MỞ ĐẦU Với số lƣợng bệnh nhân đƣợc phát hiện là mắc bệnh ung thƣ và số ca tử vong do ung thƣ tăng đột biến trong một vài năm trở lại đây thì ung thƣ đã đƣợc xem là căn bệnh của xã hội thời hiện đại. Rosalie David – trƣờng đại học Mancheste – Anh và TS. Michael Zimmermann – trƣờng đại học Villanova trong nghiên cứu của mình đã khẳng định: cuộc sống xã hội thời hiện đại đã góp phần đẩy mạnh sự hình thành của nhiều yếu tố gây bệnh ung thƣ. Các loại hoá chất độc hại từ các sản phẩm gia dụng, tia cực tím, khói bụi công nghiệp, môi trƣờng sống bị ô nhiễm, thói quen sinh hoạt thiếu khoa học, bia rƣợu, thuốc lá… đã đẩy nhanh số ca mắc bệnh ung thƣ trên khắp thế giới [1] WHO dự kiến trong vòng 20 năm nữa những ca ung thƣ trên toàn thế giới sẽ tăng lên 57%.
Nghiên cứu thực hiện ở 184 nƣớc với 28 loại ung thƣ, cho thấy năm 2012 đã có hơn 14 triệu ca ung thƣ mới. Con số này trong nghiên cứu năm 2008 là 12,7 triệu ca. Nghiên cứu ƣớc tính có khoảng 32,6 triệu ngƣời trên toàn thế giới ở độ tuổi ngoài 15, đang sống đã từng đƣợc chẩn đoán bị ung thƣ trong vòng 5 năm trƣớc. Hơn một nửa số ca ung thƣ và số ca tử vong do ung thƣ đến từ các khu vực kém phát triển và các con số này sẽ tiếp tục tăng cho đến năm 2025 [3].
Các nhà nghiên cứu dự đoán đến năm 2025, các ca ung thƣ trên toàn thế giới sẽ tăng lên 19,3 triệu ca do nguyên nhân tăng dân số và số ngƣời già trên toàn thế giới. Trên thế giới, có rất nhiều loại thuốc đƣợc tổng hợp để ngăn chặn sự tăng trƣởng của tế bào ung thƣ. Trong đó, dòng tinib đã đƣợc xem là một dòng thuốc điều trị ung thƣ khá hiệu quả do đặc tính ức chế đƣợc protein kinase trong cơ thể 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com bệnh nhân. Đặc biệt, phải kể đến các thuốc tiêu biểu của dòng này, nhƣ: Imatinib, Sunitinib, Selumetinib, Sorafetinib, Gefitinib.
Đối với việc tổng hợp ra các loại dƣợc phẩm chống ung thƣ thận, thì các phòng tổng hợp hóa dƣợc trên thế giới đã tìm ra rất nhiều dƣợc phẩm có hoạt tính trong điều trị căn bệnh này. Trong số đó thì Sunitinib đƣợc biết đến là một loại dƣợc phẩm rất tốt trong quá trình điều trị ung thƣ thận do nó có khả năng kết hợp với các thuốc khác để điều trị căn bệnh này. Do các phạm vi ứng dụng của Sunitinib trong điều trị ung thƣ là rất phổ biến nên trong luận văn này, tôi đã chọn nghiên cứu tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H- pyrrole-3-carboxylic acid để làm tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thƣ làm đề tài nghiên cứu của mình. Mục tiêu của luận văn chính là tìm ra phƣơng pháp điều chế hợp chất trung gian để tổng hợp Suntinib dễ dàng, nhanh chóng và kinh tế, có thể áp dụng trong tổng hợp Sunitinib với lƣợng lớn hơn.
8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về Sunitinib Sunitinib (SU-11248) Sunitinib đƣợc gọi tên theo hóa học là N - [2 - (diethylamino) ethyl] - 5 - [(Z) - ( 5- fluoro - l, 2 - dihydro - 2 - oxo - 3H - indol - 3 - ylidine) methyl] - 2,4 - dimethyl - 1H - pyrrole - 3 carboxamit, còn đƣợc gọi là Sutent hay SU-11248. Tác dụng Sunitinib đƣợc dùng để điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di căn (MRCC- metastatic renal cell carcinoma) ở những bệnh nhân chƣa đƣợc dùng thuốc [28]. Ngoài ra, Sunitinib cũng đƣợc dùng trong các trƣờng hợp điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di căn (MRCC) sau khi thất bại về điều trị dựa vào cytokine [28].
Sunitinib còn đƣợc chỉ định điều trị các khối u ác tính mô đệm đƣờng tiêu hóa (GIST - gastrointestinal stromal tumor) sau khi đã thất bại khi điều trị bằng Imatinib mesylate do bị đề kháng hoặc không dung nạp. Hoạt tính sinh học Sunitinib (SU-11248, Sutent) có khả năng ức chế ít nhất tám loại receptor tyrosine protein – kinase, bao gồm yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu 1-3 (VEGFR1-VEGFR3)[4,36], yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu có nguồn gốc từ PDGFRα 9 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com và PDGFRβ [4,16,24,33], receptor tế bào gốc (Kit ), Fit-3, và yếu tố kích thích receptor Colony-1 (CSF-1R), VEGFR1 và VEGFR2[4,36] đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành mạch. PDGFRβ, đƣợc tìm thấy trong pericytes bao quanh tế bào nội mô mao mạch, đóng một vai trò quan trọng trong việc ổn định nội mô mạch máu[4,16,24,33]. Sunitinib ức chế sự hình thành mạch bằng cách làm giảm tín hiệu thông qua VEGFR1, VEGFR2[10], và PDGFRβ [24,33].
Dược lực học Sunitinib ức chế các thụ thể tyrosine kinase (RTKs) liên quan tới sự lớn lên của khối u, sự tạo mạch máu và sự phát triển của tế bào ung thƣ [36]. Sunitinib ức chế đƣợc các thụ thể yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu (PDGFR _α_ và PDGFR _β_ ), ức chế các thụ thể tăng trƣởng nội mô mạch máu (VEGFR1, VEGFR2 và VEGFR3), ức chế thụ thể của tế bào (KIT), tyrosine kinase-3 giống Fms (FLT 3), thụ thể loại 1 của yếu tố kích thích cụm tế bào (CSF-1R) và thụ thể yếu tố dinh dƣỡng thần kinh dẫn xuất từ dòng tế bào sao (RET)[4,16,23,24,28,36]. Sự ức chế của Sunitinib tới hoạt tính của các RTKs đã đƣợc chứng minh bằng các thử nghiệm về tế bào và hóa sinh học, còn sự ức chế về chức năng của các RTKs thì cũng đã đƣợc chứng minh trong các thử nghiệm tăng sinh tế bào. Chất chuyển hóa chủ yếu của Sunitinib cũng có tiềm năng tƣơng tự so với chất mẹ Sunitinib trong các thử nghiệm về tế bào và hóa sinh học.
Sunitinib ức chế sự Phosphoryl hóa của các thụ thể RTKs (PDGFR _β_, VEGFR2, KIT)[4,24,33] và đƣợc chứng minh có khả năng ức chế đƣợc sự lớn lên của khối u hoặc phá hủy khối u, nó cũng có khả năng ức chế đƣợc di căn trong một số mô hình thực nghiệm về ung thƣ. Sunitinib cũng đã đƣợc chứng minh là có khả năng ức chế sự lớn lên của các tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hòa đích RTKs (PDGFR, RET hoặc KIT) in vitro và đƣợc chứng minh in vivo là có khả năng ức chế sự tạo mạch khối u phụ thuộc PDGFR _β_ và VEGFR 2. 10 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Độ an toàn và hiệu lực của Sunitinib đã đƣợc nghiên cứu trên bệnh nhân có khối u ác tính của mô đệm đƣờng tiêu hóa (GIST) mà đã kháng với imatinib (tức các bệnh nhân đã gặp bệnh tiến triển trong và sau khi dùng imatinib) hoặc không dung nạp với imatinib (tức những ngƣời gặp độc tính rõ ràng trong khi dùng imatinib trƣớc khi dùng thuốc khác), và ở bệnh nhân có ung thƣ biểu mô tế bào thận có di căn (MRCC) 1. Dược động học [6] Dƣợc động học của Sunitinib và của Sunitinib malate đƣợc đánh giá trên 135 ngƣời tình nguyện và 226 bệnh nhân có khối u rắn, nó tƣơng đƣơng trong mọi quần thể bệnh nhân có khối u rắn và ở những ngƣời tình nguyện khỏe mạnh.
Hấp thu: Các nồng độ tối đa trong huyết tƣơng (Cmax) thƣờng gặp trong vòng 6-12 giờ (Tmax) sau khi uống. Thức ăn không có ảnh hƣởng tới sinh khả dụng của Sunitinib. Phân bố: In vitro, Sunitinib gắn 95% và chất chuyển hóa có hoạt tính thì gắn 90% vào protein huyết tƣơng và không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 100-4000 nanogam/mL. Thể tích phân bố (Vd/F) của Sunitinib lớn (2230 lít) chứng tỏ có phân bố vào các mô.
Trong khoảng liều 25-100mg, thấy diện tích dƣới đƣờng biểu diễn nồng độ - thời gian (AUC) và Cmax tăng tỷ lệ thuận với liều dùng. Chuyển hóa: Sunitinib chuyển hóa chủ yếu qua enzym Cytochrome P450, CYP3A4 để tạo nên chất chuyển hóa chủ yếu còn hoạt tính, sau đó chuyển hóa tiếp tục cũng qua CYP3A4. Chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu chiếm 23-37% tổng số sản phẩm chuyển hóa. Nghiên cứu in vivo cho thấy Sunitinib không gây cảm ứng và cũng không ức chế các enzym CYP chính, bao gồm CYP3A4.
Giá trị Ki in vitro theo tính toán cho cả lớp CYP (các CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 AND 11 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CYP4A9/11) cho thấy Sunitinib và chất chuyển hóa chủ yếu còn hoạt tính không chắc có tƣơng tác thuốc - thuốc có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc có thể đƣợc chuyển hóa qua xúc tác của các enzym CYP nêu trên. Thải trừ Đào thải chủ yếu qua phân (61%); qua thận chỉ còn 16% của liều dùng cho chính Sunitinib và các chất chuyển hóa. Sunitinib và chất chuyển hóa chính còn hoạt tính là những sản phẩm chính liên quan tới thuốc đƣợc xác định trong huyết tƣơng, nƣớc tiểu và phân, chiếm tƣơng ứng là 91,5%; 86,4% và 73,8% chất đánh dấu. Các chất chuyển hóa thứ yếu đƣợc xác định trong nƣớc tiểu và phân, nhƣng thƣờng không tìm thấy trong huyết tƣơng.
Tổng độ thanh lọc theo đƣờng uống (Cl/F) là trong khoảng 34-62 lít/giờ với sự dao động giữa các bệnh nhân là 40%. Dược động học trong huyết tương Sau khi cho ngƣời tình nguyện khỏe mạnh uống liều đơn, thấy thời gian bán thải của Sunitinib khoảng 40-60 giờ và của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính là 80-110 giờ. Nếu tiếp tục liều hằng ngày, thì thấy Sunitinib tích lũy gấp 3-4 lần, còn chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính thì tích lũy 7-10 lần. Các nồng độ trong trạng thái ổn định của Sunitinib và của chất chuyển hóa sẽ đạt đƣợc trong 10-14 ngày.
Sang ngày 14, các nồng độ phối hợp trong huyết tƣơng của Sunitinib và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 62,9-101 nanogam/mL, tức là những nồng độ đích dự đoán từ các dữ liệu tiền lâm sàng đủ để ức chế in vitro thụ thể phosphoryl hóa và đạt đƣợc sự ổn định/giảm sự lớn lên của khối u in vivo. Không có thay đổi có ý nghĩa về dƣợc động học của Sunitinib hoặc của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính khi dùng liên tiếp các liều hằng ngày hoặc với các chu kỳ nhắc lại trong các chế độ liều lƣợng thử nghiệm. Các tương tác của thuốc trong cơ thể Các thuốc có thể làm tăng nồng độ Sunitinib trong huyết tương: Phối hợp Sunitinib với chất ức chế mạnh CYP3A4, ketoconazole sẽ làm tăng 45% Cmax và tăng 51% các giá trị AUC0-&infini; của phức hợp [sunitinib + chất 12 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính] sau khi dùng liều duy nhất Sunitinib cho ngƣời tình nguyện khỏe mạnh.