Can thiệp Dược lâm sàng tối ưu liều Tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại BV 108

Luận văn Dược sĩ CKII trình bày can thiệp dược lâm sàng tối ưu liều tacrolimus cho bệnh nhân ghép thận, nâng cao hiệu quả điều trị tại Bệnh viện 108.

• Tác giả: Ngô Thị Xuân Thu
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Đức Trung
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý - Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Triển Khai Can Thiệp Dược Lâm Sàng Nhằm Tối Ưu Liều Tacrolimus Trên Bệnh Nhân Ghép Thận Tại Bệnh Viện Trung Ương Quân Đội 108
• Loại tài liệu: Luận Văn Dược Sĩ Chuyên Khoa Cấp II
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Vai trò của Tacrolimus trong điều trị ghép thận

Tacrolimus là một chất ức chế miễn dịch mạnh mẽ được sử dụng rộng rãi trong các phác đồ điều trị bệnh nhân ghép thận. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế Calcineurin, một enzyme quan trọng trong quá trình kích hoạt tế bào T lymphocyte. Bằng cách này, Tacrolimus giúp ngăn ngừa phản ứng từ chối ghép - một trong những biến chứng nguy hiểm nhất sau ghép tạng. Hiệu quả của Tacrolimus đã được chứng minh thông qua nhiều nghiên cứu lâm sàng, đặc biệt là can thiệp dược lâm sàng nhằm tối ưu liều cho từng bệnh nhân. Kết quả cho thấy bệnh nhân sử dụng Tacrolimus có tỷ lệ ghép thận thành công cao hơn và chất lượng sống được cải thiện đáng kể.

1.1. Cơ chế hoạt động của Tacrolimus

Tacrolimus ức chế Calcineurin thông qua việc liên kết với FK506 binding protein. Quá trình này ngăn chặn dephosphorylation của nuclear factor of activated T cells (NFAT), từ đó không cho phép T lymphocyte sản sinh Interleukin-2 và các cytokine khác. Cơ chế này giúp giảm phản ứng miễn dịch mà vẫn duy trì khả năng miễn dịch cơ bản của cơ thể.

1.2. Tầm quan trọng trong phòng chống từ chối ghép

Sử dụng Tacrolimus giúp phòng ngừa từ chối cấp tính và từ chối mạn tính. Những tác dụng không mong muốn như viêm thận độc tính, tăng huyết áp, tăng đường huyết cần được theo dõi sát sao. Giám sát điều trị nồng độ huyết thanh Tacrolimus là rất quan trọng để đạt được hiệu quả tối ưu.

II. Phương pháp tối ưu liều Tacrolimus cho bệnh nhân ghép thận

Tối ưu liều Tacrolimus là quy trình phức tạp yêu cầu theo dõi nồng độ huyết thanh liên tục và điều chỉnh liều dựa trên phản ứng cá nhân của bệnh nhân. Mỗi bệnh nhân có nhu cầu liều lượng khác nhau do các yếu tố như kiểu gen CYP3A5, cân nặng, tuổi tác, và chức năng thận. Can thiệp dược lâm sàng được thực hiện bởi dược sĩ và bác sĩ nhằm đảm bảo bệnh nhân nhận được liều lượng phù hợp nhất. Các hướng dẫn lâm sàng từ châu Âu và Canada cung cấp các mục tiêu nồng độ đáy (C0) cụ thể dựa trên giai đoạn sau ghép.

2.1. Giám sát nồng độ huyết thanh và điều chỉnh liều

Nồng độ đáy (C0) hay nồng độ đỉnh (Cmax) của Tacrolimus cần được đo định kỳ. Trong giai đoạn dẫn nhập (sau 1-2 tuần ghép), mục tiêu C0 thường từ 10-20 ng/mL. Khi tiến vào giai đoạn duy trì (sau 3 tháng), nồng độ có thể giảm xuống 5-15 ng/mL. Bệnh nhân cần theo dõi sát sao vì biến động nồng độ có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và độc tính.

2.2. Vai trò của dược học di truyền Pharmacogenomics

Kiểu gen CYP3A5 là yếu tố quyết định liều lượng Tacrolimus cần thiết. Bệnh nhân CYP3A5 Expressers (mang allele *1) thường cần liều cao hơn so với non-expressers. Xét nghiệm genotype giúp dự báo nhu cầu liều của bệnh nhân và tối ưu hóa thời gian đạt được nồng độ mục tiêu, từ đó giảm nguy cơ từ chối và tác dụng phụ độc tính.

III. Các yếu tố ảnh hưởng đến liều lượng Tacrolimus

Liều lượng Tacrolimus cần thiết cho mỗi bệnh nhân ghép thận phụ thuộc vào nhiều yếu tố cá nhân khác nhau. Cân nặng cơ thể, tuổi tác, giới tính, và chức năng gan đều là những biến số quan trọng ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. Ngoài ra, tương tác thuốc với các loại ức chế miễn dịch khác như Mycophenolat mofetil (MMF) hoặc cyclosporin A (CsA) cũng cần được xem xét. Nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân, được phân tầng dựa trên xét nghiệm PRA và độ không tương hợp HLA, là cơ sở để điều chỉnh mục tiêu nồng độ phù hợp.

3.1. Yếu tố bệnh nhân và chỉ số cơ thể

Cân nặng bệnh nhân ảnh hưởng trực tiếp đến khối lượng phân phối của Tacrolimus. Bệnh nhân béo phì thường có nồng độ huyết thanh thấp hơn khi dùng liều tương tự như bệnh nhân bình thường. Tuổi tác cũng là yếu tố quan trọng - bệnh nhân cao tuổi thường có giảm chức năng gan và suy thận, dẫn đến tích tụ thuốc trong cơ thể. Hematocrit (HCT) cũng ảnh hưởng đến nồng độ vì nồng độ ngoài hồng cầu khác với nồng độ huyết tương.

3.2. Tương tác và phác đồ ức chế miễn dịch đi kèm

Mycophenolat mofetil (MMF) có thể tăng nồng độ của mycophenolic acid nhưng không ảnh hưởng nhiều đến Tacrolimus. Corticosteroid có tác dụng cảm ứng CYP3A nên có thể giảm nồng độ Tacrolimus. Induction therapy với IL2-RA hoặc ATG không thay đổi nhu cầu liều Tacrolimus nhưng ảnh hưởng đến mục tiêu nồng độ trong giai đoạn dẫn nhập.

IV. Kết quả lâm sàng từ can thiệp dược lâm sàng

Các can thiệp dược lâm sàng nhằm tối ưu hóa liều Tacrolimus tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã cho thấy những kết quả khả quan. Bệnh nhân được tư vấn liều lượng cá nhân hóa dựa trên nồng độ huyết thanh, kiểu gen CYP3A5, và đặc điểm bệnh nhân có tỷ lệ đạt mục tiêu nồng độ cao hơn. Thời gian duy trì trong ngưỡng (TTR) - chỉ số đánh giá phần trăm thời gian bệnh nhân có nồng độ ở mục tiêu - được cải thiện đáng kể. Giảm biến động nồng độ dẫn đến giảm tác dụng không mong muốn như viêm thận độc tính và NODAT (đái tháo đường khởi phát sau ghép). Chất lượng sống của bệnh nhân được nâng cao nhờ giảm nằm viện và cải thiện chức năng ghép.

4.1. Hiệu quả của tư vấn dược lâm sàng

Dược sĩ lâm sàng thực hiện tư vấn cá nhân hóa cho bệnh nhân dựa trên kết quả xét nghiệm định kỳ. Các can thiệp bao gồm điều chỉnh liều, hướng dẫn uống thuốc, và giáo dục bệnh nhân về tuân thủ điều trị. Mức độ chênh lệch giữa liều ban đầu được dự báo dựa trên genotype và liều thực tế cần thiết giảm đáng kể sau can thiệp, cho thấy tính chính xác của dự báo dược động học quần thể (PopPK).

4.2. Giảm biến chứng và cải thiện kết quả ghép

Từ chối ghép (cấp tính và mạn tính) được giảm thiểu nhờ nồng độ Tacrolimus ổn định. Tác dụng không mong muốn đặc biệt là viêm thận độc tính (một trong những biến chứng chủ yếu của Tacrolimus) được ghi nhận giảm. Tỷ lệ bệnh nhân có chức năng ghép tốt tại thời điểm 6-12 tháng sau ghép cao hơn so với nhóm không nhận can thiệp dược. Sự hài lòng bệnh nhân và tuân thủ điều trị cũng được cải thiện do hiểu biết tốt hơn về tầm quan trọng của nồng độ mục tiêu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận được xem là phương pháp điều trị thay thế suy thận mạn giai đoạn cuối hiệu quả nhất không những thay thế chức năng bài tiết mà còn hồi phục chức năng nội tiết của thận, giảm đáng kể nguy cơ tử vong và bệnh tim mạch cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống so với lọc máu chu kỳ. Thuốc ức chế miễn dịch cùng với những thành tựu về miễn dịch học, gây mê hồi sức, ứng dụng công nghệ hiện đại trong điều trị và theo dõi bệnh nhân, đã giúp cho phẫu thuật ghép tạng nói chung và đặc biệt là ghép thận trong những năm nửa cuối thế kỷ XX ngày càng đạt được những kết quả đáng khích lệ và đang được áp dụng rộng ở nhiều nước [1], [2], [3], [4]. Tacrolimus (Tac) là thuốc ức chế miễn dịch chính trong phác đồ ức chế miễn dịch được sử dụng cho các bệnh nhân ghép thận nhằm ngăn ngừa thải ghép tạng ghép. Đây là thuốc ức chế miễn dịch có phạm vi điều trị hẹp, sinh khả dụng đường uống thấp, dao động nồng độ rất lớn giữa các cá thể liên quan đến hiện tượng đa hình gen chuyển hóa thuốc CYP3A5 [5].

Các nghiên cứu đã cho thấy người mang alen CYP3A5*1 (người có biểu hiện gen) cần liều Tacrolimus cao hơn đáng kể so với người mang alen CYP3A5*3*3 (người không có biểu hiện gen) để đạt được cùng một nồng độ đáy trong máu (C0) [6]. Do đó, một chế độ liều dùng ban đầu của nhà sản xuất không thể tạo ra được hiệu quả mong muốn trên toàn bộ quần thể, thậm chí có thể dẫn đến thất bại trong điều trị sau ghép do nồng độ thấp hoặc gia tăng độc tính trên thận ghép khi nồng độ thuốc trong máu cao. Vì vậy, việc giám sát nồng độ và áp dụng chiến lược điều chỉnh liều hiệu quả để đạt được và duy trì nồng độ Tac ở mức tối ưu ngay sau khi cấy ghép là cần thiết [7], đã và đang được áp dụng thường quy tại các trung tâm ghép tạng trong và ngoài nước. Hiện nay, xu hướng sử dụng các công cụ hiệu chỉnh liều trên phần mềm máy tính để tối ưu hóa liều trên từng cá thể bệnh nhân mang lại hiệu quả lớn.

Hiệu quả của các công cụ này đang dần được chứng minh trong thực hành lâm sàng như trong kết quả nghiên cứu của Elisabet Størset và cs (2015), trên quần 1 thể bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Đại học Oslo Rikshospitalet, Na Uy, sử dụng phần mềm chỉnh liều tiếp cận Bayesian (phần mềm BestDose®) giúp cải thiện tỷ lệ đạt đích từ 78% lên 90% so với nhóm chứng dùng liều theo kinh nghiệm [8]. Tương tự nghiên cứu của Baojie Shi và cs (2022) đã chỉ ra, so với bệnh nhân dùng liều theo kinh nghiệm, nhóm can thiệp bằng phần mềm sẽ đạt được nồng độ Tac tối ưu hơn (75% so với 40%, p=0,025), số lần điều chỉnh liều ít hơn so với nhóm dùng liều theo kinh nghiệm (2,75 ± 2,01 so với 6,05 ± 3,35, p=0,001) [9]. Nghiên cứu của Vân Anh và cs (2023) [10] đã nghiên cứu trên 6 mô hình PopPK đã ghi nhận kiểu gen CYP3A5 là yếu tố ảnh hưởng tới C0 của Tac và đã lựa chọn mô hình của Zhu và cs (2018) [11] là mô hình phù hợp với quần thể BN mới ghép thận tại BVQY 103 [12]. Sử dụng phần mềm chỉnh liều, có tích hợp thông tin về kiểu hình gen chuyển hóa (CYP3A5) trong thực hành lâm sàng giúp cải thiện và duy trì khả năng đạt đích Tac sau ghép thận.

Triển khai mô hình dược động học trên phần mềm máy tính phù hợp, có thể tối ưu hóa nồng độ Tac trên từng bệnh nhân [13], và cải thiện hiệu quả lâm sàng, duy trì chức năng tạng ghép tốt hơn sử dụng liều theo kinh nghiệm [8]. Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là một trong những trung tâm ghép tạng lớn nhất tại Việt Nam, đã phát triển và thực hiện thành công nhiều kỹ thuật ghép tạng, với gần 500 ca ghép thận từ năm 2017 đến nay. Tuy nhiên, việc xác định liều cá thể tại viện hiện tại chưa được tích hợp thông tin kiểu gen CYP3A5, chưa sử dụng phần mềm hỗ trợ. Thực tế, bác sĩ tại viện chỉ tính đến cân nặng của bệnh nhân, dựa vào kinh nghiệm để tính liều Tac mà chưa có sự kết hợp cùng hoạt động của dược sĩ.

Ngoài ra, theo hiểu biết của nhóm nghiên cứu, hiện chưa ghi nhận nghiên cứu can thiệp về liều bởi dược sĩ lâm sàng, sử dụng công cụ chỉnh liều theo mô hình có tích hợp yếu tố kiểu gen CYP3A5 tại Việt Nam. Chính vì thế chúng tôi tiến hành đề tài “Triển khai can thiệp dược lâm sàng nhằm tối ưu liều Tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” với 2 mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm triển khai can thiệp dược lâm sàng tư vấn liều 2 Tacrolimus dựa trên mô hình dược động học quần thể có tích hợp kiểu gen tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Phân tích kết quả can thiệp tư vấn liều Tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Tình hình ghép thận trên thế giới và tại Việt Nam 1. Tình hình ghép thận trên thế giới Năm 1950, Bác sỹ Richard Lawler, ở Chicago, công bố một trường hợp ghép thận cho bệnh nhân, nhưng chỉ một thời gian ngắn, bệnh nhân chết vì phản ứng thải loại. Đến năm 1953, Bác sỹ John P. Merrill cùng với các cộng sự ở Bệnh viện Boston đã lấy thận của người anh ghép cho người em sinh đôi.

Người em được ghép thận tên Richard Harris sống được thêm 8 năm. Đây là trường hợp ghép thận được đánh giá là thành công đầu tiên [14]. Năm 1954, cũng ở Mỹ, Bác sỹ Joseph. Murray ghép thận giữa hai anh em sinh đôi cùng trứng.

Người nhận sống thêm được 7 năm. Năm 1960, các nhà y học nắm rõ được quy luật thải loại của hệ miễn dịch. Với các chất ức chế miễn dịch như Corticoid, Azathioprine, Immuran, kháng thể kháng lympho bào, các nhà giải phẫu Mỹ đã có thể tiến hành ghép thận từ người hiến không cùng huyết thống và từ thận của người hiến khi chết [14]. Năm 1962, các nước Âu châu lần lượt ghép được thận.

Tuy nhiên, tại thời điểm này và với số lượng thuốc ức chế miễn dịch đang có, việc ghép thận vẫn chưa được an toàn. Nếu thận cho của người cùng huyết thống, tỷ lệ thành công 70%. Thận cho từ những người không cùng huyết thống, nhưng có dùng thuốc ức chế miễn dịch, tỷ lệ thành công 20%. Trường hợp không cùng huyết thống, không dùng thuốc ức chế miễn dịch, cơ hội sống sót chỉ 1% [14].

Năm 1985, nhà giải phẫu Mỹ Thomas Starzl sử dụng thuốc ức chế miễn dịch mới FK 506 của Nhật để ghép thận cho 40 bệnh nhân. Kết quả tuyệt vời, không một trường hợp phản ứng thải loại. Từ giai đoạn này trở về sau, phản ứng thải loại hầu như được khắc phục nhờ ngày càng có nhiều loại thuốc mới: Mycophenolic 1985, Tacrolimus 1989, năm 2004 có các thuốc Rapamycin, Mizoribin, Mycophenolat mofetil. Việc ghép thận trở thành thường quy và đại trà đối với các nhà phẫu thuật ở các nước phát triển [15].

Tỷ lệ ca ghép thận trên toàn thế giới đã tăng trong vài năm qua, đạt 17,1 ca ghép trên 1 triệu dân vào 4 năm 2022, so với tỷ lệ 11,1 ca ghép trên 1 triệu dân vào năm 2012 [16].090 ca ghép thận trên toàn thế giới. Năm 2022, châu Mỹ báo cáo số ca ghép thận cao nhất thế giới, có khoảng 39.196 ca, so với 25.329 ca ghép ở châu Âu và 18.219 ca ở Tây Thái Bình Dương [16]. Tình hình ghép thận tại Việt Nam Theo báo cáo tại Hội nghị khoa học lần thứ VII Hội ghép tạng Việt Nam năm 2022, sau 30 năm ghép tạng Việt nam đã theo kịp thế giới. Đến nay chúng ta đã có 23 trung tâm ghép với 7.038 ca ghép, trong đó ghép từ người cho sống là 6.

Tỷ lệ ghép trên 1 triệu dân là 8,6 (năm 2018).522 (từ người cho sống 6.276, từ người cho chết 241), ghép gan 440 (từ người cho sống 341, người cho chết 99), ghép tim 62, ghép phổi 10 (từ người cho sống 1, người cho chết 9), ghép ruột 2 từ người cho sống, ghép thận tụy 1, ghép khối tim phổi 1. Các kỹ thuật ghép phức tạp hầu hết đã được thực hiện ở trong nước. Kết quả ghép tương tự như thế giới. Số người hiến tạng sống: 6.620, người hiến tạng chết: 154.

Tỷ lệ hiến tạng từ người cho sống và chết/1 triệu dân năm 2018 lần lượt là 8,24 và 0,13. Tỷ lệ tạng lấy trên một người hiến chết là 1:2,7 [17]. Tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, từ tháng 12/2016 đã triển khai ghép thận, tuy bắt đầu muộn so với nhiều trung tâm khác, nhưng đến nay trở thành 1 trong những trung tâm ghép tạng đứng đầu trong cả nước và khu vực. Tính đến nay đã ghép được gần 500 ca từ người hiến đã chết và người hiến còn sống.

Trong năm 2024, tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 ghép thận trở thành thường quy, có tuần ghép lên đến 8 ca. Tổng quan về phác đồ ức chế miễn dịch được sử dụng trong ghép thận Xét theo diễn biến điều trị, việc sử dụng các thuốc ƯCMD có thể chia thành các phác đồ điều trị ƯCMD ban đầu kết hợp với điều trị dẫn nhập và phác đồ điều trị ƯCMD duy trì. Điều trị ức chế miễn dịch ban đầu được thực hiện ở gần như tất cả các trường hợp ghép thận nhằm ngăn chặn thải ghép cấp tính và ghép thất bại [6]. Phác đồ ức chế miễn dịch ban đầu thường bao gồm các chất ức chế miễn dịch có cơ chế tác dụng khác nhau.

Các phác đồ có thể thay đổi tùy theo bệnh nhân, tùy theo 5 trung tâm cấy ghép tạng và khác nhau giữa các khu vực địa lý. Việc kết hợp các thuốc là hợp lý vì nhiều thuốc có cơ chế hoạt động khác nhau và có khả năng hiệp đồng tác dụng. Ngoài ra, việc sử dụng nhiều thuốc ƯCMD có thể cho phép sử dụng liều thấp của các thuốc do đó làm giảm TDKMM của thuốc. Phác đồ ƯCMD thường là chuyên biệt cho mỗi trung tâm ghép tạng.

Liệu pháp ƯCMD nhìn chung được phân thành 3 giai đoạn: dẫn nhập, duy trì và điều trị thải ghép [18]. Điều trị dẫn nhập Điều trị khởi đầu triệt tiêu tế bào T Trong quá trình điều trị ức chế miễn dịch dự phòng, ở nhiều quốc gia đặc biệt là tại Mỹ đã hình thành việc “điều trị khởi đầu”, sử dụng các tác nhân sinh học triệt tiêu tế bào T.