Tổng Hợp 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(8-Hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one và Các Hợp Chất Liên Quan

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp 1 3 4 dimethoxyphenyl 3 8 hydroxyquinoline 5 ylprop 2 en 1 one và 1 4, điều tra thực trạng, phân tích số liệu,

• Tác giả: Nguyễn Thị Minh Thư
• Người hướng dẫn: Th.S. Lê Văn Đăng
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Các Hợp Chất Hóa Hữu Cơ Từ 8-Hydroxyquinoline
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CÁM ƠN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT
• 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM
• 1.1.1. Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm
• 1.1.2. Tìm hiểu “cơ chế phức 6”
• 1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong vòng thơm
• 1.1.3.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu
• 1.1.3.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile
• 1.1.3.3. Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác
• 1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM
• 1.2.1. Formyl hóa Gattermann — Koch
• 1.2.1.1. Cơ chế phản ứng
• 1.2.1.2. Phạm vi ứng dụng
• 1.2.1.3. Những cải tiến của phương pháp
• 1.2.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng
• 1.2.2. Phản ứng formyl hóa Gattermann
• 1.2.2.1. Cơ chế phản ứng
• 1.2.2.2. Điều kiện tiến hành phản ứng
• 1.2.3. Các phương pháp formyl hóa khác
• 1.2.3.1. Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether
• 1.2.3.2. Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride
• 1.2.3.3. Formyl hóa bằng formyl chloride ocime
• 1.2.3.4. Formyl hóa bằng ankyl octoformiat
• 1.3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALDOL - CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL
• 1.3.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl
• 1.3.2. Tính acid của nguyên tử hydro của nhóm carbonyl
• 1.3.3. Phản ứng giữa H của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl
• 1.3.4. Phản ứng Claisen-Schmidt
• 1.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol — croton hóa
• 1.3.6. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol — croton hóa
• 2. PHẦN 2: THỰC NGHIỆM - THẢO LUẬN KẾT QUẢ
• 2.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline
• 2.2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
• 2.3. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
• 2.4. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one
• 2.5. Biện luận phản ứng tổng hợp các hợp chất
• KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về 8 Hydroxyquinoline và các hợp chất hữu cơ

8-Hydroxyquinoline là một hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học, nổi bật với khả năng tạo phức với các ion kim loại. Hợp chất này không chỉ được sử dụng trong nghiên cứu hóa học mà còn có ứng dụng trong y học. Các dẫn xuất của nó đã được chứng minh có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt trong việc điều trị các bệnh như sốt rét và lao phổi. Việc tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

1.1. Tính chất hóa học của 8 Hydroxyquinoline

8-Hydroxyquinoline có tính chất hóa học đặc biệt, cho phép nó tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Hợp chất này có khả năng tạo phức với ion kim loại, làm cho nó trở thành một thuốc thử hữu ích trong phân tích hóa học.

1.2. Ứng dụng của 8 Hydroxyquinoline trong y học

Các dẫn xuất của 8-Hydroxyquinoline đã được nghiên cứu và ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc điều trị các bệnh truyền nhiễm. Chúng có khả năng chống lại vi khuẩn và virus, mở ra tiềm năng lớn trong phát triển thuốc mới.

II. Thách thức trong tổng hợp hợp chất từ 8 Hydroxyquinoline

Mặc dù 8-Hydroxyquinoline có nhiều ứng dụng, việc tổng hợp các hợp chất từ nó gặp phải một số thách thức. Các phản ứng hóa học có thể phức tạp và yêu cầu điều kiện cụ thể để đạt được hiệu suất cao. Ngoài ra, việc kiểm soát cấu trúc và tính chất của sản phẩm tổng hợp cũng là một vấn đề quan trọng.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp

Nhiều yếu tố như nhiệt độ, áp suất và loại xúc tác có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp từ 8-Hydroxyquinoline. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là cần thiết để đạt được sản phẩm mong muốn.

2.2. Khó khăn trong việc kiểm soát cấu trúc sản phẩm

Kiểm soát cấu trúc của các hợp chất tổng hợp từ 8-Hydroxyquinoline là một thách thức lớn. Các phản ứng có thể dẫn đến sự hình thành nhiều đồng phân khác nhau, làm cho việc phân tích và xác định cấu trúc trở nên phức tạp.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất từ 8 Hydroxyquinoline

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline. Các phương pháp này bao gồm phản ứng aldol, croton hóa và formyl hóa. Mỗi phương pháp có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng.

3.1. Phản ứng aldol trong tổng hợp

Phản ứng aldol là một trong những phương pháp phổ biến để tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline. Phương pháp này cho phép tạo ra các sản phẩm có cấu trúc phức tạp với hiệu suất cao.

3.2. Croton hóa và ứng dụng của nó

Croton hóa là một phương pháp khác được sử dụng để tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline. Phương pháp này có thể tạo ra các sản phẩm có tính chất sinh học cao, phù hợp cho nghiên cứu y học.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu về tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline đã cho thấy nhiều kết quả khả quan. Các sản phẩm tổng hợp không chỉ có tính chất hóa học đặc biệt mà còn có tiềm năng ứng dụng trong y học và công nghiệp. Việc phân tích các sản phẩm này giúp hiểu rõ hơn về tính chất và ứng dụng của chúng.

4.1. Phân tích tính chất của sản phẩm tổng hợp

Các sản phẩm tổng hợp từ 8-Hydroxyquinoline đã được phân tích bằng nhiều phương pháp khác nhau như phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân. Những phân tích này giúp xác định cấu trúc và tính chất của sản phẩm.

4.2. Ứng dụng trong ngành dược phẩm

Các hợp chất tổng hợp từ 8-Hydroxyquinoline đã cho thấy tiềm năng lớn trong ngành dược phẩm. Chúng có thể được phát triển thành các loại thuốc mới, giúp điều trị hiệu quả hơn các bệnh truyền nhiễm.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về tổng hợp các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Với những ứng dụng tiềm năng trong y học và công nghiệp, việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các hợp chất này là rất cần thiết. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều giá trị cho xã hội.

5.1. Tương lai của nghiên cứu 8 Hydroxyquinoline

Nghiên cứu về 8-Hydroxyquinoline sẽ tiếp tục được mở rộng, với nhiều ứng dụng mới trong y học và công nghiệp. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn sẽ là một trong những mục tiêu chính.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp và khám phá thêm các ứng dụng mới của các hợp chất từ 8-Hydroxyquinoline trong lĩnh vực y học và hóa học phân tích.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Các hợp chất dị vòng chứa nguyên tử nitơ chiếm hơn 65% trong cấu trúc các phân tử dược phẩm hiện đại, đóng vai trò then chốt trong việc phát triển các liệu pháp kháng khuẩn, kháng sốt rét, chống nấm và điều trị các bệnh nan y. Trong số các khung dị vòng sinh học, 8-hydroxyquinoline và pyridine là hai hệ vòng đặc biệt quan trọng nhờ khả năng phối trí mạnh mẽ với các ion kim loại chuyển tiếp thông qua cơ chế tạo phức nội vòng (chelate), đồng thời sở hữu hoạt tính dược lý đa dạng. Tuy nhiên, thách thức lớn trong hóa học hữu cơ tổng hợp là làm thế nào để liên kết các nhân dị vòng này với các hợp phần thơm khác nhằm tạo ra các phân tử lai (hybrid molecules) có hoạt tính sinh học vượt trội và độ chọn lọc cao.

Nghiên cứu tập trung giải quyết vấn đề trên bằng cách thực hiện quy trình tổng hợp ba hợp chất chalcone dị vòng carbonyl alpha, beta chưa no mới gồm: 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one; 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridin-4-yl)prop-2-en-1-one. Nguồn nguyên liệu nền tảng được sử dụng là 8-hydroxyquinoline và pyridine-4-carbaldehyde.

Mục tiêu cụ thể của đề tài bao gồm: tối ưu hóa phản ứng formyl hóa Reimer-Tiemann để điều chế 5-formyl-8-hydroxyquinoline với xúc tác base KOH trong chloroform; thực hiện phản ứng ngưng tụ aldol - croton hóa (Claisen-Schmidt) có xúc tác để tạo khung prop-2-en-1-one; và xác định cấu trúc phân tử của các chất tổng hợp được thông qua các hằng số vật lý cùng hệ thống phổ nghiệm hiện đại.

Đề tài được tiến hành thực nghiệm toàn diện tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ ở Thành phố Hồ Chí Minh, hoàn thành vào tháng 5 năm 2012. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của công trình thể hiện qua việc thiết lập thành công quy trình tổng hợp hai giai đoạn đạt hiệu suất tổng thể từ 45% đến 74%, kiểm soát tốt năng lượng thơm hóa của hệ vòng (năng lượng thơm hóa benzene là 36 kcal/mol và naphthalene là 61 kcal/mol), mở ra nguồn tiền chất giá trị cao cho ngành hóa dược và hóa học phân tích định lượng ion kim loại.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng của hai lý thuyết hóa học hữu cơ kinh điển: lý thuyết thế electrophile vào nhân thơm theo cơ chế phức sigma và thuyết phản ứng ngưng tụ aldol - croton hóa (phản ứng Claisen-Schmidt).

Theo cơ chế thế electrophile lưỡng phân tử qua hai giai đoạn, tác nhân electrophile mang điện tích dương tấn công vào hệ thống electron pi giàu mật độ của nhân thơm để tạo thành phức sigma trung gian không thơm. Phức sigma này có năng lượng liên hợp khoảng 26 kcal/mol (thấp hơn 10 kcal/mol so với mức 36 kcal/mol của nhân benzene), sau đó nhanh chóng tách một proton để tái lập hệ thơm bền vững. Trong phản ứng formyl hóa Reimer-Tiemann, tác nhân electrophile hoạt động chính là trung gian dichlorocarbene (:CCl2) tạo ra từ chloroform dưới tác dụng của dung dịch kiềm KOH đặc ở nhiệt độ dưới 100°C, định hướng gắn nhóm formyl (-CHO) chọn lọc vào vị trí C5 của vòng 8-hydroxyquinoline.

Thuyết ngưng tụ aldol - croton hóa giải thích sự hình thành liên kết carbon - carbon giữa nhóm methyl mang nguyên tử hydro alpha linh động của các dẫn xuất acetophenone và nhóm carbonyl (-CHO) của aldehyde dị vòng. Liên kết đôi C=O có moment lưỡng cực đạt xấp xỉ 2,7D (cao hơn nhiều so với mức 1,2D của liên kết C-O trong ether) tạo điện tích dương delta cộng lớn trên nguyên tử carbon carbonyl, biến nó thành trung tâm tấn công lý tưởng cho carbanion. Quá trình dehydrat hóa tiếp sau đó diễn ra nhanh chóng, tách một phân tử nước để tạo thành hệ liên hợp chalcone alpha, beta chưa no với cấu hình trans bền vững.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng nguồn hóa chất tinh khiết phân tích gồm 8-hydroxyquinoline 99%, pyridine-4-carbaldehyde 98%, cùng các hợp phần methylene hoạt hóa là 3,4-dimethoxyacetophenone, 4-hydroxy-3-nitroacetophenone và 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone. Cỡ mẫu thực nghiệm bao gồm 18 mẻ phản ứng độc lập được khảo sát nhằm đánh giá ảnh hưởng của các thông số công nghệ: tỷ lệ mol chất phản ứng (khảo sát từ 1:1 đến 1:1,2), hệ dung môi phân cực (ethanol, methanol, hỗn hợp ethanol - nước), và nồng độ xúc tác kiểm soát từ 5% đến 15% mol.

Phương pháp phân tích và kiểm tra cấu trúc bao gồm:

• Sắc ký lớp mỏng (TLC) thực hiện trên bản silica gel F254 với hệ pha động phù hợp nhằm kiểm tra độ tinh khiết và theo dõi tiến trình chuyển hóa của phản ứng.
• Xác định điểm nóng chảy trên thiết bị đo nhiệt độ chuyên dụng để đánh giá độ sạch của tinh thể sản phẩm sau khi kết tinh lại.
• Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) quét trong vùng bức xạ 400 đến 4000 cm-1 nhằm xác định các dao động đặc trưng của liên kết C=O liên hợp (1640 - 1680 cm-1), liên kết đôi C=C (1580 - 1610 cm-1), và dao động giãn của nhóm hydroxy phenolic (-OH) trong khoảng 3300 - 3450 cm-1.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) đo tại tần số 300 - 500 MHz, sử dụng dung môi DMSO-d6 hoặc CDCl3 để phân tích độ dịch chuyển hóa học delta (ppm) và hằng số tương tác spin - spin (J), chứng minh chính xác vị trí liên kết và cấu hình lập thể.

Lý do lựa chọn tổ hợp các phương pháp phổ nghiệm trên là vì khả năng phân tích không phá hủy mẫu, cung cấp bằng chứng trực tiếp và tin cậy tuyệt đối về cấu trúc phân tử của các hợp chất dị vòng phức tạp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình nghiên cứu thực nghiệm đã ghi nhận bốn phát hiện khoa học quan trọng:

Thứ nhất, phản ứng formyl hóa 8-hydroxyquinoline theo cơ chế Reimer-Tiemann diễn ra thuận lợi với sự định hướng chọn lọc cao tại vị trí C5. Sau quá trình tối ưu hóa nhiệt độ phản ứng ở mức 65 - 75°C trong môi trường ethanol - nước với thời gian khuấy trộn 4 giờ, sản phẩm trung gian 5-formyl-8-hydroxyquinoline thu được dưới dạng bột màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy đo được là 173 - 175°C, hiệu suất tổng hợp đạt 45,2%.

Thứ hai, phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa 5-formyl-8-hydroxyquinoline và 3,4-dimethoxyacetophenone tạo ra hợp chất 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one với hiệu suất đạt 68,5%. Tinh thể sản phẩm có màu vàng cam đậm, điểm nóng chảy sắc nét tại 188 - 190°C.

Thứ ba, khi thay đổi thành phần ketone bằng 4-hydroxy-3-nitroacetophenone, hiệu suất ngưng tụ tăng lên mức 74,3% và thời gian phản ứng rút ngắn khoảng 30% (từ 12 giờ xuống còn 8,5 giờ). Nguyên nhân là do nhóm nitro (-NO2) có hiệu ứng hút electron rất mạnh (-I, -C), làm gia tăng đáng kể tính acid của nguyên tử hydro alpha trên nhóm methyl ketone, tạo điều kiện thuận lợi cho việc hình thành carbanion trung gian.

Thứ tư, phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridin-4-yl)prop-2-en-1-one từ pyridine-4-carbaldehyde đạt hiệu suất 72,1%. Vòng pyridine với nguyên tử nitơ có độ âm điện cao làm tăng mật độ điện tích dương delta cộng trên carbon carbonyl, giúp phản ứng đạt hiệu suất trên 70% chỉ sau 4 đến 5 giờ khuấy ở nhiệt độ phòng.

Thảo luận kết quả

Kết quả phổ FT-IR của các chalcone tổng hợp đều xuất hiện dải hấp thụ mạnh ở vùng 1648 - 1665 cm-1 đặc trưng cho dao động kéo dãn của nhóm C=O liên hợp với hệ nối đôi, và dải hấp thụ sắc nét ở 1585 - 1602 cm-1 ứng với liên kết C=C. Trên phổ 1H-NMR, sự xuất hiện của hai tín hiệu doublet tại vùng độ dịch chuyển hóa học delta từ 7,45 ppm đến 8,15 ppm với hằng số ghép spin lớn J = 15,4 - 15,8 Hz là bằng chứng thực nghiệm vững chắc khẳng định hệ liên kết đôi alpha, beta tồn tại hoàn toàn ở cấu hình trans (E-isomer).

Dữ liệu thực nghiệm có thể được trình bày và trực quan hóa sinh động thông qua bảng đối chiếu các giá trị độ dịch chuyển hóa học delta giữa lý thuyết và thực nghiệm, kết hợp với biểu đồ cột thể hiện sự biến thiên của hiệu suất phản ứng (từ 45% lên 74,3%) theo bản chất hiệu ứng electron của các nhóm thế (-OCH3, -OH, -NO2).

So sánh với các phương pháp truyền thống như formyl hóa Gattermann-Koch (hiệu suất chỉ đạt khoảng 30 - 35% do độ tan kém của phức đồng và đòi hỏi khí CO áp suất cao 100 - 120 atm), quy trình cải tiến trong đề tài này vừa nâng cao hiệu suất thêm khoảng 15%, vừa giảm thiểu tối đa các rủi ro độc hại trong thao tác phòng thí nghiệm. Khả năng cản trở không gian của khung quinoline lớn hơn đáng kể so với pyridine, giải thích tại sao các phản ứng trên quinoline đòi hỏi thời gian phản ứng kéo dài hơn từ 2 đến 3 lần.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được, đề tài đưa ra 4 khuyến nghị và giải pháp mở rộng có tính khả thi cao:

Thứ nhất, nâng cấp công nghệ tổng hợp bằng việc ứng dụng kỹ thuật hỗ trợ vi sóng (microwave-assisted synthesis) hoặc chiếu xạ siêu âm (sonochemistry). Nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ cần chủ trì triển khai trong lộ trình 6 tháng, đặt mục tiêu nâng hiệu suất phản ứng ngưng tụ lên mức 85 - 90% và rút ngắn thời gian phản ứng từ 8 - 12 giờ xuống còn dưới 30 phút.

Thứ hai, mở rộng nghiên cứu thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro đối với cả ba hợp chất chalcone dị vòng tổng hợp được. Viện nghiên cứu dược liệu và các trung tâm kiểm nghiệm sinh học nên tiến hành đánh giá khả năng kháng các chủng vi khuẩn Gram dương, Gram âm, nấm Candida albicans và khả năng ức chế dòng tế bào ung thư trong vòng 12 tháng, hướng đến chỉ số ức chế tối thiểu MIC đạt dưới 10 microgam/mL.

Thứ ba, triển khai khảo sát khả năng tạo phức chelate của các dẫn xuất 8-hydroxyquinoline mới với các ion kim loại nặng ô nhiễm như Cu2+, Pb2+, Cd2+ và Fe3+. Phòng thí nghiệm hóa phân tích môi trường thực hiện trong thời hạn 18 tháng, hướng tới việc chế tạo các chất chỉ thị quang học hoặc sensor so màu có độ nhạy phát hiện kim loại đạt ngưỡng dưới 0,1 ppm.

Thứ tư, áp dụng các nguyên lý Hóa học Xanh thông qua việc thay thế dung môi hữu cơ dễ bay hơi bằng các dung môi sinh học như ethyl lactate hoặc dung dịch ethanol tái chế 96 độ, kết hợp xúc tác tái sử dụng dạng dị thể. Mục tiêu giảm thiểu 40% lượng dung môi thải độc hại tại các cơ sở đào tạo và nghiên cứu trong giai đoạn 24 tháng tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và dữ liệu thực nghiệm của công trình là tài liệu tham khảo giá trị cho 4 nhóm đối tượng chuyên môn:

1. Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược: Tài liệu cung cấp hệ thống lý thuyết chuyên sâu về cơ chế phản ứng thế electrophile nhân thơm, phản ứng ngưng tụ carbonyl và hướng dẫn chi tiết quy trình biện luận phổ 1H-NMR, FT-IR cho hơn 30 tín hiệu cấu trúc dị vòng phức tạp.
2. Cán bộ nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các viện hóa dược và doanh nghiệp dược phẩm: Cung cấp quy trình bán tổng hợp các hợp chất chalcone dị vòng tiềm năng, hỗ trợ tối ưu hóa quy trình thiết kế thuốc kháng khuẩn mới với chi phí nguyên liệu đầu vào ước tính giảm khoảng 25 - 30% so với phương pháp cổ điển.
3. Giảng viên và kỹ thuật viên tại các trường đại học: Có thể khai thác các quy trình tổng hợp trong luận văn để xây dựng thành các bài thí nghiệm thực hành chuyên ngành Hóa học hữu cơ nâng cao, với độ tin cậy và tính lặp lại thực nghiệm đạt trên 95%.
4. Kỹ sư phân tích và kiểm nghiệm môi trường: Tận dụng cơ chế tạo phức nội vòng của dẫn xuất 5-formyl-8-hydroxyquinoline để nghiên cứu phát triển các quy trình phân tích trắc quang định lượng vi lượng ion kim loại với độ chính xác cao trên 98%.

Câu hỏi thường gặp

Phản ứng formyl hóa Reimer-Tiemann trong đề tài có ưu điểm gì nổi bật? Phương pháp sử dụng tác nhân chloroform và dung dịch kiềm KOH ở nhiệt độ vừa phải dưới 100°C, vận hành ở áp suất khí quyển an toàn. Quy trình này khắc phục triệt để nhược điểm sử dụng khí cực độc CO và áp suất cao 100 - 120 atm của phương pháp Gattermann-Koch, cho hiệu suất chuyển hóa ổn định đạt 45,2%.

Tại sao phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt cần duy trì tỷ lệ mol aldehyde và ketone ở mức 1:1 đến 1:1,2? Tỷ lệ mol này đảm bảo hạn chế tối đa phản ứng tự ngưng tụ của phân tử ketone và ngăn chặn phản ứng phụ ngưng tụ ba phân tử theo cơ chế Michael. Kết quả thực nghiệm cho thấy việc kiểm soát tỷ lệ này giúp độ sạch của sản phẩm thô đạt trên 85% trước khi tiến hành kết tinh lại.

Căn cứ vào đâu để xác định liên kết đôi trong sản phẩm tồn tại ở cấu hình trans? Cấu hình trans của liên kết đôi prop-2-en-1-one được chứng minh tuyệt đối qua phổ 1H-NMR nhờ giá trị hằng số ghép spin J của hai proton olefin nằm trong khoảng 15,4 - 15,8 Hz. Nếu hợp chất tồn tại ở cấu hình cis, giá trị hằng số J thực nghiệm chỉ dao động từ 7 đến 11 Hz.

Nhóm thế nitro (-NO2) trên nhân thơm ảnh hưởng như thế nào đến tốc độ phản ứng? Nhóm nitro có hiệu ứng rút electron mạnh (-I, -C) làm tăng tính phân cực và tăng độ linh động của hydro alpha trên nhóm methyl. Điều này thúc đẩy phản ứng tạo carbanion diễn ra nhanh hơn, giúp hiệu suất ngưng tụ đạt đỉnh 74,3% và rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 8,5 giờ so với mức 12 giờ của nhóm thế đẩy electron.

Các hợp chất chalcone dị vòng tổng hợp được có tiềm năng ứng dụng thực tế ra sao? Các phân tử lai giữa khung quinoline, pyridine và chalcone sở hữu hoạt tính kháng vi sinh vật mạnh và khả năng ức chế khối u nhờ cơ chế xen phủ chuỗi DNA. Ngoài ra, khả năng tạo phức bền với ion kim loại mở ra tiềm năng lớn trong phân tích trắc quang và xử lý ô nhiễm kim loại nặng.

Kết luận

• Tổng hợp thành công ba dẫn xuất chalcone dị vòng mang khung 8-hydroxyquinoline và pyridine với hiệu suất cao đạt từ 68,5% đến 74,3%.
• Xác lập điều kiện tối ưu cho phản ứng formyl hóa Reimer-Tiemann chọn lọc tại vị trí C5 với hiệu suất 45,2%, tạo nguồn nguyên liệu ổn định cho tổng hợp hữu cơ.
• Chứng minh đầy đủ cấu trúc hóa học và cấu hình trans lập thể của các sản phẩm thông qua hệ thống phổ FT-IR và 1H-NMR với hằng số ghép spin J đặc trưng 15,4 - 15,8 Hz.
• Làm sáng tỏ ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử từ các nhóm thế (-OCH3, -NO2, -OH) đến động học và hiệu suất của phản ứng ngưng tụ aldol - croton hóa.
• Cung cấp cơ sở thực nghiệm vững chắc phục vụ cho công tác nghiên cứu thuốc mới và ứng dụng chelate hóa trong hóa học phân tích.

Đóng góp chính của công trình là đã xây dựng thành công quy trình tổng hợp an toàn, hiệu quả cho các phân tử lai chalcone dị vòng nitơ có hoạt tính sinh lý tiềm năng, đóng góp dữ liệu phổ chuẩn vào kho tàng hóa học các hợp chất dị vòng. Kế hoạch tiếp theo đề xuất thực hiện các phép thử hoạt tính kháng khuẩn in vitro trong vòng 6 đến 12 tháng tới, đồng thời phát triển quy trình tổng hợp trên thiết bị vi sóng trong giai đoạn 18 tháng tiếp theo. Kính mời các nhà khoa học, chuyên viên nghiên cứu và quý bạn đọc quan tâm cùng khai thác, ứng dụng các quy trình tổng hợp này vào các đề tài phát triển dược phẩm và vật liệu mới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Đặt vấn đề Vong thơm (benzene, napthalene, azulene, pyrrol, .) là vòng liên hợp kín rất bên ving và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzene 36 keal/mol; napthalene 61 kcal/mol. Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phan ứng thé dé xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm. Các phan ứng thé ở nhân thơm có thé là: thé electrophile S_(Ar), thế nucleophile Sx;(Ar) hoặc thế gốc Sg(Ar). Do vòng thơm có mật độ electron cao, để tương tác với tác nhân electrophile nên phản ứng thé đặc trưng va phô biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thé electrophile.2Co chế chung Xét về mặt lý thuyết, phản ứng giữa chat thom ArH và tác nhân electrophile E” tạo ra sản phan ArE và HỈ có thé xảy ra theo 3 cơ chế: > Coa chế 1: cơ ché 1 giai đoạn tương tự cơ chế Sy2: E* + Ar-H > [E””.HỶ"] > E-Ar + H* Trang thái chuyên tiếp > Cơ chế 2: cơ ché 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế S„l: ArH —H——>Ar ——E—> ark > Cơ chế 3: cơ ché 2 giai đoạn lưỡng phân tử (co chế phức ø) H Ar-H+E* Shim, ar a ÔNG —H`>Ar-E E SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 7 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phan ứng thé electrophile ở nhân thơm đều xảy ra theo “co chế phức o”.3Tìm hiểu “cơ chế phức ø” Nguyên tắc: - Phản ứng doi hỏi xúc tac thường là acid proton mạnh như HạSO; hay acid Lewis dạng halogenua kim loại như AICI;, FeBr;.

- Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường - Phan ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác nhân electrophile thường là các cation E”. - Tác nhân electrophile (cation E* hay đầu mang điện tích dương của liên kết phân cực mạnh) tan công vào hệ thống electron x thơm, kết quả là tạo phức ø không thơm. Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn công vào: Tan công của tác nhân Tái tạo + E ——. eS + H electrophile hop chat thom H a) ® (2) E E “ Hai giai đoạn của phan ứng Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa.

các phản ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai đoạn: - Giai đoạn |: thường xảy ra chậm và tạo phức ø trung gian i E +E == SE == hay phức x phức o Phức 6 được an định bởi cộng hưởng va điện tích đương phân bố trên ba của năm obitan p nhưng kém bên hon aren vi đã mat tinh thơm. SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG § LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG phức ø phức ø - Giai đoạn 2: phức ø loại nhanh 1 proton HỶ tạo sản phẩm. hợp chất thơm va tiêu phân electrophile có khả năng tạo phức yếu hơn phức ø. Phức yếu này gọi là phức 2.

Trong phức x, hệ thống electron x tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận electron. Sự tạo thành va phân ly phức x rất nhanh. không ảnh hưởng đến tốc độ phan ứng cũng như bản chất của chat tạo thành. ° tiền trình phan tm SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 9 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG Ta sẽ tìm hiểu phức m, và phức x2 ở phan sau (sự phân lập phức ø).

Trong phan ứng Sg(Ar), giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là giai đoạn 1, tác nhân E* thiếu electron tan công vao hệ thống thơm giàu electron của nhân. Do đó, khi vòng benzene có nhóm day electron làm tăng mat độ electron trong nhân thì tốc độ phan ứng S;(Ar) sẽ tăng va ngược lại nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm. s%% Xác nhận sự hình thành E Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có mặt của E* như NO¿”, Br”, R”. Vi dụ như sự hình thành NO," trong phan ứng nitro hóa đã được chứng minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học va bằng cả cách tách riêng muỗi nitroni.

s* Sự hinh thành phức ø Phức ø là sản phẩm trung gian không bên của phản ứng thé, là một cation vòng chưa no, trong đó 4 electron x phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trạng thái lai hóa sp` có cấu tạo tứ diện: H E % “a, ⁄ Ta có thé mô tả cau tạo của phức ø bằng công thức sau: H, aE 3+ Z U3+ 3+ Sự tạo thành phức có sự thay đối trạng thái lai hóa từ Cy.” sang C„` nên đã phá hủy tính thơm của nhân benzene, do đó giai đoạn nảy thu nhiệt. SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 10 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG Theo tính toán của cơ lượng tử thì: - Năng lượng liên hợp của phức ø là 26 kcal/mol - Năng lượng liên hợp của nhân benzene là 36 kcal/mol => Suy ra: phản ứng thé cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol Khi tạo thành phức o, phức đó có thé bền vững theo hai hướng khác nhau: - Cộng anion Yˆ để tạo thành hệ thông cyclohexadiene (I) có năng lượng liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol. - Tach proton dé tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hop khoảng 36 kcal/mol. NO «tl Xác nhận sự hình thành phức ø bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đông vị học: Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy: - Néu proton bị tách ra trước khi tác nhân E” tác kích vào vòng thơm (cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử).

- Néu cả 2 quá trình đó xảy ra (cơ chế | giai đoạn) thì phải có hiệu ứng đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được detori hóa hay triti hóa sẽ tham gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng vị vì bước phân cất liên kết C-H quyết định tốc độ chung của phản ứng. - Nếu liên kết C-H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung (cơ chế phức ø) thì sẽ không thay hiệu ứng dong vị. - Thue nghiệm cho thay, các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm không cho hiệu ứng đồng vị. SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 11 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG Vi dụ: nitro hóa C¿ÖH:NO: và CạD:NOs không thay có su khác nhau về tốc độ phản ứng.

Như vậy: các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm xảy ra theo cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử hay “co chế phức ø" hay “co chế S;(Ar)”. % Sự chuyển hóa của phức o: Trong phức ø, electrophile liên kết ở vị trí xác định của nhân benzene, ở đó cacbon có mật độ electron lớn hơn va sự tạo thành phức ø có thé thuận nghịch. Sự chuyên hóa phức ø cũng có thé là thuận nghịch phụ thuộc vào sự để đảng tách electrophile hay tách proton. Phức ø cũng có thể cộng hợp với nucleophile dé tạo thành sản phân cộng diene: Tọa độ phản ứng Giản dé năng lượng chuyển hóa phức ø thành sản phẩm Đa số phản ứng xảy ra qua quá trình tách proton vì có sự thơm hóa nhân benzene, doi hỏi năng lượng thấp hơn là cộng nucleophile, song cũng có phản ứng mà sản phẩm hình thành là sản phẩm công nucelophile khi tác nhân SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 12 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG nucleophile là tác nhân mạnh và hiệu ứng nhiệt của phan ứng tái thơm hóa không lớn.

Chăng hạn nitro hóa anthracene trong alcol: Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo hệ thom anthracene không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ. Khi nghiên cứu hau hết các phản ứng thế electrophile vào nhân thom, cho thay có tinh tương quan giữa tốc độ thé và tính ôn định của phức. hay nói cách khác tính bèn của phức ø quyết định tốc độ của phản ứng Sp. Sự phân lập phức ¢ trung gian Người ta đã phân lập được phức o sinh ra trong quá trình thé electrophile.

Đây là bing chứng cho cơ chế. Vi dụ: Cho fluoroethane tác dụng với mezithylene ở -80°C có mặt BF, làm xúc tác người ta thu được phức (I). Phức (1) là một chất rắn, nóng chảy ở — 15°C, khi đun nó chuyên ngay thành sản phâm (II): C;H; Hse CH, H;€ Hy CHF , BF, -suC + HE +BF; Hạ Hạ phức (1) (II) Trên đây ta mới chi dé cập tới sự hÌnh thành phức ø. Thực ra trong phản ứng thé electrophile ở nhân thơm còn có hình thành phức x trước và sau khi tạo thành phức o.

SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 13 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG phức m; phức o phức ra Trong nhiều trường hợp, dé đơn giản hóa van đề người ta có thể bỏ qua không trình bày các bước tạo thành phức œ nhất là phức 7.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm (4II6N1?N18) 1.1 Anh hưởng của cầu trúc chất ban dau Về kha năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzene càng lớn thì tác nhân E* càng dé tan công. Do đó, các nhóm có hiệu ứng +1 và +C làm tang kha nang phản img, các nhóm thé -I và -C làm giảm kha năng phản ứng. Mặc khác vi phức có điện tích dương nên các nhóm thé làm ôn định phức ø (+, +C) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thé làm mat ôn định phức ơ thì ngược lại. Các nhóm thé có hiệu ứng -1 lớn hơn +C cũng làm giảm khả nang phan ứng (F, Cl, Br.) Đề giải thích hiện tượng nay, thường hay ding quan niệm về cấu trúc cộng hưởng hay liên hợp.

Các nhóm thể có thê hoạt hóa hay bị thụ động hóa chọn lọc trong nhân benzene phụ thuộc vảo hiệu ứng electron của nhóm thế làm ôn định trạng thái chuyên phức o. Các nhóm thế trên được chia thành 2 nhóm lớn chính: ra Nhóm làm tang hoạt nhân benzene: các nhóm thế này xúc tiến phản ứng nhanh hơn benzene và phức ø có nang lượng ôn định hơn phức o của benzene. - Cac nhóm ankyl: có hiệu ứng +I lam tang mat độ electron của nhân làm ồn định phức ø ở ø- và p- bằng hiệu ứng siêu liên hợp: SVTH : NGUYÊN THỊ MINH THƯ TRANG 14 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: Th.S LE VĂN ĐĂNG H IÊ H8 H ¬= H—C—H H——C——H. On định của nhóm ankyl ở ø- và p- ở m- không có ôn định này bằng liên hợp hay cộng hưởng - Các nhóm thế chức: cặp electron tự do hay liên kết 2 cũng làm ồn định trạng thái chuyên tiếp ở ø- và p-.