Nghiên cứu triển khai TDM Vancomycin tại khoa Hồi sức BVĐK Đức Giang

Luận văn triển khai theo dõi nồng độ và hiệu chỉnh liều vancomycin cho bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Đa khoa Đức Giang.

• Tác giả: Nguyễn Thu Hương
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Đình Hòa
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý - Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Triển khai hoạt động theo dõi nồng độ trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại khoa hồi sức tích cực chống độc - bệnh viện đa khoa Đức Giang
• Loại tài liệu: Luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp II
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Vancomycin và tầm quan trọng của giám sát nồng độ

Vancomycin là một kháng sinh glycopeptide được sử dụng rộng rãi trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là những chủng có khả năng kháng thuốc cao. Tại các đơn vị ICU (Phòng Hồi sức tích cực), việc sử dụng vancomycin là rất phổ biến do tính cấp tính và nặng nề của các bệnh nhân. Tuy nhiên, vancomycin có độ độc tính cao và cửa sổ điều trị hẹp, đòi hỏi phải giám sát nồng độ thuốc trong máu một cách chặt chẽ. Việc theo dõi nồng độ vancomycin không chỉ giúp đảm bảo hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu các tác dụng phụ không mong muốn. Các bệnh nhân nặng tại ICU thường có những thay đổi sinh lý bệnh phức tạp, ảnh hưởng đến dược động học của thuốc, do đó cần có một phương pháp tiếp cận khoa học và hệ thống trong hiệu chỉnh liều vancomycin.

1.1. Đặc điểm dược động học của vancomycin

Dược động học vancomycin được đặc trưng bởi thời gian bán thải dài (4-6 giờ) và khối lượng phân bố lớn. Vancomycin được bài tiết qua thận, do đó chức năng thận là yếu tố chính ảnh hưởng đến nồng độ thuốc. Ở các bệnh nhân nặng, những thay đổi về thể dịch, lưu lượng máu cơ quan, và chức năng thận có thể làm thay đổi đáng kể nồng độ vancomycin trong huyết thanh, dẫn đến khó khăn trong dự đoán nồng độ thuốc chỉ từ liều và thời gian dùng.

1.2. Tầm quan trọng của TDM Therapeutic Drug Monitoring

TDM vancomycin là quy trình theo dõi nồng độ thuốc trong máu để điều chỉnh liều sao cho đạt nồng độ mục tiêu. Việc này đặc biệt quan trọng tại ICU vì giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ độc tính. Giám sát điều trị vancomycin dựa trên các chỉ số dược động học-dược lực học (PK/PD), đảm bảo bệnh nhân nhận được liều lượng phù hợp.

II. Chỉ số PK PD và mục tiêu nồng độ vancomycin

Hiệu quả của vancomycin phụ thuộc vào tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn. Mục tiêu PK/PD chính là đạt được tỷ lệ AUC₀₋₂₄/MIC ≥ 400 để đảm bảo hiệu quả giết khuẩn tối ưu. Trong thực tế lâm sàng, nồng độ vùng ở trạng thái ổn định (steady-state trough concentration) là thông số được sử dụng phổ biến nhất cho giám sát điều trị vancomycin. Mục tiêu trough được khuyến nghị dao động từ 15-20 mg/L đối với hầu hết các nhiễm khuẩn và 20-25 mg/L đối với các nhiễm khuẩn do vi khuẩn có MIC cao hoặc có liên quan đến hệ thần kinh trung ương. Việc duy trì nồng độ vancomycin trong khoảng này giúp cân bằng giữa hiệu quả điều trị và an toàn.

2.1. Mục tiêu nồng độ trough trong các tình trạng khác nhau

Các khuyến cáo mục tiêu nồng độ vancomycin khác nhau tùy theo loại nhiễm khuẩn. Đối với nhiễm khuẩn thông thường, nồng độ trough 15-20 mg/L được coi là phù hợp. Tuy nhiên, với các trường hợp nhiễm khuẩn nặng như viêm phổi bệnh viện, nồng độ 20-25 mg/L được khuyến cáo. Việc hiệu chỉnh liều vancomycin cần dựa trên những mục tiêu này để đảm bảo kết quả lâm sàng tốt nhất.

2.2. Thách thức trong đạt mục tiêu PK PD tại ICU

Bệnh nhân tại ICU có những thay đổi sinh lý bệnh phức tạp như phù nề, sốc, suy thận cấp, làm thay đổi dược động học vancomycin. Những thay đổi này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh vancomycin không mong muốn, khó khăn trong việc theo dõi và hiệu chỉnh liều một cách chính xác chỉ dựa vào lâm sàng.

III. Phương pháp giám sát nồng độ vancomycin tại ICU

Giám sát nồng độ vancomycin là một thành phần quan trọng của quản lý kháng sinh tại các khoa hồi sức tích cực. Phương pháp này bao gồm việc lấy mẫu máu tại thời điểm phù hợp (thường là ngay trước liều tiêm kế tiếp - trough), gửi phòng Hóa sinh để định lượng nồng độ vancomycin bằng các phương pháp như sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) hoặc miễn dịch hóa học. Kết quả nồng độ được so sánh với mục tiêu PK/PD để đưa ra khuyến cáo hiệu chỉnh liều vancomycin phù hợp. Quy trình này yêu cầu sự phối hợp chặt chẽ giữa các bác sĩ, điều dưỡng, dược sĩ, và Phòng Hóa sinh. Triển khai hoạt động theo dõi nồng độ vancomycin tại Bệnh viện đa khoa Đức Giang đã được thực hiện dựa trên những nguyên tắc khoa học này, giúp cải thiện hiệu quả và an toàn trong điều trị vancomycin.

3.1. Thời điểm và kỹ thuật lấy mẫu

Mẫu máu để định lượng nồng độ vancomycin nên được lấy tại trạng thái ổn định (sau khi bệnh nhân đã dùng thuốc từ 3-5 ngày). Thời điểm lấy mẫu trough (ngay trước liều tiêm kế tiếp) là tiêu chuẩn vàng. Mẫu phải được bảo quản đúng cách (thường ở 2-8°C) và vận chuyển nhanh đến phòng Hóa sinh để đảm bảo độ chính xác của kết quả.

3.2. Giám sát trên bệnh nhân có can thiệp lọc máu

Bệnh nhân tại ICU thường phải thực hiện lọc máu liên tục (CRRT) hoặc lọc máu ngắt quãng. Vancomycin bị loại bỏ qua các bộ lọc này, do đó nồng độ vancomycin sẽ thay đổi nhanh chóng. Giám sát điều trị trên những bệnh nhân này cần tần suất cao hơn, thường là mỗi 24-48 giờ, để hiệu chỉnh liều vancomycin kịp thời.

IV. Quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên kết quả giám sát

Hiệu chỉnh liều vancomycin là bước quan trọng sau khi có kết quả định lượng nồng độ huyết thanh. Dược sĩ lâm sàng cần phân tích kết quả so với mục tiêu PK/PD đã đề ra và đưa ra khuyến cáo điều chỉnh liều hoặc khoảng cách giữa các liều cho phù hợp. Nếu nồng độ vancomycin thấp hơn mục tiêu, cần tăng liều hoặc giảm khoảng cách giữa các liều. Ngược lại, nếu nồng độ quá cao, cần giảm liều hoặc tăng khoảng cách để giảm nguy c险độc tính, đặc biệt là suy thận. Quy trình này được lặp lại cho đến khi đạt được nồng độ mục tiêu ổn định. Triển khai hoạt động theo dõi và hiệu chỉnh liều vancomycin tại các bệnh viện đã chứng minh hiệu quả trong việc cải thiện kết quả lâm sàng và giảm các tác dụng phụ.

4.1. Công thức tính toán hiệu chỉnh liều

Các công thức dự phóng như Vancomycin Equilibrium Model có thể được sử dụng để tính toán liều cần thiết dựa trên nồng độ hiện tại và nồng độ mục tiêu. Công thức cơ bản: Liều mới = Liều cũ × (Nồng độ mục tiêu / Nồng độ hiện tại). Tuy nhiên, ở bệnh nhân nặng tại ICU, các công thức này cần được điều chỉnh dựa trên các yếu tố như chức năng thận, thể dịch, và can thiệp lọc máu.

4.2. Tần suất giám sát lại sau khi hiệu chỉnh

Sau khi hiệu chỉnh liều vancomycin, cần lấy mẫu máu lại sau 24-48 giờ để xác nhận rằng nồng độ mục tiêu đã được đạt. Ở những bệnh nhân có chức năng thận thay đổi hoặc có lọc máu, tần suất giám sát cần cao hơn. Việc theo dõi liên tục này giúp tối ưu hóa điều trị vancomycin và giảm nguy cơ lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thực hành lâm sàng, việc sử dụng kháng sinh một cách hợp lý và hiệu quả luôn là một thách thức lớn, đặc biệt đối với các thuốc có khoảng điều trị hẹp như vancomycin. Việc kiểm soát nồng độ vancomycin trong máu đóng vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram dương, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị đồng thời giảm nguy cơ độc tính, đặc biệt là độc tính trên thận. Khoa Hồi sức tích cực chống độc, Bệnh viện đa khoa Đức Giang là nơi tiếp nhận và điều trị nhiều bệnh nhân nặng với tình trạng bệnh lý phức tạp, trong đó có trường hợp suy đa tạng, cần lọc máu liên tục hoặc lọc máu ngắt quãng. Theo báo cáo kết quả vi sinh tại bệnh viện năm 2022, vi khuẩn Gram dương chiếm 32,2% tác nhân gây bệnh, tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) chiếm tỷ lệ 80,8%.

Do đó, vancomycin được sử dụng tương đối phổ biến tại bệnh viện, đặc biệt tại khoa Hồi sức tích cực – chống độc (HSTC-CĐ). Việc sử dụng vancomycin tại khoa trước đây chủ yếu dựa trên phác đồ liều cố định theo cân nặng và chức năng thận, chưa áp dụng phương pháp theo dõi nồng độ thuốc trong máu để hiệu chỉnh liều. Điều này có thể dẫn đến tình trạng nồng độ thuốc không đạt ngưỡng điều trị hoặc tiềm ẩn nguy cơ gây tác dụng không mong muốn, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có suy giảm chức năng thận/lọc máu. Trước bối cảnh đó, việc triển khai giám sát nồng độ vancomycin và hiệu chỉnh liều dùng cá thể hóa cho từng bệnh nhân là một yêu cầu hết sức quan trọng và cần thiết tại bệnh viện.

Điều này không chỉ là bước tiến quan trọng trong việc nâng cao chất lượng điều trị, mà còn giúp giảm thiểu nguy cơ độc tính, đặc biệt là biến cố trên thận trong quá trình sử dụng vancomycin và hạn chế tình trạng kháng thuốc. Trong những năm gần đây, các hiệp hội chuyên môn đã đưa ra những khuyến cáo mới nhằm tối ưu hóa việc sử dụng vancomycin. Theo hướng dẫn năm 2020 của Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Dược sĩ trong lĩnh vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (SIDP) và Hiệp hội truyền nhiễm Nhi khoa Hoa Kỳ (PIDS), việc theo dõi và hiệu chỉnh liều vancomycin được khuyến cáo dựa trên diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn (AUC/MIC) thay cho nồng độ đáy (Ctrough) trước đây [1]. Để đánh giá thực trạng sử dụng vancomycin, cung cấp bằng chứng khoa học cho việc tối ưu hóa phác đồ điều trị, hướng tới mô hình cá thể hóa trong sử dụng kháng sinh, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài: “Triển khai hoạt động theo dõi nồng độ trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh 1 nhân người lớn tại khoa Hồi sức tích cực chống độc – Bệnh viện đa khoa Đức Giang” với các mục tiêu sau: 1.

Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại khoa Hồi sức tích cực chống độc khi chưa triển khai định lượng nồng độ thuốc trong máu. Phân tích kết quả triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại khoa Hồi sức tích cực chống độc. Tổng quan về vancomycin Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid có cấu trúc phân tử 3 vòng phức tạp gồm 7 chuỗi liên kết peptid gắn với disarccharid cấu tạo bởi 2 đường amino (vancosamin và glucose). Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể.

Vancomycin có trọng lượng phân tử khoảng 1500 dalton [2]. Cấu trúc hóa học của vancomycin 1. Đặc điểm dược động học 1. Hấp thu Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng rất thấp (<5%), tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định.

Vì vậy, thuốc thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân [2, 3]. Với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng 63 µg/ml [2, 4], đạt được ngay sau khi kết thúc truyền. Vancomycin dạng uống được ưu tiên chỉ định trong trường hợp viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile [2, 3]. Phân bố Vancomycin có tỷ lệ liên kết protein huyết tương trung bình nằm trong khoảng 30-55%, có thể giảm xuống (19-29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bỏng, suy thận giai đoạn cuối) [5, 6].

Vancomycin có đặc tính thân nước nên phân bố rộng rãi 3 vào khắp các mô và dịch cơ thể. Thể tích phân bố dao động từ 0,39 đến 2,04 L/kg ở trạng thái ổn định và bị ảnh hưởng bởi độ tuổi, giới tính và trọng lượng cơ thể [7, 8]. Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch cổ trướng, dịch ngoài màng tim, hoạt dịch, dịch màng phổi và dịch ổ áp xe. Một phần nhỏ thuốc được phân bố vào mật [2].

Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn và có thải trừ qua sữa mẹ [2, 4]. Khả năng thấm vào mô thay đổi rất nhiều và phụ thuộc vào mức độ viêm của mô [2, 4]. Trong nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, vancomycin vào dịch não tủy theo con đường nội bào. Khả năng thấm vào dịch não tủy bị hạn chế trong điều kiện bình thường do trọng lượng phân tử cao và tính ưa nước.

Hàng rào máu – não và hàng rào máu – dịch não tủy có thể bị phá vỡ khi màng não bị viêm hoặc phẫu thuật thần kinh dẫn đến tăng tính thấm của vancomycin, nhưng có sự khác biệt lớn giữa các cá thể. Mục tiêu nồng độ thuốc tại dịch não tủy để đạt được hiệu quả lâm sàng cho đến nay còn chưa rõ ràng. Khi màng não bị viêm, nồng độ vancomycin dao động từ 6-11 µg/mL [4, 9]. Vancomycin có khả năng thấm vào phổi kém, các nghiên cứu ghi nhận nồng độ vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 25-50% nồng độ vancomycin trong huyết tương [2, 10].

Nồng độ vancomycin thấm vào xương đạt 5-41% so với nồng độ vancomycin trong huyết thanh và tăng lên 20-30% khi bị viêm [7]. Chuyển hóa và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể [4]. Khoảng 90% thuốc được thải trừ trong quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính trong vòng 24 giờ nên cần hiệu chỉnh liều vancomycin trên đối tượng bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Phần còn lại được thải trừ qua gan và mật.

Chỉ loại bỏ được một lượng nhỏ vancomycin bằng phương pháp thẩm tách máu hay thẩm phân màng bụng. Thuốc có thể được đào thải nhanh chóng khỏi huyết tương với các phương pháp thẩm tách máu lưu lượng cao [2]. Thời gian bán thải (t ½) của vancomycin dao động 3-9 giờ ở người lớn có chức năng thận bình thường. Thời gian đạt trạng thái cân bằng của vacomycin bằng khoảng 4-5 lần t ½ [11].

Đặc điểm dược lực học Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào tổng lượng kháng sinh phơi nhiễm trong một đơn vị thời gian. Tác dụng diệt khuẩn xảy ra ở nồng độ gấp 4-5 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Nồng độ cao hơn cũng không tạo ra tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh hơn [7]. Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng của vancomycin được trình bày trong Hình 1.

Cơ chế tác dụng của vancomycin Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn. Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan. Vancomycin gắn vào D-alanyl-Dalanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase, ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn. Thuốc có hoạt tính diệt khuẩn với các vi sinh vật đang phân chia [2].

Vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Do vị trí tác dụng khác nhau, không xảy ra phản ứng kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh β-lactam và vancomycin [4]. Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng trên các vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí Gram dương bao gồm: các cầu khuẩn (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri), các cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (coagulase âm tính), các chủng liên cầu Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes và một số chủng streptococci nhóm B, tuy nhiên chỉ có tác dụng kìm khuẩn với Streptococcus faecalis. Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Clostridium spp.

bao gồm Clostridium difficile, ngoại trừ Clostridium ramosum và Clostridium innocuum. Thuốc không có tác dụng lên các vi khuẩn Gram âm, Mycobacteria và vi nấm [2, 4]. Chỉ số và mục tiêu PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin Để tối ưu hóa liều lượng của bất kỳ kháng sinh nào, điều quan trọng là cần phải hiểu rõ mối liên hệ giữa mức độ phơi nhiễm-tác dụng và mức độ phơi nhiễm-độc tính của thuốc. Trong nhiều chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) khác nhau được đánh giá từ các nghiên cứu in vitro, chỉ số AUC/MIC được xác định là chỉ số PK/PD quan trọng nhất đối với vancomycin [1].

Cụ thể, hiệu quả diệt khuẩn (giảm 1-2 log vi khuẩn trong mô hình động vật) của vancomycin có thể đạt được khi giá trị AUC ≥ 400 mg. Giá trị AUC < 400 mg.h/L làm tăng nguy cơ xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng thuốc, đặc biệt là MRSA và các chủng tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin (VISA). Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng, việc định lượng nhiều nồng độ vancomycin để tính toán giá trị AUC rất khó thực hiện. Trước bối cảnh đó, hướng dẫn của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-SIDP-PIDS) năm 2009 đã đưa ra khuyến cáo có thể sử dụng nồng độ đáy (Ctrough) làm giá trị thay thế, đại diện cho AUC do có mối tương quan tốt được ghi nhận [12].

Sau khi hướng dẫn đồng thuận được công bố, việc giám sát nồng độ vancomycin thông qua Ctrough trở nên phổ biến tại các bệnh viện. Tuy nhiên, nhiều dữ liệu nghiên cứu sau đó đã ghi nhận mức độ tương quan giữa Ctrough và AUC rất khác nhau ở nhiều đơn vị và Ctrough dường như không thực sự đại diện tốt cho AUC. Cụ thể năm 2018, Neely và cộng sự công bố nghiên cứu về mối tương quan giữa Ctrough và AUC (ước đoán theo Bayesian), kết quả cho thấy chỉ có 19% số bệnh nhân đạt mục tiêu Ctrough (10-20 mg/L), trong khi có tới 70% bệnh nhân trong số đó đạt mục tiêu AUC ≥ 400 mg.