ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là kháng sinh quan trọng được chỉ định đầu tay trong điều trị nhiễm trùng do các chủng tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) [66], [111]. Tuy nhiên việc sử dụng vancomycin trên các đối tượng bệnh nhân đặc biệt, bao gồm bệnh nhân nhi tại các đơn vị hồi sức tích cực (PICU) hiện còn gặp nhiều khó khăn và thách thức. Trên thực tế, dược động học của thuốc trên nhóm đối tượng này có sự biến thiên lớn giữa các cá thể do đặc điểm sinh lý thay đổi nhanh chóng theo độ tuổi, kết hợp với ảnh hưởng từ các can thiệp trong quá trình điều trị và thuốc sử dụng đồng thời của bệnh nhân [18], [93], [134]. Bên cạnh đó xu hướng gia tăng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các chủng vi khuẩn với vancomycin trong những năm gần đây đã làm tăng đáng kể nguy cơ thất bại và tỷ lệ tử vong trên nhóm đối tượng này [45].
Hiện nay, giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là phương pháp được khuyến cáo rộng rãi để kiểm soát nồng độ thuốc trong phạm vi điều trị, đảm bảo hiệu quả và giảm thiểu nguy cơ xuất hiện độc tính cho bệnh nhân [111]. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, quy trình kỹ thuật theo dõi nồng độ vancomycin trong máu dựa trên nồng độ đáy (Ctrough) được ban hành vào tháng 05/2020. Sau đó dựa trên đồng thuận về TDM vancomycin của các Hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ năm 2020, Bệnh viện đã tiến hành cập nhật quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu theo diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) và triển khai áp dụng từ tháng 12/2022. Kết quả nghiên cứu của Trần Thị Hạnh Nguyên (2023) đánh giá khả năng đạt đích vancomycin theo AUC24h/MIC trong giai đoạn 12/2022 – 02/2023 tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương ghi nhận chỉ có 32,2% bệnh nhân đạt đích theo khuyến cáo 400 – 600 mg.h/L trong lần định lượng đầu tiên [7].
Điều này đặt ra nhu cầu cần có phương pháp tiếp cận tối ưu hơn để nâng cao khả năng đạt đích trong điều trị cho người bệnh. Cho liều chính xác dựa trên mô hình (MIPD) là một phương pháp tiếp cận mới và toàn diện để tối ưu hóa chế độ liều hiện nay [107], [141]. Thông qua việc tích hợp các mô hình dược động học quần thể (popPK) phù hợp với đối tượng bệnh nhân định hướng áp dụng, phần mềm sẽ đưa ra các chế độ liều khuyến cáo ban đầu giúp tối ưu hóa khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) cho người bệnh [72]. Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu tiến hành xây dựng mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi với cỡ mẫu tương đối lớn và đặc điểm sinh lý bệnh đa dạng [81], [83].
Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Lan Hương (2023) đã tiến hành xây dựng mô hình dược động học quần thể trên đối tượng bệnh nhân nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương dựa trên dữ liệu từ quá trình TDM của bệnh nhân [5]. Tuy nhiên, mô hình này được xây dựng dựa trên cỡ mẫu tương đối nhỏ. Đồng thời, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào tiến hành thẩm định ngoại và đánh giá 1 tính phù hợp của các mô hình trên thế giới cũng như mô hình này để có thể ứng dụng vào tối ưu hóa chế độ liều đầu và TDM trên lâm sàng thông qua ước đoán Bayes. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Thẩm định mô hình dược động học quần thể của vancomycin áp dụng trên bệnh nhân nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương” với hai mục tiêu sau: 1.
Tổng quan hệ thống các mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi. Xác định mô hình dược động học quần thể phù hợp với dữ liệu nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương. Tổng quan về kháng sinh vancomycin trên bệnh nhân nhi hồi sức tích cực 1. Đặc điểm dược lực học của kháng sinh vancomycin Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid có trọng lượng phân tử lớn (1449,3 kDalton) và cấu trúc phức tạp (Hình 1.
Thuốc có phổ tác dụng trên các chủng vi khuẩn Gram dương bao gồm cả hiếu khí và kỵ khí, các chủng vi khuẩn Gram âm thường đề kháng tự nhiên với vancomycin [28]. Hiện nay, vancomycin là kháng sinh đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) ở cả người lớn và trẻ em [98]. Ngoài ra, thuốc cũng được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn Gram dương còn nhạy cảm ở những bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta-lactam [135]. Cấu trúc phân tử vancomycin [105] Về tình hình đề kháng vancomycin hiện nay, các chủng Staphylococcus aureus (S.aureus) được chia thành ba nhóm: S.
aureus nhạy cảm vancomycin (VSSA) với MIC ≤ 2 μg/mL, S. aureus nhạy cảm trung gian (VISA) với MIC 4 – 8 μg/mL và S.aureus kháng vancomycin (VRSA) với MIC ≥ 16 μg/mL [132]. “Báo cáo giám sát kháng kháng sinh tại Việt Nam năm 2020” của Bộ Y tế thu thập dữ liệu từ 16 bệnh viện trên toàn quốc giai đoạn 2016 – 2020 cho thấy: Kết quả phân lập tất cả các chủng S.aureus tại Việt Nam đều nhạy cảm với vancomycin, với giá trị MIC50 và MIC90 đều bằng 1 µg/mL. Tuy nhiên, đã xuất hiện một tỷ lệ nhỏ (2,3%) các chủng có giá trị MIC bằng 2 µg/mL.
Trên thực tế lâm sàng, các chủng này được phiên giải là còn nhạy cảm, tuy nhiên khuyến cáo không ưu tiên chỉ định vancomycin trong trường hợp này do việc tăng liều không đảm bảo an toàn để điều trị cho bệnh nhân [3]. Đặc điểm dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi hồi sức 1. Dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi Đặc điểm hấp thu Vancomycin có trọng lượng phân tử lớn, rất hạn chế hấp thu qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động [113]. Sinh khả dụng đường uống của vancomycin tương đối thấp (<10%) [96], do đó thuốc chỉ được chỉ định đường uống với tác dụng tại chỗ trong điều trị viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile [9], [28].
Vancomycin không nên được chỉ định tiêm bắp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ do gây đau tại vị trí tiêm, đồng thời hấp thu không ổn định do khối lượng cơ hạn chế và lưu lượng máu ngoại vi thay đổi ở nhóm đối tượng này [110]. Vì các lý do trên, thuốc thường được sử dụng đường truyền tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân, đồng thời nên truyền với tốc độ chậm trong khoảng 1 giờ để hạn chế tối đa các tác dụng không mong muốn [28], [113]. Đặc điểm phân bố Vancomycin là kháng sinh thân nước, do đó có khả năng thâm nhập vào hầu hết các mô và dịch ngoại bào của cơ thể, đặc biệt ở trẻ nhỏ do tỷ lệ nước trong cơ thể lớn [23]. Tổng lượng nước của cơ thể và thể tích dịch ngoại bào giảm dần theo tuổi, chiếm 85% trọng lượng cơ thể ở trẻ sơ sinh non tháng và 75% ở trẻ sơ sinh đủ tháng.
Tỷ lệ này giảm xuống khoảng 60% sau 5 tháng và duy trì tương đối ổn định từ độ tuổi này trở đi [16], [139]. Khi lượng nước trong cơ thể giảm thì thể tích phân bố của vancomycin cũng giảm xuống [139]. Vancomycin có thể thấm vào dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi, các mô dưới da và thấm rất kém vào mô mỡ [23]. Sự thâm nhập vào dịch màng phổi thường không ổn định và khó dự đoán do đặc tính phân cực của vancomycin, với nồng độ dao động từ 20% đến 41% nồng độ trong huyết thanh [29], [31], [40].
Giá trị AUC của vancomycin trong dịch màng phổi so với huyết thanh được ghi nhận cũng xấp xỉ 0,88 lần [29], [80]. Thuốc ít có khả năng thấm qua hàng rào máu não khi không viêm, dẫn tới nồng độ vancomycin thấp trong dịch não tủy (CSF), dao động từ 0 đến 3,45 mg/L, với tỷ lệ nồng độ CSF/huyết thanh là 0 – 0,18. Ngược lại, khi màng não bị viêm, khả năng phân bố của vancomycin vào CSF tăng lên, có thể đạt 7 – 30% so với nồng độ trong huyết thanh [23], [113]. Ngoài ra, sự thâm nhập vancomycin vào trong CSF có thể cao hơn ở trẻ sơ sinh non tháng [130].
Một số nghiên cứu ghi nhận thể tích phân bố trung bình của vancomycin ở bệnh nhân sơ sinh và bệnh nhân nhi nặng cao hơn so với bệnh nhân người lớn [29], [34], [58], [106]. Những thay đổi về thể tích phân bố ở bệnh nhân nhi nặng có thể liên quan đến tình trạng bệnh lý và các can thiệp truyền dịch tại các đơn vị hồi sức [93], [136]. Sự thay đổi cung lượng tim và dịch kẽ dẫn đến sự thay đổi thể tích phân bố, từ đó có thể làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết thanh [93], [136]. Ngoài ra, cân nặng là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến thể tích phân bố của vancomycin đối với bệnh nhân nhi.
Mối 4 quan hệ giữa cân nặng và thể tích phân bố thường được mô tả trong các nghiên cứu dược động học và mức liều dùng thường được điều chỉnh theo tổng trọng lượng cơ thể [9], [11], [94]. Đặc điểm chuyển hóa và thải trừ Vancomycin gần như không bị chuyển hóa trong cơ thể, khoảng 80 – 90% lượng thuốc được thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính [21], [28]. Do đó, chức năng thận của bệnh nhân có ảnh hưởng đáng kể đến độ thanh thải vancomycin. Trên thực tế, trẻ em có chức năng thận cũng như mức độ và tốc độ thanh thải vancomycin thay đổi theo lứa tuổi.
Ở trẻ sơ sinh, chức năng thận chưa hoàn thiện dẫn tới tốc độ thải trừ chậm và thời gian bán thải (t½) của thuốc kéo dài, khoảng 5,9 – 9,8 giờ đối với trẻ sinh thiếu tháng và khoảng 6 – 7 giờ đối với trẻ sơ sinh đủ tháng [114]. Đến giai đoạn sau 3 tháng tuổi, độ thanh thải vancomycin tăng lên đáng kể, dẫn tới t½ giảm xuống còn khoảng 4 giờ. Độ thanh thải của vancomyin tiếp tục tăng và t½ giảm còn 2 – 3 giờ khi trẻ đạt 4 – 8 tuổi [114]. Sau giai đoạn này, tốc độ thải trừ vancomycin và t½ đạt giá trị tương đương như ở người lớn [21].
Thay đổi sinh lý bệnh ở bệnh nhân nhi điều trị hồi sức tích cực ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance – ARC) Tăng thanh thải thận (ARC) được định nghĩa là hiện tượng tăng đào thải chất tan qua thận [90].