CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tồng quan về rối loạn chuyển hóa bấm sinh 1.1 Khải niệm Trong khấu phần ân binh thường cùa mồi người thường cỏ 3 thảnh phần chinh gồm: protein, lipid và carbohydrate. Khi đưa thức án vào cơ thê. dưới tác dộng cua nhiêu loại enzyme, hormone, receptor, protein vận chuyển và các yếu tố dồng vận (cofactor), chùng sè được chuyên hóa thành nâng lượng cung cấp cho các hoạt dộng sống hàng ngây. Rối loạn chuyên hóa bẩm sinh (Inborn Errors of Metabolism - IEM) là một thuật ngừ dược nêu lần đẩu bời Achibald Garrod (1902) de mỏ ta bệnh lý di truyền phân tứ do những rồi loạn về cấu trúc gen dần tới sự thiếu hụt khác nhau về các receptor, enzyme, cãc protein vận chuyên, hoặc các yếu tố dồng vận trong quả trinh chuyền hóa acid amin.
acid béo và acid hữu cơ. Dicu này dần tới sự thay dồi bắt thường trong cãc chu trình tống hợp hoặc thoái hóa cúa các chắt trong cơ thê. Từ dó tạo thanh cãc sán phàm bất thường gãy ngộ dộc cho tế bào. gày suy giam chức nâng cùa các cơ quan, thậm chí là gây tư vong.
Phẩn lớn các IEM đưực di truyền theo cách lận tự phát2. Cho đen nay. hơn 750 lỏi chuyên hóa bầm sinh đà dược mỏ tá5. c Enzyme/ Cofactor E I F Chẳt chuyển hóa độc Sơ dồ 1.1 Cơ sỡ sinh hóa cua bênh RLCHBS* -•c «4 ugc V Hl 4 1.2 Phàn loại Protein Carbonhydrate Lipid (Polysaccharide) Acid ainin Acid bẽo Monosaccharid Acid Sư dồ 1.2 Các chuyến hoá cư bân trong cư thề Cho đền nay.
hơn 1000 IEM khác nhau dã được xãc dinh6. Có nhiều cách phân loại RLCHBS nhưng cách phân loại theo hóa sinh bệnh hoc và sinh lý bệnh hoc có ỷ nghía thực tiền lâm sàng hơn cà vã dược sư dụng nhiều hiện nay.1 Theo hóa sình bệnh học RLCHBS dược chia thành 4 nhóm chính dựa trên sơ dỗ chuyên hóa cư ban: 1. RLCH protein (gồm RLCH acid amiiL RLCH acid hừu cơ. RLCH chu trinh ure) 3.
RLCH acid béo 4. Các RLCHBS khác Trong đó. RLCH acid hừu cơ lã nhôm bệnh do rối loạn chuyến hóa trung gian cỏ dặc trưng tăng các acid carboxylic (acid hừu cơ không cô nhóm amin) trong mâu. tích lùy bầt thường cãc chắt chuyên hỏa cua các acid hừu cơ và sự -c «4 ugc V Hl 5 tâng thái cua các acid hữu cư ra nước tiếu.
Hơn 65 bệnh acid hữu cơ cụ the (OAs) anh hương đến các con dường này dã được xác định s. bao gồm bệnh nước tiêu xi-rố phong (MSUD). nhiễm toan mâu isovaleric (IVA), propionic (PA) vã methylmalonic (MMA) (hoậc nhiễm toan niệu) 8. Trong dề tài này sè tập trung nghiên cứu về Isovaleric acidemia (IVA).1 Tổng quan về chuyến hóa acid hữu cư (OAỹ 1.2 Theo sinh lý bệnh học Các rối loạn gây anh hương den các con dường sinh hóa hoặc trao dôi chất.
Cụ thê, trong tế bào chất hoặc bào quan hoặc vận chuyên nội bào hoặc đổng yểu tổ có thế phố biến dối với một số lượng lớn tế bào hoặc cơ quan cỏ nhiều triệu chững da dạng hơn vã tinh trạng bệnh dồng mắc bao gốm nhiêu hộ thống cơ quan. Những rổì loạn này có thê dược phân thành ba nhóm nhó theo sinh lý bệnh học bao gồm: -c. Nliicm độc do kliicm khuyết trong con đường chuyền hóa trưng gian dần đến sự tich tụ các hợp chất độc hại gần khối chuyền hóa [vi dụ: khiếm khuyết chu trinh tuè (UCD). rỗi loạn acid amin].
Thiếu hụt trong sàn xuất hoặc sư dụng nâng lượng (vi dụ: rối loạn ty thê. rối loạn chuyền hóa glycogen, rối loạn oxy hóa acid béo (FAO)]. Các phàn tư phức hợp liên quan đến các bào quan (vi dụ: lysosome, peroxisome. Golgi vã mạng lưới nội chất) và các dồng yếu tố.3 Dịch tễ học Mặc dù các bệnh RLCI IBS hiếm gập riêng lé nhưng chúng thường phô biển với ti lộ chung lớn hơn 1/1 ooo9.
Với việc bát dầu sàng lọc sơ sinh mớ rộng toàn cầu (NBS). dừ liệu hiện tại VC IEM do NBS phát hiện lã 1/3 23410. Ti lộ mầc bệnh cùng khác nhau ờ các quốc gia. hầu hốt là hiểm gập.
Canada ti lộ nãy lã 1/2 5OO11; ơ West Midlands, Vương quốc Anh là 1/784 cá nliân12: ớ Đức lã 1/4 10015; ớ Italia lã 1/2 57814; Hàn Quổc là 1/28OO’5. tại Việt Nam chưa có thống kẽ sàng lọc tỏng quát trên ca nước. Theo nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/2005 dền 6/2008. ti lệ mác RLCHBS lã khoáng 1/3000 bệnh nhân nội trú.
Bước đầu thấy răng RLCHBS acid hữu cơ là nhóm hay gặp nhất (chiếm tới 68.4 Dặc diêm lồm sàng RLCHBS lã bệnh da hộ thống có biêu hiện lãm sàng, tuôi khởi phát da dạng, thường không đặc hiệu, tùy thuộc vào loại RLCH. Tre em và thanh thiếu niên mẳc IEMs có nhiều biểu hiện lãm sảng về thê chất từ binh thường đến cỏ cãc dặc diem the chat dị dạng dậc biệt. Mặc dù phần lớn trong số họ có ve binh thường VC thê chắt khi mõi sinh, nhưng nhiêu «4 ugc V Hl 7 người có the có các dầu hiệu và triệu chứng không đậc hiệu đãng kế. phố biến đối với câc tình trạng bệnh lý ngliiêin trọng khác1'.
r- Nhùng triệu chứng liay gặp bao gồm:’1' 1 • Giai đoạn sơ sinh. bõ bú hoặc nôn Giam trương lực cơ. co cứng cơ Bất thường hô hấp. ngừng thư Bệnh não tiến triền hoặc co giật Bênh canh lâm sàng thường dễ nhầm với nhiễm trùng nặng.
• ớ tre lớn hơn: Nôn. mất nước nặng tái pliãt không giái thích được Các đọt giong như dột quy Suy gan và suy thận cấp Bệnh lý tim Bệnh lý nào và co giật không giai thích dược Bất thường về da. • Các triệu chứng có the àm thầm: Bất thường về thần kinh (S0% bệnh nhân - phô biến nhất) Chậm phát triển tinh thần hoặc thoái triển Bộ mật thô bất thường hoặc bất thường xương Tiến triển tự nhiên cùa bệnh: người bệnh sè lử vong trong các đợt cấp hoặc có di chúng thần kinh nếu không được chân đoán đúng và điều trị kịp thời.5 Chấn đoán Có ba nguồn gãy nhầm lần phô biền trong chân đoán bệnh chuyên lióa di truyền. Nhầm lẫn với các bệnh mẩc phái phố biến (đặc biệt lả một số nhiễm trùng, nhiễm độc hoặc suy dinh dường), nhầm lần do liên quan den bệnh đống mẳc và nhằm lần phát sinh tir sự không đồng nhất di truyền.^H «4 ugc V Hl 8 Chốn đoán nhầm đổi với trỏ bị bệnh cấp tinh có the dần den mất cơ hội thục hiện các hoạt động quan trọng trong điều tra.
chần đoán vả có thê dản đến bệnh tật không cần thiết hoặc thậm chi tư vong". phải luôn giừ mức độ nghi ngừ cao trong chân đoán phân biệt đế xác định RLCHBS kịp thời. Khi bệnh nhãn có biêu hiện nghi ngờ RLCHBS, một sỗ xét nghiệm cơ ban như sau thường được tiến hành để cung cắp manh mối đè đira ra định hướng chân đoán và phương pháp diều trị ban dầu:5:. Công thức máu và tiêu bản máu ngoại vi.
Xét nghiệm chức nàng gan. Kiếm tra chức nâng thận - Ammoniac, glucose, lactate. Khoang trổng anion. Acid hữu cơ trong nước tiêu và máu Từ đó.
nghi ngờ rối loạn chuyên hóa dược tliiết lập. các xét nghiệm tiếp theo sè dược chi định. cãc xét nghiệm di truyền phản tư có thê được thực hiện dê xác dinh chân đoán. hầu het RLCHBS đều cỏ thè phát hiện bằng sàng lọc sơ sinh hoặc sàng lọc sơ sinh mờ rộng dùng phương pháp khối phố đôi’4.
tư vần di truyền cũng dược sư dụng như một biện pliáp Lãm giâm kha nâng sinh con mắc cãc bệnh di truyền bẩm sinh dối với những gia dinh dã có tiền sư.6 Diều trị Nén bắt đầu tiến hành việc diều trị càng sớm càng tốt. Mục liêu diều trị lã ngân ngừa sự tích tụ thêm cua các chất cỏ hại. diều chinh cãc bất thường về chuyên hóa và loại bo các chất chuyên hóa độc hại 1 dế lập lại cân bang chuyên hóa trong cư thế. -c «4 ugc V Hl 9 Dựa trẽn ban chất cơ chc cùa mỗi loại RLCHBS sỏ đề xuất ra cãc phương pháp điều trị khác nhau nhưng nhìn chung đều dựa trên 4 nguyên tắc dà được các nhà khoa học xây dựng thành phác đồ25 (Sư dồ):.
Hạn chế cung cấp chất nền. Tăng cường hoạt dộng cua các enzyme hoặc cãc yen tố dồng vận enzyme. Tâng kha năng thai các chất chuyến hóa gày dộc. Cung cầp các chất chuyên hóa thiếu Sơ đồ 1.3 Cơ sớ sinh lý các nguyên tấc diều trị RLCHBS' ỉ.7 Tiên lượng Tiên lượng thay dôi tùy theo từng cá thè bệnh nhân và bệnh RLCHBS mac phai.
Gần một nứa số bệnh nhản mắc RLCHBS cỏ thê xuất hiện các triệu chứng khởi pliát muộn. Giai đoạn không có triệu chứng cõ the kẽo dài hàng tháng hoặc thậm chi hảng nám. kẽo dãi đến tuổi thiêu niên hoặc trưởng thành. Giai đoạn không triệu chửng này có thê được chấm dứt bằng các đựt tấn công cấp tinh thường dược thúc dảy boi một quả trinh xay ra liên tục liên quan đến lượng protein, nhịn ăn kéo dâi, tập thê dục kéo dãi hoặc bắt kỳ tinh trạng não .^H «4 ugc V Hl 10 làm trầm trụng thèm quá trinh dị hóa protein2.
việc chắn đoán sớm. diều trị kịp thời cõ the ngàn ngừa sự khới phát các triệu chứng lãm sàng nghiêm trọng, giam ti lệ tu vong. Việc chân doán và can thiệp khi bệnh nhãn chưa có biêu hiện lâm sàng thi kha nâng tre phát triển như binh thường là có the. RLCHBS lã bệnh di truyền nên việc điều trị là gánh nặng suốt đời.
Trong tương lai. với sự phát triển cua y học. liệu pháp ghép túy hoặc gliép gan và liệu pháp gen có thè sè đem lại CƯ hội khơi bệnh. Tổng quan bệnh Isovalcic acidemia (IVA) 1.1 Khái niệm Isovaleric acidemia (IVA) là bệnh nhiễm toan hữu CƯ di truyền hiếm gặp.
bệnh do thiếu hụt enzym isovaleryl-CoA dehydrogenase (1VD). một flavoenzym cua ty thê. Dột biến dần den giâm hoặc không có hoạt động cũa enzyme IVD dần den sự tích tụ isovaleryl-CoA do quá trinh oxy hóa cùa nỏ thành 3-methylcrotonyl-CoA thiếu enzyme xúc tác. Bước xúc tác nãy là một phẩn cua con đường dị hóa cứa leucine'6 ;s.^H «4 ugc V Hl 11 L-Leucine I i JL 3-Hydroxyisovaleric Isovaleryl-CoA ■> Isovalerylcarnitine IVDH Isovalerylglycine 3-Methylcrotonyl-CoA 3-Methylglutaconyl- CoA 3-Hydroxy-3-glutaryl-CoA Acetoacetate Acetyl-CoA TCA Cycle IVDH: Isovaleryl CoA dehydrogenase Hình 1.2 Con dường tiên lỊUun dền ìsovaỉeryl-CoA dehydrogenase” 1.2 Cơ chể bệnh sinh Leucino RCAT > 2-Oxoisocaproic acid Isovalerylglycine <gcKbg> Isovaleric acid Isovaleryl (C5)-camitine — Isovaleryl-CoA 3-Hydroxyisovaloric acid Ju 4-Hydroxyisovaloric acid r 3-Methylcrotonyl-CoA 3-Hydroxybutyrate Acotyl-CoA Acotoacotic acid Hình 1.3 Con dường (tị hóa Leucine ' -W-- -.