Nguyễn Văn Thắng: Quản lý biến cố thuốc miễn dịch ung thư tại Vinmec

Nghiên cứu thực trạng quản lý biến cố bất lợi của thuốc miễn dịch ung thư tại Vinmec. Phân tích đặc điểm, quy trình xử trí và đưa ra các kiến nghị.

• Tác giả: Nguyễn Văn Thắng
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Liên Hương
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý Và Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Phân Tích Thực Trạng Quản Lý Biến Cố Bất Lợi Liên Quan Đến Thuốc Ức Chế Điểm Kiểm Soát Miễn Dịch Trên Bệnh Nhân Ung Thư Tại Bệnh Viện Đa Khoa Quốc Tế Vinmec Times City
• Loại tài liệu: Luận văn Thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khái Niệm Về Thuốc Ức Chế Điểm Kiểm Soát Miễn Dịch Trong Ung Thư

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) đã trở thành một bước ngoặt quan trọng trong điều trị ung thư hiện đại. Những loại thuốc này hoạt động bằng cách kích hoạt hệ thống miễn dịch của cơ thể để chống lại các tế bào ung thư. Điểm kiểm soát miễn dịch là những cơ chế điều hòa tự nhiên giúp ngăn chặn phản ứng miễn dịch quá mạnh. Các thuốc ICI vô hiệu hóa những cơ chế này, cho phép hệ thống miễn dịch tấn công khối u hiệu quả hơn. Tuy nhiên, quá trình này có thể gây ra các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE), đây là những tác dụng phụ độc nhất của loại thuốc này. Việc hiểu rõ cơ chế hoạt động và quản lý biến cố thuốc này là chìa khóa để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

1.1. Định Nghĩa Và Cơ Chế Hoạt Động

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch bao gồm các chất ức chế PD-1, PD-L1 và CTLA-4. Những thuốc này giải phóng các "phanh" miễn dịch, cho phép các tế bào T phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả hơn. Cơ chế này kích hoạt mạnh mẽ hệ thống miễn dịch, có thể dẫn đến phản ứng miễn dịch tự hành gây hại cho các mô khỏe mạnh.

1.2. Vai Trò Trong Điều Trị Ung Thư

Các thuốc ICI đã chứng minh hiệu quả cao trong điều trị nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư da hắc tố và các loại ung thư khác. Chúng có thể được sử dụng độc lập hoặc kết hợp với các liệu pháp khác, mang lại tỷ lệ sống sót lâu dài cao hơn so với hóa trị truyền thống.

II. Biến Cố Bất Lợi Liên Quan Đến Thuốc Ức Chế Điểm Kiểm Soát Miễn Dịch

Biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE) là những tác dụng phụ độc nhất của thuốc ICI, phát sinh từ quá kích hoạt hệ thống miễn dịch. Những biến cố này có thể ảnh hưởng đến hầu hết các cơ quan trong cơ thể, từ da, đường tiêu hóa, cho đến phổi và tim. Mức độ nghiêm trọng của irAE có thể dao động từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Quản lý biến cố thuốc miễn dịch ung thư đòi hỏi sự theo dõi chặt chẽ và can thiệp nhanh chóng để ngăn ngừa biến chứng. Hiểu rõ các loại irAE phổ biến, mức độ nghiêm trọng và phương pháp xử trí là điều cần thiết cho các chuyên gia y tế.

2.1. Phân Loại Và Biểu Hiện Lâm Sàng

irAE được phân loại theo cơ quan bị ảnh hưởng, bao gồm da (phát ban, viêm da), đường tiêu hóa (tiêu chảy, viêm ruột), phổi (viêm phổi), gan (viêm gan tự miễn), thần kinh và tim. Các biểu hiện có thể xuất hiện ở bất kỳ thời điểm nào trong điều trị, thậm chí sau khi dừng thuốc.

2.2. Mức Độ Nghiêm Trọng Và Tác Động

Mức độ irAE được phân cấp từ 1 đến 5 (nhẹ đến tử vong). Các irAE cấp độ 3-5 yêu cầu can thiệp y tế khẩn cấp và có thể buộc phải ngừng điều trị ICI. Sự theo dõi sớm và xử trí kịp thời các irAE là nền tảng của quản lý biến cố hiệu quả để duy trì lợi ích của điều trị.

III. Thực Trạng Quản Lý Biến Cố Tại Các Cơ Sở Y Tế

Tại các bệnh viện hiện đại như Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City, quản lý biến cố thuốc miễn dịch ung thư đã được đưa vào quy trình tiêu chuẩn. Tuy nhiên, vẫn tồn tại các thách thức trong việc phát hiện sớm và xử trí kịp thời irAE. Các nhân viên y tế cần được đào tạo về các dấu hiệu cảnh báo và quy trình theo dõi bệnh nhân. Xét nghiệm định kỳ bao gồm xét nghiệm máu, hình ảnh học và đánh giá lâm sàng là những công cụ quan trọng trong phát hiện irAE. Hợp tác giữa các khoa phòng, đặc biệt là Dược lâm sàng, Ung bướu và các chuyên khoa khác, là yếu tố quyết định để đảm bảo bệnh nhân được chăm sóc toàn diện.

3.1. Các Biện Pháp Phát Hiện Sớm irAE

Phát hiện sớm biến cố bao gồm theo dõi lâm sàng thường xuyên, xét nghiệm huyết học, chức năng gan và thận. Bệnh nhân cần được hướng dẫn báo cáo bất kỳ triệu chứng bất thường nào như phát ban, tiêu chảy hoặc khó thở. Các phòng khám chuyên biệt về ICI-related toxicity giúp tư vấn và xử trí irAE kịp thời.

3.2. Chiến Lược Xử Trí irAE

Xử trí biến cố phụ thuộc vào loại và mức độ irAE. Các irAE nhẹ có thể được giám sát hoặc điều trị triệu chứng, trong khi irAE cấp độ cao yêu cầu corticosteroid, thuốc ức chế miễn dịch hoặc ngừng ICI tạm thời/vĩnh viễn. Dược sĩ lâm sàng đóng vai trò quan trọng trong tư vấn liều lượng và theo dõi hiệu quả điều trị.

IV. Các Khuyến Cáo Và Hướng Phát Triển Trong Quản Lý Biến Cố

Các hướng dẫn quốc tế từ ASCO, NCCN và các tổ chức y tế hàng đầu đã đưa ra những khuyến cáo chi tiết về quản lý irAE. Việc tuân thủ các hướng dẫn này giúp chuẩn hóa quy trình quản lý và cải thiện kết quả điều trị. Đào tạo liên tục cho các chuyên gia y tế về nhận diện sớm, phân loại và xử trí irAE là cần thiết. Các bệnh viện cần phát triển các quy trình nội bộ, tạo ra các nhóm đa ngành để xử lý các trường hợp irAE phức tạp. Nghiên cứu thêm về các yếu tố dự báo irAE có thể giúp xác định bệnh nhân có nguy cơ cao và can thiệp phòng ngừa. Việc ghi chép và báo cáo irAE một cách có hệ thống sẽ góp phần vào việc cải thiện hệ thống giám sát toàn quốc.

4.1. Tiêu Chuẩn Quản Lý Quốc Tế

Các hướng dẫn quốc tế như ASCO, NCCN cung cấp các khuyến cáo chi tiết về phân loại irAE, phương pháp theo dõi và xử trí. Các tiêu chuẩn này nhấn mạnh tầm quan trọng của ghi chép toàn diện, giao tiếp giữa các bộ phận và theo dõi dài hạn irAE. Việc tuân thủ các tiêu chuẩn này giúp tối ưu hóa kết quả điều trị và giảm tỷ lệ biến chứng.

4.2. Hướng Phát Triển Tương Lai

Tương lai quản lý irAE nhằm vào sự cá nhân hóa, phát triển các biomarker dự báo và các liệu pháp phòng ngừa. Ứng dụng trí tuệ nhân tạo và dữ liệu lớn có thể giúp xác định các mô hình irAE và cải thiện dự báo. Tăng cường đào tạo và hợp tác giữa các chuyên khoa là chìa khóa để nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Sự ra đời của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) vào năm 2011 đã tạo ra cuộc cách mạng trong điều trị ung thư. Sử dụng thuốc ICI giúp tăng tỷ lệ sống sót toàn bộ sau 5 năm ở bệnh nhân (BN) ung thư hắc tố di căn từ 5 đến 10% lên đến gần 50% [1], ở BN ung thư phổi lên đến khoảng 20% [2], [3]. Với hiệu quả trên nhiều loại ung thư, việc sử dụng thuốc ICI ngày càng trở nên phổ biến. Tại Mỹ, số lượng đơn kê thuốc ICI tăng từ 94 đơn năm 2011 lên 462.049 đơn vào năm 2021, khoản chi phí cho thuốc ICI cũng tăng vọt từ 2,8 triệu đô la lên 4,1 tỷ đô la [4].

Tuy nhiên, đi kèm với đó, các tác dụng không mong muốn của thuốc ICI cũng được ghi nhận nhiều hơn. Với bản chất liên quan đến miễn dịch, các biến cố bất lợi (AE) có thể gặp ở nhiều hệ cơ quan khác nhau. Có khoảng 3,5% BN gặp các AE liên quan đến thuốc ICI cần phải nhập viện điều trị [5] và tỷ lệ tử vong được báo cáo từ 0,3 đến 1,3% [6]. Trong khi đó, phần lớn các hướng dẫn điều trị AE này được xây dựng trên đồng thuận và các dữ liệu nghiên cứu hồi cứu và báo cáo ca [7].

Vì vậy, còn có nhiều điểm khác biệt giữa khuyến cáo với thực hành lâm sàng [8], đặc biệt trong sử dụng corticoid [9], [10] – thuốc có vai trò nền tảng trong xử trí các AE này. Tại Việt Nam, việc sử dụng các thuốc ICI bắt đầu từ năm 2017 với pembrolizumab là thuốc đầu tiên được cấp phép sử dụng. Các AE liên quan đến nhóm thuốc này cũng đã được báo cáo trong một số nghiên cứu đánh giá về hiệu quả điều trị của thuốc trên BN Việt Nam [11], [12]. Tuy nhiên, cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào về các AE của thuốc ICI cũng như chưa có hướng dẫn cụ thể của Bộ Y tế trong việc xử trí các AE này.

Đây là một thách thức lớn cho thực hành lâm sàng vì việc phát hiện và xử trí sớm các biến cố bất lợi do thuốc ICI là vô cùng quan trọng để đảm bảo thuốc có thể tiếp tục sử dụng, mang lại hiệu quả cho BN ung thư. Bệnh viện Đa khoa quốc tế Vinmec Times City là một trong số những bệnh viện đầu tiên đưa thuốc ICI vào sử dụng. Do số lượng BN được chỉ định thuốc ICI ngày càng tăng, đặc biệt có cả những trường hợp sử dụng thuốc trong giai đoạn sớm của bệnh, nên việc có các dữ liệu về phát hiện và xử trí các biến cố của thuốc này có ý nghĩa rất lớn trong điều trị. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Phân tích thực trạng quản lý biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên 1 bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện đa khoa Quốc tế Vinmec Times City” với hai mục tiêu: 1.

Mô tả đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City. Phân tích việc quản lý biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City. Kết quả của đề tài được kỳ vọng cung cấp những thông tin hữu ích, toàn diện về độ an toàn khi sử dụng thuốc, làm cơ sở triển khai các hoạt động giúp phát hiện sớm và xử trí kịp thời, hiệu quả các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ICI tại bệnh viện. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong ung thư 1.

Điểm kiểm soát miễn dịch và thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch 1. Điểm kiểm soát miễn dịch Điểm kiểm soát miễn dịch là các protein trên bề mặt tế bào miễn dịch, có chức năng kiểm soát sự khởi đầu, mức độ và độ dài của đáp ứng miễn dịch [13], ngăn ngừa phản ứng quá mức của tế bào T [14]. Hai điểm kiểm soát miễn dịch chính kiểm soát hoạt động của tế bào T gồm kháng nguyên liên kết tế bào lympho T độc số 4 (CTLA- 4) và protein chết tế bào theo chương trình 1 (PD-1) [14]. CTLA-4 biểu hiện chủ yếu trên bề mặt các tế bào T hoạt hóa và là phần cấu trúc của T điều hòa.

CTLA-4 làm giảm sự kích hoạt tế bào T thông qua cạnh tranh với yếu tố đồng kích thích CD28 để liên kết với phối tử B7 của tế bào trình diện kháng nguyên. Ở tế bào T điều hòa, sự biểu hiện của CTLA-4 làm giảm các phối tử B7, giảm yếu tố đồng kích thích CD28, từ đó kiểm soát T chức năng [14]. PD-1 là điểm kiểm soát miễn dịch thứ hai, hoạt động thông qua tương tác với phối tử PD-L1 và PD-L2, truyền tín hiệu ức chế miễn dịch đến tế bào T, dẫn đến trạng thái “bất hoạt” của tế bào này [14]. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Các tế bào ung thư là tác nhân lạ đối với cơ thể và thường sẽ bị hệ miễn dịch tiêu diệt [15].

Tuy nhiên, tế bào ung thư lẩn trốn hệ miễn dịch bằng cách làm tăng biểu hiện CTLA-4 và PD-1 trong vi môi trường của khối u, qua đó, làm giảm đáp ứng của tế bào T hoạt hóa [16], [17]. Đồng thời, chúng cũng tăng biểu hiện PD-L1 lên bề mặt, gắn với PD-1 của tế bào T khiến bất hoạt chức năng tế bào T, tạo điều kiện cho tế bào ung thư phát triển (hình 1. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) gồm thuốc ức chế CTLA-4, ức chế PD-1 và ức chế PD-L1. Thuốc ức chế CTLA-4 gắn với CTLA-4 trên tế bào T, khiến chúng không gắn được với các phối tử B7, từ đó, giảm tín hiệu ức chế (hình 1.

Các thuốc ức chế PD-1 khôi phục chức năng miễn dịch của tế bào T ở ngoại vi (trước đó bị mất do tiếp xúc với kháng nguyên ở nồng độ cao hoặc kéo dài như trong bệnh ung thư tiến triển) [20], [21]. Thuốc ức chế PD-L1 cạnh tranh với tế 3 bào T gắn với phối tử PD-L1 biểu hiện trên các tế bào ung thư, ngăn chặn việc tế bào T bị bất hoạt, giúp duy trì hiệu quả tiêu diệt tế bào ung thư [14], [19], [22]. Tế bào T bị bất hoạt Tế bào ung thư phát triển Tế bào T Tế bào ung thư được hoạt hóa trở lại bị tiêu diệt Hình 1. Cơ chế tác động của thuốc ức chế CTLA-4 và ức chế PD-1/PD-L1 [19] 1.

Sử dụng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong điều trị ung thư Ipilimumab là thuốc ức chế CTLA-4 đầu tiên được nghiên cứu và chứng minh kéo dài thời gian sống sót toàn bộ ở BN ung thư hắc tố tiến triển [23]. Sau đó, các thuốc ức chế PD-1 cũng cho thấy cải thiện thời gian sống toàn bộ và thời gian sống bệnh không tiến triển ở BN ung thư hắc tố di căn và BN ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn [24], [25], [26]. Cho đến nay, rất nhiều thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) đã được phê duyệt và sử dụng trong lâm sàng (Bảng 1. Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và chỉ định được phê duyệt Năm phê Phê duyệt Nhóm Thuốc (biệt Chỉ định được Cơ quan quản lý thực duyệt ở ở Việt Liều thường dùng thuốc dược) phẩm và dược phẩm Mỹ phê duyệt Mỹ Nam Phác đồ kết hợp: Ung thư thận, hắc tố, thực quản, biểu mô tế Ức chế Ipilimumab 1 mg/kg mỗi 6 tuần 2011 - bào gan, NSCLC, u trung biểu mô màng CTLA-4 (Yervoy®) [27] Phác đồ đơn độc: phổi ác tính 3 mg/kg mỗi 3 tuần Cemiplimab NSCLC, ung thư da (tế bào vảy), ung thư 2018 - 350 mg mỗi 3 tuần (Libtayo®) [28] tế bào đáy Phác đồ đơn độc: Ung thư hắc tố, thận, đầu và cổ, đường 240 mg mỗi 2 tuần Nivolumab niệu, đại trực tràng, dạ dày, thực quản, gan, 2014 2022 360 mg mỗi 3 tuần (Opdivo®) [29] u trung biểu mô màng phổi ác tính, Phác đồ kết hợp: NSCLC, u lympho Hodgkin cổ điển 1 mg/kg mỗi 3 tuần Ức chế Ung thư hắc tố, đường niệu, đầu và cổ (tế PD-1 bào vày), biểu mô tế bào Merkel, gan, cổ tử cung, dạ dày, thực quản, thận, da (tế bào Pembrolizumab 200 mg mỗi 3tuần vảy), vú bộ ba âm tính, NSCLC, ung thư có 2014 2017 (Keytruda®) [30] 400 mg mỗi 6 tuần mất ổn định vi vệ tinh cao hoặc khiếm khuyết trong sửa chữa bắt cặp sai, u lympho Hodgkin cổ điển, u lympho tế bào B lớn nguyên phát tại trung thất 5 Năm phê Phê duyệt Nhóm Thuốc (biệt Chỉ định được Cơ quan quản lý thực duyệt ở ở Việt Liều thường dùng thuốc dược) phẩm và dược phẩm Mỹ phê duyệt Mỹ Nam Atezolizumab 2016 2018 1200 mg mỗi 3 tuần Ung thư đường niệu, NSCLC (Tecentriq®) [31] Avelumab Ung thư đường niệu, biểu mô tế bào Ức chế 2017 - 800 mg mỗi 2 tuần (Bavencio®) [32] Merkel PD-L1 Ung thư đường niệu, NSCLC giai đoạn III Durvalumab 10 mg/kg mỗi 2 tuần 2017 2021 không thể phẫu thuật, phổi tế bào nhỏ giai (Imfinzi®) [33] 1500 mg mỗi 3 tuần đoạn lan tràn, đường mật, gan 6 1.

Biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch 1. Định nghĩa biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch Biến cố bất lợi là bất kỳ biến cố không mong muốn nào xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc, vắc xin và sinh phẩm khi điều trị nhưng không nhất thiết là do phác đồ điều trị gây ra [34]. Dựa trên cơ chế tác dụng, các AE gặp phải trong quá trình sử dụng thuốc ICI thường được chia thành 2 loại: AE liên quan đến miễn dịch (irAE – immune-related adverse event) và AE không liên quan đến miễn dịch. Trong khi các AE không liên quan đến miễn dịch như mệt mỏi, phản ứng tiêm truyền… có thể tương tự các nhóm thuốc điều trị ung thư khác thì các irAE, với bản chất tự miễn, lại thường gặp hơn và khác biệt hoàn toàn [35], [36], [37].

Bên cạnh đó, một số irAE có thể tiến triển nặng rất nhanh, đe dọa tính mạng hoặc để lại hậu quả lâu dài, giảm chất lượng cuộc sống. Chính vì vậy, nghiên cứu sẽ tập trung vào các irAE và thuật ngữ “biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch” trong nghiên cứu được hiểu tương đồng với irAE. Cơ chế của irAE Cơ chế chính xác của các irAE vẫn chưa được hiểu biết một cách đầy đủ.