Tổng Hợp 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(8-Hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one và Các Hợp Chất Liên Quan

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp 1 3 4 dimethoxyphenyl 3 8 hydroxyquinoline 5 ylprop 2 en 1 one và 1 4, điều tra thực trạng, phân tích số liệu,

• Tác giả: Nguyễn Thị Minh Thư
• Người hướng dẫn: Th.S. Lê Văn Đăng
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Các Hợp Chất Hóa Hữu Cơ Từ 8-Hydroxyquinoline
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CÁM ƠN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT
• 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM
• 1.1.1. Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm
• 1.1.2. Tìm hiểu “cơ chế phức 6”
• 1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong vòng thơm
• 1.1.3.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu
• 1.1.3.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile
• 1.1.3.3. Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác
• 1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM
• 1.2.1. Formyl hóa Gattermann — Koch
• 1.2.1.1. Cơ chế phản ứng
• 1.2.1.2. Phạm vi ứng dụng
• 1.2.1.3. Những cải tiến của phương pháp
• 1.2.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng
• 1.2.2. Phản ứng formyl hóa Gattermann
• 1.2.2.1. Cơ chế phản ứng
• 1.2.2.2. Điều kiện tiến hành phản ứng
• 1.2.3. Các phương pháp formyl hóa khác
• 1.2.3.1. Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether
• 1.2.3.2. Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride
• 1.2.3.3. Formyl hóa bằng formyl chloride ocime
• 1.2.3.4. Formyl hóa bằng ankyl octoformiat
• 1.3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALDOL - CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL
• 1.3.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl
• 1.3.2. Tính acid của nguyên tử hydro của nhóm carbonyl
• 1.3.3. Phản ứng giữa H của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl
• 1.3.4. Phản ứng Claisen-Schmidt
• 1.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol — croton hóa
• 1.3.6. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol — croton hóa
• 2. PHẦN 2: THỰC NGHIỆM - THẢO LUẬN KẾT QUẢ
• 2.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline
• 2.2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
• 2.3. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
• 2.4. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one
• 2.5. Biện luận phản ứng tổng hợp các hợp chất
• KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về 8 Hydroxyquinoline và các hợp chất hữu cơ

8-Hydroxyquinoline là một hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học, nổi bật với khả năng tạo phức với các ion kim loại. Hợp chất này không chỉ được sử dụng trong nghiên cứu hóa học mà còn có ứng dụng trong y học. Các dẫn xuất của nó đã được chứng minh có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt trong việc điều trị các bệnh như sốt rét và lao phổi. Việc tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

1.1. Tính chất hóa học của 8 Hydroxyquinoline

8-Hydroxyquinoline có tính chất hóa học đặc biệt, cho phép nó tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Hợp chất này có khả năng tạo phức với ion kim loại, làm cho nó trở thành một thuốc thử hữu ích trong phân tích hóa học.

1.2. Ứng dụng của 8 Hydroxyquinoline trong y học

Các dẫn xuất của 8-Hydroxyquinoline đã được nghiên cứu và ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc điều trị các bệnh truyền nhiễm. Chúng có khả năng chống lại vi khuẩn và virus, mở ra tiềm năng lớn trong phát triển thuốc mới.

II. Thách thức trong tổng hợp hợp chất từ 8 Hydroxyquinoline

Mặc dù 8-Hydroxyquinoline có nhiều ứng dụng, việc tổng hợp các hợp chất từ nó gặp phải một số thách thức. Các phản ứng hóa học có thể phức tạp và yêu cầu điều kiện cụ thể để đạt được hiệu suất cao. Ngoài ra, việc kiểm soát cấu trúc và tính chất của sản phẩm tổng hợp cũng là một vấn đề quan trọng.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp

Nhiều yếu tố như nhiệt độ, áp suất và loại xúc tác có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp từ 8-Hydroxyquinoline. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là cần thiết để đạt được sản phẩm mong muốn.

2.2. Khó khăn trong việc kiểm soát cấu trúc sản phẩm

Kiểm soát cấu trúc của các hợp chất tổng hợp từ 8-Hydroxyquinoline là một thách thức lớn. Các phản ứng có thể dẫn đến sự hình thành nhiều đồng phân khác nhau, làm cho việc phân tích và xác định cấu trúc trở nên phức tạp.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất từ 8 Hydroxyquinoline

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline. Các phương pháp này bao gồm phản ứng aldol, croton hóa và formyl hóa. Mỗi phương pháp có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng.

3.1. Phản ứng aldol trong tổng hợp

Phản ứng aldol là một trong những phương pháp phổ biến để tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline. Phương pháp này cho phép tạo ra các sản phẩm có cấu trúc phức tạp với hiệu suất cao.

3.2. Croton hóa và ứng dụng của nó

Croton hóa là một phương pháp khác được sử dụng để tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline. Phương pháp này có thể tạo ra các sản phẩm có tính chất sinh học cao, phù hợp cho nghiên cứu y học.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu về tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline đã cho thấy nhiều kết quả khả quan. Các sản phẩm tổng hợp không chỉ có tính chất hóa học đặc biệt mà còn có tiềm năng ứng dụng trong y học và công nghiệp. Việc phân tích các sản phẩm này giúp hiểu rõ hơn về tính chất và ứng dụng của chúng.

4.1. Phân tích tính chất của sản phẩm tổng hợp

Các sản phẩm tổng hợp từ 8-Hydroxyquinoline đã được phân tích bằng nhiều phương pháp khác nhau như phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân. Những phân tích này giúp xác định cấu trúc và tính chất của sản phẩm.

4.2. Ứng dụng trong ngành dược phẩm

Các hợp chất tổng hợp từ 8-Hydroxyquinoline đã cho thấy tiềm năng lớn trong ngành dược phẩm. Chúng có thể được phát triển thành các loại thuốc mới, giúp điều trị hiệu quả hơn các bệnh truyền nhiễm.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Với những ứng dụng tiềm năng trong y học và công nghiệp, việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các hợp chất này là rất cần thiết. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều giá trị cho xã hội.

5.1. Tương lai của nghiên cứu 8 Hydroxyquinoline

Nghiên cứu về 8-Hydroxyquinoline sẽ tiếp tục được mở rộng, với nhiều ứng dụng mới trong y học và công nghiệp. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn sẽ là một trong những mục tiêu chính.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp và khám phá thêm các ứng dụng mới của các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline trong lĩnh vực y học và hóa học phân tích.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Đặt vấn đề Vong thơm (benzene, napthalene, azulene, pyrrol, .) là vòng liên hợp kín rất bên ving và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzene 36 keal/mol; napthalene 61 kcal/mol. Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phan ứng thé dé xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm. Các phan ứng thé ở nhân thơm có thé là: thé electrophile S_(Ar), thế nucleophile Sx;(Ar) hoặc thế gốc Sg(Ar). Do vòng thơm có mật độ electron cao, để tương tác với tác nhân electrophile nên phản ứng thé đặc trưng va phô biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thé electrophile.2Co chế chung Xét về mặt lý thuyết, phản ứng giữa chat thom ArH và tác nhân electrophile E” tạo ra sản phan ArE và HỈ có thé xảy ra theo 3 cơ chế: > Coa chế 1: cơ ché 1 giai đoạn tương tự cơ chế Sy2: E* + Ar-H > [E””.HỶ"] > E-Ar + H* Trang thái chuyên tiếp > Cơ chế 2: cơ ché 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế S„l: ArH —H——>Ar ——E—> ark > Cơ chế 3: cơ ché 2 giai đoạn lưỡng phân tử (co chế phức ø) H Ar-H+E* Shim, ar a ÔNG —H`>Ar-E E SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 7 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phan ứng thé electrophile ở nhân thơm đều xảy ra theo “co chế phức o”.3Tìm hiểu “cơ chế phức ø” Nguyên tắc: - Phản ứng doi hỏi xúc tac thường là acid proton mạnh như HạSO; hay acid Lewis dạng halogenua kim loại như AICI;, FeBr;.

- Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường - Phan ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác nhân electrophile thường là các cation E”. - Tác nhân electrophile (cation E* hay đầu mang điện tích dương của liên kết phân cực mạnh) tan công vào hệ thống electron x thơm, kết quả là tạo phức ø không thơm. Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn công vào: Tan công của tác nhân Tái tạo + E ——. eS + H electrophile hop chat thom H a) ® (2) E E “ Hai giai đoạn của phan ứng Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa.

các phản ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai đoạn: - Giai đoạn |: thường xảy ra chậm và tạo phức ø trung gian i E +E == SE == hay phức x phức o Phức 6 được an định bởi cộng hưởng va điện tích đương phân bố trên ba của năm obitan p nhưng kém bên hon aren vi đã mat tinh thơm. SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG § LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG phức ø phức ø - Giai đoạn 2: phức ø loại nhanh 1 proton HỶ tạo sản phẩm. hợp chất thơm va tiêu phân electrophile có khả năng tạo phức yếu hơn phức ø. Phức yếu này gọi là phức 2.

Trong phức x, hệ thống electron x tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận electron. Sự tạo thành va phân ly phức x rất nhanh. không ảnh hưởng đến tốc độ phan ứng cũng như bản chất của chat tạo thành. ° tiền trình phan tm SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 9 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG Ta sẽ tìm hiểu phức m, và phức x2 ở phan sau (sự phân lập phức ø).

Trong phan ứng Sg(Ar), giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là giai đoạn 1, tác nhân E* thiếu electron tan công vao hệ thống thơm giàu electron của nhân. Do đó, khi vòng benzene có nhóm day electron làm tăng mat độ electron trong nhân thì tốc độ phan ứng S;(Ar) sẽ tăng va ngược lại nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm. s%% Xác nhận sự hình thành E Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có mặt của E* như NO¿”, Br”, R”. Vi dụ như sự hình thành NO," trong phan ứng nitro hóa đã được chứng minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học va bằng cả cách tách riêng muỗi nitroni.

s* Sự hinh thành phức ø Phức ø là sản phẩm trung gian không bên của phản ứng thé, là một cation vòng chưa no, trong đó 4 electron x phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trạng thái lai hóa sp` có cấu tạo tứ diện: H E % “a, ⁄ Ta có thé mô tả cau tạo của phức ø bằng công thức sau: H, aE 3+ Z U3+ 3+ Sự tạo thành phức có sự thay đối trạng thái lai hóa từ Cy.” sang C„` nên đã phá hủy tính thơm của nhân benzene, do đó giai đoạn nảy thu nhiệt. SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 10 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG Theo tính toán của cơ lượng tử thì: - Năng lượng liên hợp của phức ø là 26 kcal/mol - Năng lượng liên hợp của nhân benzene là 36 kcal/mol => Suy ra: phản ứng thé cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol Khi tạo thành phức o, phức đó có thé bền vững theo hai hướng khác nhau: - Cộng anion Yˆ để tạo thành hệ thông cyclohexadiene (I) có năng lượng liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol. - Tach proton dé tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hop khoảng 36 kcal/mol. NO «tl Xác nhận sự hình thành phức ø bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đông vị học: Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy: - Néu proton bị tách ra trước khi tác nhân E” tác kích vào vòng thơm (cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử).

- Néu cả 2 quá trình đó xảy ra (cơ chế | giai đoạn) thì phải có hiệu ứng đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được detori hóa hay triti hóa sẽ tham gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng vị vì bước phân cất liên kết C-H quyết định tốc độ chung của phản ứng. - Nếu liên kết C-H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung (cơ chế phức ø) thì sẽ không thay hiệu ứng dong vị. - Thue nghiệm cho thay, các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm không cho hiệu ứng đồng vị. SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 11 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG Vi dụ: nitro hóa C¿ÖH:NO: và CạD:NOs không thay có su khác nhau về tốc độ phản ứng.

Như vậy: các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm xảy ra theo cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử hay “co chế phức ø" hay “co chế S;(Ar)”. % Sự chuyển hóa của phức o: Trong phức ø, electrophile liên kết ở vị trí xác định của nhân benzene, ở đó cacbon có mật độ electron lớn hơn va sự tạo thành phức ø có thé thuận nghịch. Sự chuyên hóa phức ø cũng có thé là thuận nghịch phụ thuộc vào sự để đảng tách electrophile hay tách proton. Phức ø cũng có thể cộng hợp với nucleophile dé tạo thành sản phân cộng diene: Tọa độ phản ứng Giản dé năng lượng chuyển hóa phức ø thành sản phẩm Đa số phản ứng xảy ra qua quá trình tách proton vì có sự thơm hóa nhân benzene, doi hỏi năng lượng thấp hơn là cộng nucleophile, song cũng có phản ứng mà sản phẩm hình thành là sản phẩm công nucelophile khi tác nhân SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 12 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG nucleophile là tác nhân mạnh và hiệu ứng nhiệt của phan ứng tái thơm hóa không lớn.

Chăng hạn nitro hóa anthracene trong alcol: Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo hệ thom anthracene không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ. Khi nghiên cứu hau hết các phản ứng thế electrophile vào nhân thom, cho thay có tinh tương quan giữa tốc độ thé và tính ôn định của phức. hay nói cách khác tính bèn của phức ø quyết định tốc độ của phản ứng Sp. Sự phân lập phức ¢ trung gian Người ta đã phân lập được phức o sinh ra trong quá trình thé electrophile.

Đây là bing chứng cho cơ chế. Vi dụ: Cho fluoroethane tác dụng với mezithylene ở -80°C có mặt BF, làm xúc tác người ta thu được phức (I). Phức (1) là một chất rắn, nóng chảy ở — 15°C, khi đun nó chuyên ngay thành sản phâm (II): C;H; Hse CH, H;€ Hy CHF , BF, -suC + HE +BF; Hạ Hạ phức (1) (II) Trên đây ta mới chi dé cập tới sự hÌnh thành phức ø. Thực ra trong phản ứng thé electrophile ở nhân thơm còn có hình thành phức x trước và sau khi tạo thành phức o.

SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 13 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG phức m; phức o phức ra Trong nhiều trường hợp, dé đơn giản hóa van đề người ta có thể bỏ qua không trình bày các bước tạo thành phức œ nhất là phức 7.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm (4II6N1?N18) 1.1 Anh hưởng của cầu trúc chất ban dau Về kha năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzene càng lớn thì tác nhân E* càng dé tan công. Do đó, các nhóm có hiệu ứng +1 và +C làm tang kha nang phản img, các nhóm thé -I và -C làm giảm kha năng phản ứng. Mặc khác vi phức có điện tích dương nên các nhóm thé làm ôn định phức ø (+, +C) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thé làm mat ôn định phức ơ thì ngược lại. Các nhóm thé có hiệu ứng -1 lớn hơn +C cũng làm giảm khả nang phan ứng (F, Cl, Br.) Đề giải thích hiện tượng nay, thường hay ding quan niệm về cấu trúc cộng hưởng hay liên hợp.

Các nhóm thể có thê hoạt hóa hay bị thụ động hóa chọn lọc trong nhân benzene phụ thuộc vảo hiệu ứng electron của nhóm thế làm ôn định trạng thái chuyên phức o. Các nhóm thế trên được chia thành 2 nhóm lớn chính: ra Nhóm làm tang hoạt nhân benzene: các nhóm thế này xúc tiến phản ứng nhanh hơn benzene và phức ø có nang lượng ôn định hơn phức o của benzene. - Cac nhóm ankyl: có hiệu ứng +I lam tang mat độ electron của nhân làm ồn định phức ø ở ø- và p- bằng hiệu ứng siêu liên hợp: SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 14 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG H IÊ H8 H ¬= H—C—H H——C——H. On định của nhóm ankyl ở ø- và p- ở m- không có ôn định này bằng liên hợp hay cộng hưởng - Các nhóm thế chức: cặp electron tự do hay liên kết 2 cũng làm ồn định trạng thái chuyên tiếp ở ø- và p-.