Khóa luận Vũ Công Thiện: Bào chế viên nén rã nhanh micropellet esomeprazol

Tài liệu khóa luận Dược sĩ về tiêu chuẩn chất lượng và thẩm định quy trình bào chế viên nén rã nhanh esomeprazol chứa micropellet bao tan ruột.

• Tác giả: Vũ Công Thiện
• Người hướng dẫn: TS. Lương Thị Thanh Huyền
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Tiêu chuẩn & quy trình bào chế viên nén Esomeprazol
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Esomeprazol và Dạng Bào Chế Viên Nén

Esomeprazol là một chất hoạt động sinh học quan trọng trong điều trị các bệnh liên quan đến axit dạ dày. Dạng bào chế viên nén rã nhanh chứa micropellet được bao tan tại ruột là một công nghệ tiên tiến, cho phép giải phóng dược chất một cách có kiểm soát tại vị trí tối ưu trong đường tiêu hóa. Công nghệ này kết hợp ưu điểm của viên nén rã nhanh với khả năng bảo vệ dược chất nhạy cảm, đảm bảo hiệu quả dược lý cao và giảm tác dụng phụ. Tiêu chuẩn chất lượng nghiêm ngặt là yếu tố then chốt để kiểm soát và phát triển sản phẩm này một cách bền vững, đáp ứng các yêu cầu của cơ quan quản lý dược phẩm.

1.1. Đặc điểm dược động học của Esomeprazol

Esomeprazol được hấp thụ nhanh chóng sau khi rã nhanh, với sinh khả dụng cao và thời gian đạt nồng độ tối đa ngắn. Dạng bào chế có lớp bao tan tại ruột bảo vệ dược chất khỏi axit dạ dày, cho phép hoà tan tối ưu tại môi trường kiềm của ruột non. Chu kỳ bán huỷ khoảng 1-2 giờ, nhưng tác dụng kéo dài do cơ chế ức chế bơm proton.

1.2. Cơ chế tác dụng và chỉ định lâm sàng

Esomeprazol ức chế bơm proton H+/K+ ATPase, giảm tiết axit dạ dày hiệu quả. Chỉ định điều trị trào ngược axit, viêm loét dạ dày, hội chứng Zollinger-Ellison. Liều thường 20-40mg/ngày. Dạng viên nén rã nhanh bao tan ruột cải thiện tuân thủ điều trị và giảm rủi ro kích thích niêm mạc dạ dày.

II. Tiêu Chuẩn Chất Lượng cho Viên Nén Rã Nhanh Chứa Micropellet Esomeprazol

Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng là quá trình quan trọng đảm bảo sản phẩm đáp ứng các yêu cầu về an toàn, hiệu quả và nhất quán. Tiêu chuẩn phải bao gồm các chỉ tiêu về tính nguyên chất, hàm lượng dược chất, độ ổn định, tính chất vật lý của viên nén. Các kiểm tra hàng loạt (batch testing) phải tuân thủ tiêu chuẩn quốc tế như USP, EP, BP và các quy định của cơ quan quản lý địa phương. Việc xác định giới hạn chỉ tiêu dựa trên dữ liệu kiểm chứng từ thực nghiệm lâm sàng và ổn định dài hạn, đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu.

2.1. Chỉ tiêu về hàm lượng và nguyên chất

Hàm lượng esomeprazol phải từ 95-105% theo tiêu chuẩn. Kiểm tra tạp chất liên quan sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), với giới hạn mỗi tạp chất < 0,1%. Hàm ẩm không vượt quá 5%, tro sulfat < 1%. Các chỉ tiêu này đảm bảo chất lượng nguyên liệu cao và sản phẩm cuối cùng an toàn.

2.2. Kiểm tra tính chất vật lý và hóa lý

Viên nén phải có độ cứng thích hợp (60-120 N), đảm bảo không bị vỡ trong quá trình vận chuyển. Độ rã < 30 phút ở nước cất, khả năng tán tan tại pH 6,8 theo tiêu chuẩn USP. Độ đồng nhất hàm lượng kiểm tra RSD ≤ 6%. Hình dạng, kích thước phải đồng nhất, không có bề mặt bị nứt vỡ.

III. Quy Trình Bào Chế Viên Nén Rã Nhanh Chứa Micropellet

Quy trình bào chế viên nén rã nhanh bao gồm nhiều bước liên tiếp: chuẩn bị micropellet esomeprazol bao tan ruột, hòa trộn với các chất phụ trợ, nén viên và kiểm tra chất lượng. Mỗi bước cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo tính nhất quán giữa các lô sản xuất. Thiết kế thí nghiệm (DoE) được áp dụng để tối ưu hóa thông số quy trình, như tốc độ dập viên, lực nén ảnh hưởng đến độ cứng viên và tốc độ tán tan. Các yếu tố quan trọng phải được kiểm soát trong phạm vi cho phép để đảm bảo sản phẩm cuối cùng đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng nghiêm ngặt.

3.1. Chuẩn bị nguyên liệu và hòa trộn

Micropellet esomeprazol bao tan ruột được sản xuất riêng để bảo vệ dược chất khỏi môi trường axit. Hòa trộn với chất tạo độ rã (Croscarmellose natri), chất sáp mịn (Talkum, stearate Mg), chất bổ sung để tạo khối lượng viên thích hợp. Thời gian hòa trộn được kiểm soát để đảm bảo tính đồng nhất, thường 5-10 phút. Kiểm tra mật độ hòa trộn là 0,6-0,65 g/cm³.

3.2. Nén viên và kiểm tra sau sản xuất

Nén viên sử dụng máy nén hành trình dài với tốc độ dập 10-20 viên/giây, lực nén 100-150 N để đảm bảo độ cứng viên 60-120 N. Kiểm tra tuần bao gồm: độ rã, hàm lượng, tán tan tại pH 6,8, độ cứng. Tỷ lệ chính phẩm phải ≥ 98%. Viên không bị nứt, bị dán trong quá trình sản xuất.

IV. Đánh Giá Độ Ổn Định và Dự Đoán Tuổi Thọ Sản Phẩm

Nghiên cứu độ ổn định là bước quan trọng để xác định thời hạn sử dụng của sản phẩm. Theo các hướng dẫn ICH, WHO, cần tiến hành thử nghiệm ở điều kiện tăng tốc (40°C ± 2°C, 75% RH ± 5%) và điều kiện kho bình thường (25°C ± 2°C, 60% RH ± 5%). Thời gian theo dõi tối thiểu 6 tháng điều kiện tăng tốc, 12 tháng điều kiện bình thường. Các chỉ tiêu giám sát: hàm lượng, tạp chất liên quan, độ ẩm, độ cứng viên. Dữ liệu phân tích bằng mô hình Arrhenius để dự đoán tuổi thọ sản phẩm, thường 2-3 năm tại điều kiện kho bình thường.

4.1. Thiết kế và thực hiện thử nghiệm ổn định

Thử nghiệm ổn định thực hiện trên 3 lô sản xuất khác nhau, mỗi lô lấy 3 mẫu/điểm thời gian. Điểm thời gian giám sát: 0, 3, 6, 9, 12 tháng (bình thường); 0, 1, 3, 6 tháng (tăng tốc). Bao gói: vỉ PTP/HDPE hoặc HDPE nguyên sinh. Điều kiện lưu trữ phải phù hợp với vùng ASEAN (25°C/60% RH).

4.2. Phân tích dữ liệu và dự đoán tuổi thọ

Dữ liệu HPLC được xử lý thống kê, xác định đường tiêu hao hàm lượng theo thời gian. Sử dụng mô hình Arrhenius tính hệ số tốc độ (k), từ đó dự đoán tuổi thọ tại 25°C/60% RH. Giả định: hàm lượng giảm 90% tương ứng hết hạn sử dụng. Tuổi thọ thường 2-3 năm dựa trên khoảng tin cậy 90%.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về dược chất esomeprazol 1. Công thức Hình 1.1 Công thức cấu tạo của esomeprazol magnesi trihydrat ❖ Tên khoa học: Magnesi bis[5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5 dimethylpyridin- 2-yl]-1H-benzimidazol-1-id] trihydrat. ❖ Công thức phân tử: C34H36MgN6O6S2.

❖ Khối lượng phân tử: 767,2 g/mol [4]. Tính chất lý hóa ❖ Cảm quan: bột màu trắng hoặc trắng ngà, hơi hút ẩm [5]. ❖ Tính tan: hơi tan trong nước (0,3 mg/ml), tan trong methanol, tan một phần trong heptan. ❖ Esomeprazol bị phân hủy rất nhanh trong môi trường acid, bền hơn khi ở trong môi trường trung tính và môi trường kiềm.

Tại pH = 6,8, thời gian bán hủy của esomeprazol là 19 giờ ở 25oC và 8 giờ ở 37oC [4]. Đặc điểm dược động học Về hấp thu, esomeprazol hấp thu nhanh, đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương sau 1 đến 2 giờ. Hiện tượng chuyển dạng R-isomer là không đáng kể trong huyết tương. Sinh khả dụng của EMZ tăng lên theo liều dùng và khi dùng nhắc lại.

Với liều 20mg, sinh khả dụng đạt khoảng 68% khi dùng một liều, tăng lên 89% khi nhắc lại một liều trong ngày. So với omeprazol, EMZ ít bị chuyển hóa lần đầu hơn do đó sinh khả dụng cao hơn khi so sánh cùng liều. Về phân bố, thể tích phân bố của EMZ đạt khoảng 0,22 lít/kg với người khỏe mạnh (trung bình khoảng 16 lít), khoảng 97% EMZ gắn với protein huyết tương. Về chuyển hóa, thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ isoenzyme CYP2C19, hệ enzyme cytochrome P450, thành các chất chuyển hóa hydroxy và dimethyl không còn hoạt tính.

Phần còn lại được chuyển hóa qua isoenzyme CYP3A4 thành esomeprazol sulfon. 2 Về thải trừ, hệ số thanh thải trong huyết tương là 17 lít/giờ sau một liều và 9 lít/giờ sau khi sử dụng một liều nhắc lại. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 1 – 1,5 giờ khi dùng liều nhắc lại. Dưới 1% thuốc được thải trừ dưới dạng còn nguyên hoạt tính [6], [7].

Dược lý, cơ chế tác dụng và chỉ định Esomeprazol (EMZ) là đồng phân S của omeprazol và có cùng chỉ định điều trị như omeprazol, bao gồm loét dạ dày – tá tràng và bệnh trào ngược dạ dày – thực quản (GERD). Về cơ chế tác dụng, cả EMZ và dạng racemic của omeprazol đều hoạt động theo nguyên lý chung: ức chế enzyme H⁺/K⁺-ATPase (còn gọi là bơm proton) tại tế bào viền ở niêm mạc dạ dày, từ đó ngăn cản bước cuối cùng trong quá trình tiết acid dịch vị. Nhờ vậy, esomeprazol có khả năng làm giảm bài tiết acid dạ dày cả trong trạng thái cơ bản lẫn khi có kích thích từ các yếu tố ngoại sinh [8]. Tuy nhiên, esomeprazol được ghi nhận là có hiệu quả vượt trội hơn so với omeprazol trong việc cải thiện triệu chứng ợ nóng và phục hồi tổn thương thực quản do viêm thực quản trào ngược ăn mòn, bất kể mức độ nghiêm trọng ban đầu của bệnh [8].

Hiện nay, esomeprazol thường được chỉ định trong điều trị loét dạ dày – tá tràng, GERD, hội chứng tăng tiết acid dịch vị, cũng như trong phòng ngừa loét do thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) hoặc do stress [6]. Một số chế phẩm esomeprazol trên thị trường ❖ Viên nén kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), Esomeprazol 20 mg (Actavis), Vespratab 40 mg (ACME Formulation (P) Ltd.), Esomaxcare 20 Tablet 20 mg (Square Pharm, Ltd.), Maxezole 40 mg (Bharat Parenterals, Ltd.) ❖ Viên nang kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), Ventra® 20/40 mg (Ethypharm), Esomeprazol STADA® 20/40 mg (STADA-VN), AmePrazol® 20/40 mg (OPV – Việt Nam), Esolona 20 mg (Dược phẩm TW3), Esoxium 40 mg (Pymepharco) ❖ Bột pha hỗn dịch uống: Nexium® 10 mg (AstraZeneca), SaVi Esomeprazol 10 mg (SaViPharm) ❖ Bột pha tiêm/truyền: Nexium® 40 mg (AstraZeneca), Esomeprazol 40 mg (Ranbaxy), Asgizole® 40 mg (Sofarimex Industria Quimica E), Esovex-40 40 mg (Naprod Life Sciences Pvt. Tổng quan về các đề tài esomeprazol đã tiến hành 1. Tổng quan các nghiên cứu về esomeprazol trên thế giới JY Liu và cộng sự (2017) đã nghiên cứu bào chế viên nén chứa pellet esomeprazol magnesium với lớp bao tan trong ruột.

Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của kích thước pellet, loại nhân pellet (cellulose vi tinh thể và sucrose) và phương pháp dập viên (dập thẳng và tạo hạt ướt) đến khả năng kháng acid, độ đồng đều hàm lượng và độ ổn định 3 của chế phẩm. Kết quả cho thấy viên nén đạt khả năng kháng acid đến 98% trong môi trường pH 1 sau 2 giờ và giải phóng 85% hàm lượng trong môi trường pH 6,8 sau 15 phút [9]. Nghiên cứu của Barmpalexis và Grypioti (2018) bào chế pellet chứa EMZ kháng acid dịch vị và nâng cao độ ổn định. Nghiên cứu đánh giá một số yếu tố về công thức (kích thước và cỡ mẻ nhân đường, lượng tá dược dính trong quá trình bồi dược chất, loại polyme bao lớp cách li và lượng polyme bao tan tại ruột) với sự hỗ trợ của mạng neuron nhân tạo [10].

Nghiên cứu của Hien và cộng sự (2017) về phương pháp tăng độ bền với dịch vị của EMZ nhờ tương tác phân tử và biến đổi pH vi môi trường bằng cách sử dụng chất kiềm trong hệ phân tán rắn [11]. Một nghiên cứu gần đây đã phát triển phương pháp HPLC chỉ thị độ ổn định để định lượng tạp chất trong esomeprazol. Phương pháp sử dụng cột YMC C18 và detector UV/PDA ở bước sóng 280 nm, cho phép xác định chính xác các tạp chất trong điều kiện pH 7,6. Phương pháp này đáp ứng các tiêu chuẩn về độ chính xác và độ lặp lại trong phân tích dược phẩm [12].

Tổng quan về các đề tài esomeprazol đã tiến hành trước đây Nghiên cứu của Dược sĩ Nguyễn Thị Yến đã xây dựng được phương pháp định lượng esomeprazol bằng HPLC đạt yêu cầu về độ tuyến tính, độ đúng và độ lặp lại. Nghiên cứu xác định phản ứng phân hủy esomeprazol trong môi trường pH kiềm tuân theo động học bậc 1, tá dược ABC2 được chọn vì khả năng ổn định dược chất tốt nhất. Các thông số kỹ thuật và công thức cho từng lớp micropellet được tối ưu, với lớp cách ly dày 40% và lớp bao tan tại ruột dày 120% khối lượng micropellet chứa dược chất. Sản phẩm thu được có kích thước 0,3–0,6 mm, giải phóng 75,74 ± 0,40% dược chất sau 30 phút tại pH 6,8 [13].

Nghiên cứu của Dược sĩ Phạm Thành Đạt và Dược sĩ Lê Minh Anh đã khảo sát một số thông số về công thức và quy trình bao các lớp cho micropellet esomeprazol, khảo sát và thẩm định được phương pháp sắc ký lỏng khối phổ hai lần LC-MS/MS định lượng nồng độ EMZ trong huyết tương, chất nội chuẩn được sử dụng là pantoprazol [14], [15]. Nghiên cứu của Dược sĩ Trần Xuân Bách, Nguyễn Anh Minh, Đỗ Thu Hà, Phí Quang Minh đã tối ưu được quá trình bào chế micropellet esomeprazol bằng phương pháp bao tầng sôi, thẩm định quy trình sản xuất micropellet trên cỡ lô 1kg và đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở cho micropellet bào chế được, đồng thời khảo sát và tối ưu các yếu tố quan trọng trong công thức và quy trình bào chế viên nén chứa micropellet esomeprazol bao tan tại ruột [16], [17], [3]. 4 Trong nghiên cứu của mình, Dược sĩ Phí Quang Minh đã thẩm định được quy trình sản xuất micropellet trên cỡ lô 1kg và bước đầu theo dõi được độ ổn định của micropellet bào chế được đến thời điểm 9 tháng tại điều kiện bảo quản dài hạn và 6 tháng tại điều kiện cấp tốc [3]. Tổng quan về độ ổn định của thuốc 1.

Khái niệm Độ ổn định của thuốc là khả năng duy trì các đặc tính chất lượng ban đầu của một chế phẩm dược trong suốt thời gian bảo quản dưới điều kiện xác định. Những đặc tính này bao gồm các thông số vật lý (hình thức, độ cứng, độ hòa tan.), hóa học (hàm lượng dược chất chính, sản phẩm phân hủy.), vi sinh học (giới hạn vi sinh, độ vô khuẩn), cũng như dược lực học và độc tính. Nói cách khác, một thuốc được xem là ổn định khi trong suốt thời hạn sử dụng đã định, nó không xảy ra sự thay đổi đáng kể nào có thể ảnh hưởng đến chất lượng, tính an toàn hay hiệu quả điều trị của sản phẩm đó [18]. Độ ổn định đóng vai trò then chốt trong mọi giai đoạn của vòng đời sản phẩm, từ phát triển công thức, đánh giá sinh khả dụng đến sản xuất hàng loạt và lưu hành trên thị trường.

Một thuốc không ổn định có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng do mất hiệu lực, hình thành tạp chất có hại, hoặc gây phản ứng không mong muốn cho bệnh nhân. Đặc biệt, với các thuốc vô khuẩn như thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt, sự suy giảm độ ổn định vi sinh có thể dẫn đến nhiễm khuẩn và đe dọa tính mạng. Do đó, độ ổn định là một yếu tố bắt buộc phải được đánh giá nghiêm ngặt trước khi cấp phép lưu hành và trong suốt quá trình hậu kiểm [19]. Mục tiêu của nghiên cứu độ ổn định là xác định tuổi thọ, đó là khoảng thời gian bảo quản ở một điều kiện xác định mà trong khoảng thời gian đó thuốc vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng đã được thiết lập [19].

Sơ lược các kiểu thử nghiệm trong nghiên cứu độ ổn định Nghiên cứu độ ổn định là một chuỗi các thử nghiệm có hệ thống nhằm xác định giới hạn thời gian mà thuốc vẫn giữ nguyên các tiêu chí chất lượng khi bảo quản ở điều kiện quy định. Các loại thử nghiệm được thiết kế tùy theo giai đoạn phát triển sản phẩm, tính chất hóa lý của dược chất và yêu cầu pháp lý của từng quốc gia hoặc khu vực [19]. Theo hướng dẫn của ASEAN, các thử nghiệm thường được phân loại như sau: 1. Kiểu thử nghiệm nhanh Thử ở nhiệt độ cao trong 1 đến 12 tuần nhằm xác định nhanh các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định, từ đó chọn lựa công thức thuốc, thông số kỹ thuật trong quy trình sản xuất thuốc,…[18].

Kiểu thử nghiệm ngắn hạn Thực hiện trong thời gian giới hạn nhằm đánh giá khi có sự thay đổi một số thông số kỹ thuật trong quy trình sản xuất [18]. Kiểu thử nghiệm từng phần Thực hiện nhằm đánh giá một ảnh hưởng đặc biệt nào đó như thay đổi kích thước tiểu phân ảnh hưởng đến độ hoà tan của viên nén [18]. Kiểu thử nghiệm đầy đủ Bao gồm thử nghiệm dài hạn, thử nghiệm lão hoá cấp tốc và thử nghiệm khắc nghiệt, nhằm mục đích xác định hạn sử dụng, tuổi thọ của thuốc [18]. Thử nghiệm dài hạn Là thử nghiệm bảo quản thuốc trong điều kiện thực, có ý nghĩa xác định chính xác tuổi thọ, hạn sử dụng của thuốc.

Toàn bộ các chỉ tiêu chất lượng đều được đánh giá kéo dài cho đến khi thuốc không còn đáp ứng được tiêu chuẩn đề ra.