Phân tích PK/PD liều Imipenem cho sơ sinh tại BV Phụ sản Trung ương

Nghiên cứu phân tích PK/PD nhằm tối ưu chế độ liều kháng sinh Imipenem cho bệnh nhân sơ sinh, đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị.

• Tác giả: Nguyễn Quỳnh Ngọc
• Người hướng dẫn: TS. Lê Bá Hải
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược lý – Dược lâm sàng
• Đề tài: Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều Imipenem trên đối tượng bệnh nhân sơ sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương
• Loại tài liệu: Luận văn Thạc sĩ Dược học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khái niệm về Dược động học và Dược lực học PK PD của Imipenem

Dược động học/dược lực học (PK/PD) là lĩnh vực nghiên cứu mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong cơ thể và tác dụng điều trị của nó. Đối với imipenem, một kháng sinh beta-lactam mạnh, việc tối ưu hóa liều dùng trên trẻ sơ sinh đòi hỏi hiểu biết sâu về các thông số PK/PD quan trọng. Imipenem được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng ở trẻ sơ sinh, nhưng liều dùng không phải là "một kích thước phù hợp cho tất cả". Trẻ sơ sinh có những đặc điểm sinh lý khác nhau so với trẻ lớn và người lớn, ảnh hưởng đến cách cơ thể xử lý thuốc. Nghiên cứu về PK/PD imipenem ở trẻ sơ sinh giúp các bác sĩ lâm sàng chọn liều dùng phù hợp, tối đa hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính.

1.1. Định nghĩa Dược động học Pharmacokinetics PK

Dược động học mô tả cách cơ thể hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết thuốc. Đối với imipenem trẻ sơ sinh, các thông số PK quan trọng bao gồm thể tích phân phối (Vd), độ thanh thải (CL) và thời gian bán thải (T1/2). Trẻ sơ sinh có tỷ lệ nước trong cơ thể cao hơn, dẫn đến thể tích phân phối tăng, yêu cầu liều khởi động lớn hơn. Ngoài ra, chức năng thận chưa trưởng thành làm giảm độ thanh thải thuốc, kéo dài thời gian bán thải.

1.2. Định nghĩa Dược lực học Pharmacodynamics PD

Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên mục tiêu sinh học, cụ thể là tác dụng kháng khuẩn. Đối với imipenem, đích PK/PD là %T>MIC (tỷ lệ thời gian nồng độ thuốc vượt quá nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn). Imipenem là kháng sinh thời gian phụ thuộc, nghĩa là hiệu quả kháng khuẩn phụ thuộc vào thời gian duy trì nồng độ trên MIC, không phải nồng độ đỉnh.

II. Thay đổi Dược động học Imipenem ở Trẻ Sơ sinh

Trẻ sơ sinh có các đặc điểm sinh lý riêng biệt làm thay đổi dược động học imipenem một cách đáng kể so với người lớn. Chức năng thận chưa trưởng thành là yếu tố chính ảnh hưởng đến sự bài tiết thuốc. Imipenem được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, và độ thanh thải creatinine ở trẻ sơ sinh chỉ 10-20% so với người lớn, dẫn đến nồng độ thuốc tích tụ trong cơ thể. Ngoài ra, thành thức phối hợp với cilastatin là cần thiết vì imipenem bị thủy phân bởi dehydropeptidase-I (DHP-I) tại thận, mất hoạt tính và hình thành các chất chuyển hóa độc với thận. Các nghiên cứu từ Bệnh viện Phụ sản Trung ương cho thấy cần phải điều chỉnh liều dùng dựa trên tuổi và trọng lượng của trẻ sơ sinh.

2.1. Ảnh hưởng của chức năng thận trên sự bài tiết Imipenem

Thận ở trẻ sơ sinh chưa trưởng thành hoàn toàn, với tốc độ lọc cầu thận (GFR) rất thấp. Imipenem được bài tiết qua cơ chế lọc cầu thận, và khi GFR giảm, độ thanh thải imipenem giảm đáng kể. Điều này dẫn đến nồng độ thuốc tăng cao trong cơ thể, có thể gây độc tính. Do đó, việc điều chỉnh liều dùng dựa trên chức năng thận là cần thiết.

2.2. Vai trò của Cilastatin trong phối hợp với Imipenem

Cilastatin là chất ức chế dehydropeptidase-I, ngăn chặn sự thủy phân imipenem tại thận. Khi imipenem bị thủy phân, nó mất hoạt tính kháng khuẩn và tạo ra các chất độc với thận gây viêm ống thận. Bằng cách sử dụng phối hợp imipenem-cilastatin 1:1, các bác sĩ có thể bảo vệ hoạt tính kháng khuẩn và giảm độc tính thận ở trẻ sơ sinh.

III. Đích PK PD và Tối ưu hóa Liều dùng Imipenem ở Trẻ Sơ sinh

Việc tối ưu hóa liều imipenem ở trẻ sơ sinh yêu cầu đạt được đích PK/PD cụ thể: %T>MIC ≥ 40% được coi là hiệu quả để kiểm soát các nhiễm khuẩn. Nghĩa là nồng độ thuốc phải vượt quá nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn trong ít nhất 40% của khoảng thời gian giữa các lần tiêm. Các chế độ liều khác nhau như tiêm nhanh 30 phút hoặc tiêm truyền liên tục có thể ảnh hưởng đến khả năng đạt đích PK/PD. Phương pháp mô phỏng Monte Carlo được sử dụng để phân tích khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều khác nhau trên quần thể bệnh nhân sơ sinh. Các nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương đã chỉ ra rằng liều 25 mg/kg/lần phù hợp hơn so với liều thấp hơn để đạt đích PK/PD.

3.1. Xác định Đích T MIC cho Imipenem

Đích PK/PD %T>MIC ≥ 40% được thiết lập dựa trên các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm. Điều này có nghĩa là nồng độ imipenem phải duy trì ở mức cao hơn MIC của vi khuẩn trong ít nhất 40% của khoảng thời gian giữa các lần tiêm để đạt hiệu quả kháng khuẩn tối ưu. Đối với trẻ sơ sinh với nhiễm khuẩn nặng, một số nghiên cứu gợi ý %T>MIC cao hơn (50-60%) có thể cần thiết.

3.2. Các chế độ liều khác nhau và khả năng đạt đích PK PD

Các chế độ liều imipenem khác nhau ở trẻ sơ sinh bao gồm: liều 15 mg/kg/lần, 20 mg/kg/lần, và 25 mg/kg/lần với khoảng cách 6-8 giờ. Tiêm nhanh 30 phút so với tiêm truyền liên tục có ảnh hưởng khác nhau đến nồng độ đỉnh và nồng độ huyết tương. Tiêm truyền liên tục giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định, tăng cơ hội đạt đích %T>MIC cao.

IV. Ứng dụng Phân tích PK PD quần thể để Tối ưu hóa Chế độ liều Imipenem

Phân tích dược động học quần thể (Population Pharmacokinetics) là phương pháp hiện đại để nghiên cứu sự biến thiên trong dược động học imipenem giữa các trẻ sơ sinh khác nhau. Phương pháp này tính đến các yếu tố như tuổi, trọng lượng, chức năng thận, và tình trạng lâm sàng của mỗi bệnh nhân. Mô phỏng Monte Carlo là công cụ mạnh mẽ giúp dự báo khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều khác nhau trên một nhóm lớn trẻ sơ sinh. Bằng cách mô phỏng hàng ngàn kịch bản, các nhà nghiên cứu có thể xác định chế độ liều nào có khả năng đạt đích %T>MIC cao nhất. Các nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương đã sử dụng phương pháp này để đánh giá liều dùng imipenem hiện tại và đề xuất các điều chỉnh liều dùng tối ưu cho trẻ sơ sinh.

4.1. Phương pháp mô phỏng Monte Carlo trong tối ưu hóa liều dùng

Mô phỏng Monte Carlo sử dụng các mô hình dược động học quần thể và thông tin MIC của vi khuẩn để mô phỏng hàng ngàn kịch bản. Mỗi mô phỏng đại diện cho một bệnh nhân sơ sinh khác nhau với các thông số PK khác nhau. Kết quả là tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD cho mỗi chế độ liều, giúp xác định liều tối ưu nhất.

4.2. Ứng dụng tối ưu hóa liều dùng trên đối tượng bệnh nhân tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Các nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương đã phân tích khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều imipenem hiện tại trên bệnh nhân sơ sinh. Kết quả cho thấy liều 25 mg/kg/lần có khả năng đạt đích %T>MIC cao hơn so với liều thấp hơn, đặc biệt đối với các vi khuẩn có MIC cao. Các khuyến nghị điều chỉnh liều dùng dựa trên tuổi địa thứ và chức năng thận được đề xuất.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Imipenem là một kháng sinh thuộc nhóm carbapenem, có phổ rộng và tác dụng trên cả các vi khuẩn gram âm, gram dương, hiếu khí, và kị khí, được coi là kháng sinh dự trữ để chống lại các vi khuẩn đa kháng thuốc [7]. Chính vì vậy, imipenem được sử dụng rộng rãi để điều trị cho các bệnh nhiễm trùng nặng và phức tạp do vi khuẩn gây ra bởi nhiều vi sinh vật kháng thuốc hoặc ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, bao gồm cả trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi kháng sinh dẫn đến nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các vi khuẩn gây bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng, tỉ lệ kháng thuốc kháng sinh này tăng cao, đặc biệt trên đối tượng trẻ em sơ sinh. Trẻ sơ sinh là một nhóm dân số đặc biệt, tình trạng bệnh lý trên trẻ sơ sinh thường nặng, diễn biến nhanh có tác động rất lớn đến dược động học của các kháng sinh thân nước nói chung và imipenem nói riêng, dẫn tới nguy cơ giảm hiệu quả điều trị hoặc đáp ứng trên lâm sàng, kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí và tăng tỷ lệ tử vong.

Việc lựa chọn và tối ưu hóa liều lượng thuốc kháng sinh thường khó khăn, các khuyến nghị về liều lượng thường được ngoại suy từ các bằng chứng được tạo ra trong các quần thể bệnh nhân người lớn [46]. Bệnh viện Phụ sản Trung ương là một bệnh viện chuyên khoa hạng 1 về Sản – Phụ khoa – Sơ sinh, trực thuộc Bộ Y tế. Trong đó, Trung tâm Chăm sóc & Điều trị Sơ sinh của bệnh viện tiếp nhận một lượng lớn bệnh nhân sơ sinh với các bệnh lý đa dạng, phức tạp, bao gồm cả các trường hợp nhiễm khuẩn nặng. Do đó, imipenem được chỉ định phổ biến tại trung tâm.

Tuy nhiên, imipenem cũng là kháng sinh thuốc nhóm 1 cần ưu tiên quản lý, phê duyệt bởi dược sĩ lâm sàng theo quyết định 5631/QĐ-BYT năm 2020 [6], bao gồm phê duyệt về chỉ định và tối ưu hóa liều trong bối cảnh mức độ đề kháng với imipenem ngày càng gia tăng nhanh chóng. Để làm được điều đó, một số 1 nghiên cứu hiện đang được triển khai trên thế giới thông qua việc kết hợp dữ liệu dược động học quần thể với dữ liệu vi sinh tại địa phương để mô phỏng khả năng đạt đích và xây dựng chế độ liều tối ưu cho từng đối tượng bệnh nhân đặc biệt như bệnh nhân ICU, trẻ sơ sinh. Tuy nhiên tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu tối ưu hóa liều nào được thực hiện trên đối tượng trẻ sơ sinh. Vì vậy, Ban giám đốc bệnh viện, Trung tâm trẻ sơ sinh rất mong muốn rà soát lại chế độ liều dùng của imipenem phù hợp với tình hình vi sinh hiện có tại Bệnh viện, từ đó nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh hợp lý.

Từ các cơ sở trên, nhóm nghiên cứu tiến hành triển khai nghiên cứu “ Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều Imipenem trên đối tượng bệnh nhân sơ sinh tại bệnh viện phụ sản Trung ương” với 2 mục tiêu sau: 1. Phân tích đặc điểm vi sinh và đặc điểm sử dụng kháng sinh Imipenem ở bệnh nhân sơ sinh tại bệnh viện Phụ sản Trung ương trong giai đoạn từ năm 2021 đến năm 2022. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều với đối tượng bệnh nhân sơ sinh tại bệnh viện Phụ sản Trung ương. Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp các dữ liệu cần thiết giúp đề xuất các chiến lược bảo tồn và quản lý phù hợp thông qua tối ưu chế độ liều và cá thể hóa điều trị các nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện Phụ sản Trung ương.Tổng quan về dược động học/dược lực học (PK/PD) của Imipenem 1.

Dược động học và dược lực học của impipenem trên bệnh nhân người lớn 1. Dược động học của imipenem  Hấp thu Imipenem thực tế không hấp thu qua đường uống, nên phải dùng đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch [7]. Do dễ bị chuyển hóa ở thận bởi DPH-1, imipenem thường được dùng kết hợp với cilastatin, một chất ức chế enzyme. Cilastatin không có hoạt tính kháng khuẩn nội tại và không ảnh hướng đến hoạt tính kháng khuẩn của imipenem, mà chỉ đóng vai trò như một chất bảo vệ, tránh cho imipenem không bị thủy phân bởi enzyme [7], [9].

Sau khi truyền tĩnh mạch imipenem/cilastatin trong 20 phút cho những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ imipenem trong huyết tương nằm trong khoảng từ 12 đến 20 μg/ml đối với liều 250mg/250mg, từ 21 đến 58 μg/ml đối với liều 500mg/500mg, và từ 41 đến 83 μg/ml đối với liều 1000mg/1000mg. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của imipenem đối với liều 250mg/250mg, 500mg/500mg và 1000mg/1000mg lần lượt là 17, 39 và 66 μg/ml [30], [32]. Sinh khả dụng đường tiêm bắp đạt khoảng 75% [7].  Phân bố Imipenem phân bố tốt vào hầu hết các dịch cơ thể như nước bọt, đờm, mô màng phổi, dịch khớp, dịch não tủy và mô xương [48].

Imipenem và cilastatin phân bố vào nhau thai và nước ối, có thể bài tiết ra sữa. Imipenem có khả năng phân bố vào dịch não tủy nhưng với nồng độ thấp, bằng khoảng 1 - 10% nồng độ trong huyết thanh [7], [18]. Khoảng 20% imipenem và 40% cilastatin liên kết với protein huyết thanh [7], [9], [42]. Trên người trưởng thành, thể tích phân bố imipenem trong 3 ngăn trung tâm sau khi dùng liều 1000 mg là 0,16 ± 0,05 L/kg.

Thể tích phân bố thuốc ở trạng thái cân bằng Vss là 0,23 ± 0,03 L/kg [18].  Chuyển hóa và thải trừ Imipenem bị thủy phân bởi dehydropeptidase I (DHP-I) tại thận. Sau khi bị thủy phân, imipenem mất hoạt tính và hình thành dẫn chất chuyển hóa gây độc với thận. Vì vậy, imipenem luôn được phối hợp với cilastatin (chất ức chế DHP-I) tỷ lệ 1:1 theo khối lượng[7].

Cilastatin là chất ức chế đặc hiệu của enzyme DHP-I và ức chế hiệu quả sự chuyển hóa của imipenem do đó việc dùng đồng thời imipenem và cilastatin cho phép đạt được mức kháng khuẩn điều trị của imipenem trong cả nước tiểu và huyết tương [7], [9]. Imipenem cũng được chuyển hóa ở một mức độ nào đó theo cơ chế ngoài thận không liên quan đến DHP-I thành chất chuyển hóa không có hoạt tính giống với chất được tạo thành bởi DHP- I ở thận, tuy nhiên sự thủy phân không đặc hiệu này không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời cilastatin [18]. Khoảng 5 - 45% liều Imipenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi khoảng 5-54%, tăng lên khoảng 70% khi dùng kết hợp với cilastatin [3]. Nửa đời thải trừ của imipenem và cilastatin đều khoảng 1 giờ [7], [9], [42].

Phần còn lại của liều dùng đã được bài tiết dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính kháng khuẩn và sự thải trừ của imipenem qua phân về cơ bản là không có [9], [42]. Dược lực học của imipenem Tương tự như kháng sinh β-Lactam, tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh carbapenem thông qua cơ chế gắn với protein liên kết penicilin (PBPs), acyl hóa gốc D alanintranspeptidase, ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [18]. 4 Imipenem thuộc nhóm kháng sinh carbapenem phổ rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và kỵ khí bao gồm: - Vi khuẩn Gram (+) ưa khí: Staphylococcus aureus (nhạy với methicilin), Staphylococcus epidermidis (nhạy với methicilin), Streptococci (S. pneumoniae kể cả chủng kháng penicilin), Enterococci.

- Vi khuẩn Gram (-) ưa khí: các vi khuẩn Gram (-) không sinh enzyme thủy phân beta-lactamase bao gồm P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter spp., Neisseria và Haemophilus. Ngoài ra, phổ của carbapenem mở rộng trên cả các chủng sản xuất enzyme thủy phân beta-lactamase, đặc biệt là enzyme AmpC beta-lactamase như Enterobacter spp. và ESBL như E.

coli, Klebsiella spp. - Đối với vi khuẩn kỵ khí: carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) kỵ khí, bao gồm: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Prevotella bivia, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Peptostreptococcus asaccharolyticus và Clostridium perfringens. - Các vi khuẩn đề kháng bao gồm: Enterococcus faecium kháng ampicilin, Staphylococci kháng methicilin, Stenotrophomonas maltophilia và một số chủng Clostridium difficile [19], [20]. Carbapenem có tác dụng diệt khuẩn nhanh do chúng gắn với ái lực cao với hầu hết các PBPs của cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) [10].

Hoạt lực của các kháng sinh trong nhóm cũng có sự khác biệt nhất định. Phổ tác dụng của meropenem tương tự nhưng có phần mạnh hơn trên chủng Gram (-) và kém hơn trên vi khuẩn Gram (+) khi so với imipenem [20], [18]. Các kháng sinh carbapenem có phổ rộng, hoạt lực mạnh chống lại các vi khuẩn Gram âm đã kháng với các β – lactam khác do carbapenem ổn định 5 với hầu hết các beta-lactamase bao gồm cả beta-lactamase AmpC và các ESBL [21], [18]. Tuy nhiên đã xuất hiện nhiều trường hợp đề kháng với carbapenem và được giải thích theo bốn cơ chế chính.

Thứ nhất, thay đổi cấu dạng không gian của PBPs dẫn tới giảm ái lực kháng sinh với PBPs. Thứ hai, thay đổi tính thấm ở màng tế bào vi khuẩn, trong đó có biến đổi cấu trúc hoặc biểu hiện của kênh porin như: giảm biểu hiện của porin trên lớp áo ngoài, thu hẹp porin, đột biến tạo kênh porin cấu trúc cồng kềnh hơn và tích điện để hạn chế sự thấm qua của thuốc. Thứ ba, tổng hợp các beta-lactamase bao gồm bốn lớp gây đề kháng với carbapenem là Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), metallo-beta-lactamase (MBL) và AmpC-beta-lactamase, oxacilinase (OXA). Thứ tư, hoạt động của bơm tống thuốc dẫn tới tăng vận chuyển ngược ra khỏi tế bào vi khuẩn [22], [23], [18].

Thay đổi dược động học imipenem trên trẻ sơ sinh. Dược động học của nhiều thuốc có sự khác nhau giữa trẻ em và người lớn. Quá trình dược động học như hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ sẽ trải qua những thay đổi theo quá trình tăng trưởng và phát triển. Việc tìm ra liều dùng chính xác cho trẻ em rất phức tạp do thiếu các nghiên cứu dược động học.

Liều dùng cho trẻ em không thể lúc nào cũng được ngoại suy trực tiếp từ các nghiên cứu của người lớn. Đa số liều dùng cho trẻ em được tính toán dựa trên tuổi và cân nặng của trẻ. Liều dùng này có thể cần được điều chỉnh tùy thuộc vào từng cá thể trẻ và đáp ứng của trẻ trong quá trình điều trị. Việc kiểm tra tính toán liều là rất quan trọng.

Hiểu được sự khác biệt về sinh lý cho từng giai đoạn phát triển của trẻ em so với người lớn giúp các nhà nghiên cứu thiết kế được các chế độ liều phù hợp. Trẻ em có thành phần của dịch ruột và tính thấm của ruột thay đổi trong suốt thời kì phát triển.