH) H @H) Đối với 3-(R)-I-(R`)pyrazol-5-on, các tác giả dé nghị ba dang tautome. trong đó dang (CH) là ưu thế hơn cả. SVTH: Va Thị Hông Nhung 9 J \ seit J \ ` o `" OH N ì R R' rR (CH) R' (0H) Me Hexl IN 4 Me | Denil _t ` o Me | Dodewl N Me Benzyl RY (NED Ph | Heyl I.2-Tính chất vật lý * Pyrazol là một chất rắn kết tinh, không màu, mùi giống pyriđin, vị đắng.
# Nhiệt độ nóng chảy t°„= 70°C, nhiệt độ sôi t’, = 187°C. Các dẫn xuất của pyrazol có nhiệt độ sôi thay đổi tùy thuộc vào vị trí của các nhóm thể trên vòng pyrazol. Khi nguyên tử H-imit được thay bang nhóm -CH;, nhiệt độ sôi giảm và trong tất cả các trường hợp (đã biết), một pyrazol ứng với nhóm ankyl hay phenyl đính trên nguyên tử nitơ sẽ có điểm sôi thắp hơn nhiều so với các đồng phân có nhóm thế ở trên nguyên tử cacbon. * Vị dụ: Pyrazol tan nhiều trong nước (19,4mol/1000g H;O ở 24,8°C) nhưng tan it trong benzen (chi bằng 1/7 so với nước) vả rat ít tan trong xiclohexan.
SVTH: Va Thị Hing Nhung 10 Khoáluận t j VHD: ThS. L2-CÁC PHƯƠNG PHAP TONG HỢP DỊ VÒNG PYRAZOL VA DAN XUAT Có 3 phương pháp chung dé tổng hợp dị vòng pyrazol như sau: 1.1-Phân ứng của hidrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl mat sas L À N Phản ứng của hợp a. 1,3-dicacbony! với hiđrazin hoặc các dẫn xuất (như ankyl⁄aryl hidrazin, semicacbazit, aminoguanidin, hidrazit) tạo các pyrazol là phương pháp quan trong va được sử dung rộng rãi nhất. Trong những điều kiện thông thường.
phản ứng trước tiên tạo hidrazon (một số trường hợp có thé cô lập được). Các hidrazon này sẽ được chuyển hóa thành pyrazol tương ứng khi chế hóa với axit (hay đun nóng). Hucbner và Link đã tiến hành tổng hợp trực tiếp 3.5-đimetylpyrazol từ axetylaxeton, hiđrazin sunfat và dung địch natri hidroxit: CHẠCCHẠCCH, SETI + + 2NaOH wl u 3 — .NaxSO, -4H;0 xá g1 s20Ä/0221s6ixsliesssni img, các hợp chất có những nhóm thế giảm hoạt (như xiano, nitroso, nitro, benzenazo hay ngay cả cacbankoxi) ở vị trí giữa các nhóm cacbonyl vẫn có thể tham gia phan ửng tổng hợp các pyrazol hay pyrazolon. Chẳng hạn: CHO; CyB, CH, CH, go OCH 3 H,c UN —— _— C;H:C OCHCO CH; — ° _/N + CH;CONHNH; X ct 4 Phản ứng của dixeton bất đối xứng với các hidrazit có thé tạo hỗn hợp đồng phân pyrazol va trong nhiều trường hợp, người ta không thé tách riêng từng đồng phân.
SVTH: Va Thị Hằng Nhung mm VHD: 6. RCOCH,COR'+ R" NHNH, =k À wh R" Chẳng han, benzoylaxeton tạo ca 1,3-dimetyl-5-phenylpyrazol vavernon. 3-phenylpyrazol khi cho tác dụng với metylhiđrazin, nhưng chi cho ra 3-metyl-1,5- điphenylpyrazol khi phản ứng với phenylhidrazin. Diéu đó có thể được giải thích bởi nguyên tử NẺ của Ph-NHNH; có tinh bazơ mạnh hơn và sự axyl hóa luôn xảy ra ở đó; trong khi tính bazo của nguyên tử N* của CH;-NHNH; chỉ hơi mạnh hơn một chút so với N°, nên sự axyl hóa sẽ tạo hỗn hợp sản phẩm.
Grabowski (2006), phan ứng ngưng tụ giữa |,3-dixeton va arylhiđrazin ở nhiệt độ phòng trong dung môi N,N-dimetylaxetamit có sự lựa chọn cao, tạo thành sản phẩm chính với hiệu suất cao. Ar wa HN Ar ". “Nox N—N sàn: i I Rv UHC] mae OMAc, 24 ge aw Dg on a oe =85::5 Phan ứng của B-xetoandchit (hay hidroximetylenxeton) với các hidrazin cũng đã được nghiên cứu rất chỉ tiết. Thông thường tạo ra hidrazon (là sản phẩm chính, đôi khi la duy nhất) và một lượng nhỏ pyrazol.
Các hidrazon này chuyển hóa ngay thành các pyrazol nhờ đun nóng trong dung địch axit hoặc chưng cắt dưới áp suất thắp. C,H NHNHCHO woe C¿H„CH=CHNNHCHO | | C/£ C,H CHCOCH=CHOH —©—~——È , .- CoH sNHNH; sản + C¿HeCOCH*CHNHNHC,H‹ 1 { C.H,<COCH=CHOR ONE CallgCOCH-CUNC Cll NHNH c Q D ots N~ N (R: Benzoyl, Etyl, Cacbetoxyl) NH, Cols SVTH: Va Thị Hông Nhung 12 Khoá luận tot ngh " H Khảo sát phản ứng của semicacbazit với hidroximetylenaxetophenon, người ta nhận thấy rằng, ban đầu tao ra một semicacbazon, tùy điều kiện phản ứng ma sau đó có thể tiếp tục chuyển thành 3-S-phenylpyrazol-1-cacboxamit. HạNNHCONH, NH;OH C,H,COCH=CHOH | = Cols y°N | (C,H<COCH,CH=NNHCONH, a Tu C,H„COCH;CH=NOH = | H,NNHCONH. CoHs Nn conn, — | ~ ClCH, CH=NOH Ces N° N __ 7 NNHCONH; Cơ chế tạo semicacbazon và phan ứng của các hợp chất cacbonyl tương tự đã được khảo sát.
Tuy nhiên, những phản ứng liên quan đến sự ngưng tụ, đóng vòng tạo pyrazol phức tạp hơn (từ hợp chất 1.