CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN 1.1 BỆNH NHƯỢC CƠ 1. Định nghĩa bệnh nhược cơ - Nhược cơ (MG): là một bệnh về rối loạn thần kinh cơ, được đặc trưng bởi tình trạng yếu và mỏi cơ. Bản chất của bệnh là tình trạng giảm số lượng các thụ thể acetylcholin (acetylcholin receptor – AchR) tại bản vận động cơ do sự tấn công của các kháng thể tự miễn vào các thụ thể này [30]. - Tình trạng yếu cơ thay đổi và xảy ra với một số cơ chủ động, nhất là các cơ chi phối bởi các tế bào thần kinh vận động ví dụ như các cơ vận nhân, cơ nhai, cơ mặt cơ nuốt và cơ nói - Yếu cơ xảy ra khi cơ hoạt động liên tục và phục hồi khi nghỉ ngơi.
Sử dụng các thuốc kháng cholinesterase giúp phục hồi cơ lực nhanh. Dịch tễ học Hà Lan (2004) tỷ lệ mắc bệnh là 22/218054242 người. Na Uy (2001) là 453/64714284 người. Anh (1998) tỷ lệ là 3171/176166666 người.
Ở Hy Lạp (2006) là 33/107286179 người. Và ở Nagano Nhật Bản (2000) tỷ lệ là 178/41400000 [93]. Tỷ lệ mắc bệnh ở Việt Nam từ khoảng 0,5-5/100. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi và cả 2 giới, nữ mắc bệnh nhiều hơn nam[11].
Bệnh thường gặp ở những người trong độ tuổi lao động nên việc chẩn đoán sớm và điều trị tích cực có ý nghĩa xã hội rất to lớn. Cơ chế bệnh sinh Nhược cơ là một bệnh tự miễn, bệnh thuộc thần kinh ngoại vi với tổn thương cơ bản là tổn thương ở màng sau xi náp các khớp thần kinh cơ. Các thụ cảm thể Achetylcholin (Acetylcholin Receptor- AchR) ở màng sau xi náp giảm cả về số lượng và chất lượng. Acetylcholin (Ach) giải phóng ở màng trước xi náp không được tiếp nhận để tạo ra được điện thế hoạt động ở màng sau kích hoạt sự co cơ.
Các AchR ở màng sau xi náp bị tổn thương do tác động của các tự kháng thể kháng AchR theo cơ chế tự miễn dịch [30].1 Kháng thể kháng thụ cảm thể Acetylcholin [30] Các cơ sở sau để kết luận: + Có sự xuất hiện của kháng thể kháng lại AchR trong huyết thanh BN nhược cơ. Có tới 80% – 90% bệnh nhân nhược cơ có kháng thể này. + Có sự lắng đọng IgG ở xi náp thần kinh- cơ cạnh các AchR. Bằng các kỹ thuật miễn dịch, các nghiên cứu đã chứng minh các tự kháng thể có kháng nguyên đích chính là các AchR ở màng sau xi náp các khớp thần kinh cơ.
+ Truyền huyết thanh BN nhược cơ cho động vật thí nghiệm gây ra các biểu hiện nhược cơ trên lâm sàng cũng như trên điện cơ đồ. + Khi tiêm kháng nguyên AchR cho động vật thí nghiệm, đáp ứng miễn dịch sẽ gây ra tình trạng nhược cơ. + Khi dùng các thuốc ức chế miễn dịch hoặc lọc huyết thanh BN để loại bỏ các tự kháng thể kháng lại AchR, tình trạng bệnh giảm rõ rệt. Mặc dù tự kháng thể tham gia trực tiếp vào cơ chế bệnh sinh của bệnh nhược 4 cơ, song quá trình hình thành tự kháng thể trong bệnh nhược cơ là một quá trình phụ thuộc tế bào lympho T [32],[34].
Sự phá vỡ trạng thái tự dung nạp của tế bào lympho TCD4 với protein tự thân là rối loạn đầu tiên trong bệnh sinh nhược cơ. Các tế bào TCD4 đặc hiệu với AchR đóng vai trò quyết định trong hoạt hóa tế bào lympho B sản xuất và chế tiết kháng thể kháng AchR ái lực cao. Tuyến ức là cơ quan lympho trung ương, nơi biệt hóa của tế bào lympho T. Tuyến ức đóng vai trò quan trọng trong cơ chế tự dung nạp của các tế bào lympho T với các protein bản thân (tự kháng nguyên), cũng như trong đáp ứng của tế bào lympho với kháng nguyên lạ.
Mô tuyến ức ở bệnh nhân nhược cơ có nhiều các tế bào T trưởng thành hơn so với mô tuyến ức bình thường [31]. Hầu hết mô tuyến ức ở BN nhược cơ có mặt các tế bào lympho B có khả năng chế tiết kháng thể kháng AchR. Cả hai loại tế bào lympho B và lympho T của tuyến ức đều đáp ứng với AchR hơn là các tế bào lympho của máu ngoại vi. Các nghiên cứu cũng cho thấy hàm lượng tự kháng thể trong huyết thanh bệnh nhân nhược cơ có u hoặc tăng sản tuyến ức cao hơn hẳn những BN tuyến ức bình thường hoặc thoái triển [33].
Tăng sản tuyến ức ở BN nhược cơ thường gặp là tăng sản thể nang. Khoảng 90% BN nhược cơ có các tổn thương ở tuyến ức bao gồm tăng sản (70%) và u (20%). Thể tăng sản này có đặc trưng là sự xuất hiện các trung tâm mầm chứa nhiều tế bào lympho B. Các tế bào lympho B tại đây, được các tế bào dạng cơ biểu lộ AchR bao quanh, trải qua nhiều quá trình siêu đột biến gợi ý sự tham gia của các trung tâm mầm này trong bệnh sinh của bệnh.
Nhiều yếu tố khác nhau cũng dẫn đến hiện tượng tự mẫn cảm với AchR tại tuyến ức ở các bệnh nhân nhược cơ. Các trường hợp tuyến ức tăng sản ở BN nhược cơ được đặc trưng bởi sự tăng biểu lộ các cytokine viêm, IFN, gen liên quan đến IFN, gen mã hóa MHC lớp II, các chemokine hấp dẫn tế bào lympho. Trong u tuyến ức, tế bào tuyến ức giảm biểu lộ yếu tố điều hòa đáp ứng tự miễn (autoimmune regulator – AIRE). Thiếu vắng các tế bào dạng cơ và không hoạt hóa thành công tế bào Treg (regulatory T cell) là những yếu tố gây phá vỡ trạng thái tự dung nạp.
Kết quả là các tế bào lympho T tự miễn đặc hiệu với AchR có cơ hội hoạt hóa, kích hoạt đáp ứng tạo kháng thể kháng AchR trong bệnh tự miễn [11],[59],[12].4 Chẩn đoán bệnh nhược cơ Chẩn đoán bệnh nhược cơ cần sự phối hợp giữa lâm sàng và cận lâm sàng phù hợp, trong đó các phương tiện cận lâm sàng đóng vai trò quan trọng giúp chẩn đoán chính xác bệnh. Dựa vào các yếu tố sau, trong đó yếu tố 1 và 2 bắt buộc phải có. Biểu hiện nhược các nhóm cơ vân khác nhau: mức độ nhược cơ thay đổi trong ngày, tăng lên khi vận động và giảm đi khi nghỉ ngơi. Test prostigmin hoặc Tensilon dương tính.
- Ghi điện cơ: điện thế hoạt động cơ đáp ứng giảm dần khi kích thích dây thần kinh lặp đi lặp lại. - Xét nghiệm tìm thấy các tự kháng thể kháng acetylcholin trong máu [12]. Triệu chứng lâm sàng - Một đặc điểm nổi bật về triệu chứng lâm sàng của bệnh nhược cơ là: triệu chứng nhược cơ thay đổi trong ngày (chiều nặng hơn sáng, đỡ khi nghỉ ngơi và nặng lên khi vận động nhiều). - Sụp mi: do bị nhược các cơ nâng mi, là triệu chứng khởi đầu ở khoảng 65% bệnh nhân, đôi khi có thể là triệu chứng duy nhất của bệnh.
Thường sụp mi ở cả hai mắt nhưng không đều nhau. Các nếp nhăn ở trán xuất hiện sớm vì bệnh nhân thường cố mở mắt và nhìn lên bằng các cơ trán. Sụp mi thường kèm theo triệu chứng nhìn đôi, lác do các cơ vận nhãn cũng bị tổn thương. Dấu hiệu sụp mi và nhìn đôi càng về chiều càng nặng.
- Yếu cơ chân và tay: làm việc chóng mỏi, có thể không tự nhấc tay, chân lên được. Càng vận động nhiều thì càng nhược cơ nặng, đỡ khi nghỉ ngơi. - Nhược các cơ vùng hầu - thanh quản: khó phát âm do bị nhược các cơ vận động phát âm. Nếu nói liên tục thì bệnh nhân bị nói ngọng, líu lưỡi lại và không nói được nữa.
Bệnh nhân nhai chóng mỏi, nặng có thể không nhai được và hàm dưới trễ xuống do bị nhược nặng các cơ nhai. Khó nuốt và nuốt thường bị sặc, do đó bệnh nhân không ăn uống được. - Các cơn khó thở: do nhược các cơ hô hấp, có thể diễn biến rất nhanh làm bệnh nhân bị suy hô hấp và dẫn đến tử vong. - Test prostigmin hoặc Tensilon (edrophonium): cho tiêm tĩnh mạch 2mg Tensilon, theo dõi 45 giây, nếu không có đáp ứng thì tiêm thêm 3mg, lại theo dõi 45 giây, nếu không đáp ứng thì tiêm nốt 5mg (tổng liều 10mg cho người lớn hoặc 0,2mg/kg 6 cân nặng ở trẻ em).
Test dương tính khi thấy các triệu chứng nhược cơ giảm rõ rệt (thường xuất hiện trong vòng 30- 60 giây) và kéo dài khoảng 2-20 phút [12]. Nếu không có Tensilon, thì có thể dùng neostigmin (prostigmin), tiêm bắp với liều 0,04mg/kg cân nặng, tác dụng xuất hiện sau 5-15 phút và đạt tối đa trong 1-2 giờ. Do Tensilon và prostigmin là các thuốc kháng cholinesterase nên có tác dụng ức chế hoạt động của các enzym này, làm cho các phân tử acetylcholin ở màng sau sinap thần kinh cơ bị chậm phá hủy, tạo điều kiện cho acetylcholin tác động được với các acetylcholin để gây khử cực ở màng sau sinap thần kinh cơ và gây co cơ. Triệu chứng cận lâm sàng - Ghi điện cơ: trong bệnh nhược cơ thấy điện thế hoạt động của cơ đáp ứng giảm dần đối với kích thích dây thần kinh lặp đi lặp lại.
- Xquang: có thể thấy trung thất trước rộng ra ở các bệnh nhân bị nhược cơ do u tuyến ức. - Chụp CT scan, chụp MRI: xác định được các biến đổi về hình thái của tuyến ức. - Xét nghiệm tìm các tự kháng thể kháng acetylcholin trong máu: rất có giá trị trong chẩn đoán cũng như theo dõi và tiên lượng bệnh.5 Điều trị bệnh nhược cơ: Các biện pháp điều trị bệnh nhược cơ hiện nay bao gồm: - Cải thiện dẫn truyền thần kinh tại khớp thần kinh- cơ. - Ức chế hoạt động của hệ thống miễn dịch.
- Làm giảm các kháng thể lưu hành trong máu. - Loại bỏ cơ quan mang kháng nguyên và sản xuất tự kháng thể. Bốn phương pháp trên thường được kết hợp với nhau trong quá trình điều trị. Các biện pháp điều trị phối hợp thường sử dụng trong thực hành lâm sàng là: sử dụng các thuốc kháng cholinesteraza, sử dụng corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch khác, tách loại huyết tương (plasmapheresis), điều trị bằng globulin miễn dịch, tia xạ và phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức [11],[12].
❖ Ðiều trị triệu chứng Nếu đang dùng các thuốc kháng cholinesterase mà nhược cơ nặng lên thì có thể ngừng tạm thời thuốc đó và cho thở máy, sau đó điều chỉnh liều. Chưa điều trị thì dùng thuốc kháng cholinesterase. Các thuốc này làm giảm sự phân hủy acetylcholin và gây tích lũy ở tấm vận động. Các thuốc này có tác dụng kiểu muscarin và nicotin nên giảm liều khi đã có hô hấp nhân tạo để tránh làm suy hô hấp nặng thêm do thuốc.