Khảo sát ảnh hưởng polymer đến hệ phân tán rắn Ritonavir - Trần Thảo Nguyên

Khóa luận dược sĩ nghiên cứu ảnh hưởng polymer đến hệ phân tán rắn ritonavir. Phân tích đặc tính lý hóa, độ hòa tan và ứng dụng trong bào chế.

• Tác giả: Trần Thảo Nguyên
• Người hướng dẫn: PGS. Võ Quốc Ánh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Sĩ
• Đề tài: Khảo Sát Ảnh Hưởng Của Tá Dược Polymer Đến Một Số Đặc Tính Của Hệ Phân Tán Rắn Chứa Ritonavir
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Ritonavir và vấn đề độ tan thấp

Ritonavir là một chất ức chế protease quan trọng trong điều trị HIV/AIDS, nhưng gặp phải thách thức lớn về độ tan thấp trong nước. Đây là một dược chất vô định hình với độ hòa tan nội tại cực kỳ hạn chế, dẫn đến sinh độ dược thấp và hiệu quả điều trị không ổn định. Vấn đề này đã thúc đẩy các nhà khoa học phát triển các hệ phân tán rắn (HPTR) kết hợp với polymer để cải thiện độ tan. Các nghiên cứu từ Trường Đại học Dược Hà Nội đã chứng minh hiệu quả của phương pháp này. Việc tăng độ hòa tan biểu kiến không chỉ cải thiện sinh độ dược mà còn tối ưu hóa tác dụng liệu pháp, giúp giảm liều dùng và tác dụng phụ.

1.1. Đặc tính hóa học và vấn đề tan độ của Ritonavir

Ritonavir có công thức hóa học C₃₇H₄₈N₆O₅S₂, với cấu trúc phức tạp chứa nhiều nhóm hydrophobic. Tính chất ít tan trong nước (0,04 mg/mL) nhưng tan tốt trong dung môi hữu cơ là đặc điểm nổi bật. Điều này gây khó khăn trong bào chế dạng bào tử và viên nén. Độ hòa tan thấp là nguyên nhân chính dẫn đến sinh độ dược thấp không ổn định, ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả điều trị.

1.2. Ảnh hưởng của độ tan thấp đến sinh độ dược

Độ tan kém của Ritonavir gây ra sự không đều trong hấp thụ tiêu hóa và biến động nồng độ huyết tương. Các chế phẩm truyền thống thường có độ tan biểu kiến thấp, dẫn đến độ hòa tan liều thấp trong dạ dày. Hệ phân tán rắn với polymer hỗ trợ giúp tăng diện tích tiếp xúc và độ hòa tan nội tại, cải thiện đáng kể sinh độ dược so với chế phẩm thông thường.

II. Hệ phân tán rắn HPTR Giải pháp tăng độ tan

Hệ phân tán rắn là công nghệ tiên tiến trong bào chế hiện đại, nơi dược chất hoạt tính được phân tán ở trạng thái vô định hình trong một chất mang polymer. Phương pháp này tạo ra hỗn hợp eutecti hoặc dung dịch thủy tinh ở cấp độ phân tử, giúp tăng độ hòa tan biểu kiến lên 2-10 lần so với dược chất nguyên chất. Polymer đóng vai trò ức chế kết tinh, tăng khả năng hòa tan và ổn định dạng vô định hình. Các nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của polymer khác nhau (HPMC, PVP, Poloxamer) đến đặc tính của HPTR cho thấy chất mang được lựa chọn ảnh hưởng lớn đến hiệu quả tăng độ tan.

2.1. Cơ chế hoạt động của HPTR trong tăng độ tan

Hệ phân tán rắn giảm đa hình thể kết tinh của Ritonavir, giữ dược chất ở trạng thái vô định hình với năng lượng tự do cao hơn. Polymer mang tạo vỏ bảo vệ xung quanh dược chất, ngăn chặn kết tinh và tăng khả năng hòa tan. Độ tan biểu kiến tăng do giảm kích thước hạt và tăng độ ẩm mũi nhọn. Sự tương tác dược chất-polymer ở cấp độ phân tử tạo nên hỗn hợp hoàn toàn đồng nhất.

2.2. Các loại polymer sử dụng trong HPTR

Polymer hydrophilic như HPMC, PVP, Poloxamer 188 được sử dụng phổ biến nhất. HPMC có khả năng ức chế kết tinh tốt nhờ tính dễ hòa tan cao. PVP cải thiện độ hòa tan biểu kiến thông qua tương tác hydrophobic. Poloxamer tăng độ hòa tan nội tại và tác dụng diện hoạt. Lựa chọn chất mang polymer phụ thuộc vào tính chất dược chất, phương pháp bào chế và mục tiêu công thức.

III. Phương pháp bào chế HPTR chứa Ritonavir

Các phương pháp bào chế HPTR bao gồm nóng chảy, bay hơi dung môi và đùn nóng chảy. Phương pháp nóng chảy là kỹ thuật đơn giản nhất, ngoại trừ dược chất có điểm nóng chảy thấp. Phương pháp bay hơi dung môi sử dụng dung dịch hữu cơ để hòa tan cả dược chất và polymer, sau đó bay hơi dung môi để tạo hệ rắn đồng nhất. Phương pháp này thích hợp với Ritonavir do không yêu cầu nhiệt độ cao. Phương pháp đùn nóng chảy kết hợp các ưu điểm của cả hai, cho sản phẩm chất lượng cao với hạn chế sử dụng dung môi. Việc lựa chọn phương pháp ảnh hưởng trực tiếp đến tính chất cuối cùng của HPTR và độ hòa tan của dược chất.

3.1. Phương pháp bay hơi dung môi và ứng dụng

Phương pháp bay hơi dung môi là lựa chọn tối ưu cho Ritonavir vì tránh phân hủy do nhiệt. Ritonavir và polymer được hòa tan trong dung dịch hữu cơ (ethanol, acetone), sau đó hỗn hợp được sơ chế và bay hơi ở nhiệt độ điều khiển. Dung môi được loại bỏ từng bước, tạo ra hệ đồng nhất. Phương pháp này cho hiệu suất cao (>95%) và độ hòa tan biểu kiến tối đa.

3.2. Yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng HPTR

Tỉ lệ dược chất:polymer là yếu tố quyết định, thường 1:1 đến 1:3 cho độ hòa tan tối ưu. Loại dung môi, nhiệt độ bay hơi, tốc độ khuấy ảnh hưởng đến kích thước hạt và độ vô định hình. Độ ẩm bảo quản cần kiểm soát < 3% để ức chế kết tinh. Bão hòa dung dịch giữ dạng vô định hình ổn định lâu dài.

IV. Đánh giá hiệu quả và ứng dụng lâm sàng

Đánh giá HPTR sử dụng các phương pháp hiệu năng cao: sắc ký lỏng HPLC định lượng Ritonavir, DSC xác định trạng thái kết tinh, XRD phân tích cấu trúc tinh thể, FTIR khảo sát tương tác dược chất-polymer. Kiểm tra độ hòa tan theo Pharmacopoeia cho độ hòa tan đích >80% trong 30 phút. Các kết quả từ Trường Đại học Dược Hà Nội cho thấy HPTR tăng độ hòa tan biểu kiến 5-8 lần và độ hòa tan nội tại 3-5 lần. Ứng dụng HPTR chứa Ritonavir trong viên nén và bào tử cải thiện sinh độ dược ổn định, giúp tối ưu hóa điều trị HIV/AIDS với liều dùng thấp hơn và tác dụng phụ giảm.

4.1. Các phương pháp đánh giá HPTR

Phân tích DSC xác định vô định hình của dược chất trong HPTR. Nhiễu xạ tia X (XRD) cho thấy mức độ kết tinh và trạng thái vô định hình. FTIR phát hiện tương tác hydro bond giữa Ritonavir và polymer. Kính hiển vi quang quan sát dạng hạt và tính đồng nhất. Kiểm tra độ hòa tan theo USP đánh giá hiệu suất tăng độ tan thực tế.

4.2. Tiềm năng ứng dụng lâm sàng

HPTR chứa Ritonavir có tiềm năng phát triển dạng viên nén với độ hòa tan cao, dạng bào tử cải thiện hướng dẫn sử dụng, và dạng phối hợp với các chất ức chế protease khác. Sinh độ dược tối ưu giúp giảm liều dùng, tăng tuân thủ điều trị, giảm tác dụng phụ. Công nghệ này mở đường cho phát triển thuốc mới hiệu quả hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Theo báo cáo của Chương trình phối hợp của Liên Hợp Quốc về HIV/AIDS UNAIDS, trong năm 2023, trên toàn thế giới có 39,9 triệu người nhiễm HIV, 1,3 triệu người mắc mới và 630.000 người chết vì các nguyên nhân liên quan đến AIDS. Người nhiễm HIV tập trung nhiều ở các nước nghèo và các nước đang phát triển [1]. Tại Việt Nam, theo báo cáo của Cục phòng chống HIV/AIDS, trong năm 2023 cả nước có khoảng 249.000 người dương tính với HIV, 13.445 trường hợp mắc mới và 1.623 trường hợp tử vong do AIDS. HIV lây truyền chủ yếu qua đường máu và sự tiếp xúc trực tiếp của dịch cơ thể.

Tuy chưa thể chữa khỏi hoàn toàn, được điều trị sớm bằng thuốc kháng retrovirus (ART) có thể giúp người nhiễm HIV sống lâu, sống khỏe và chống lây nhiễm cho người khác [2]. Trong số các thuốc điều trị HIV thuộc nhóm ức chế protease, ritonavir là hoạt chất có vai trò đặc biệt. Không chỉ có tác dụng ức chế enzym protease của HIV, ritonavir còn được sử dụng với vai trò là chất tăng cường dược động học nhờ khả năng ức chế mạnh enzym CYP3A4 – từ đó làm tăng nồng độ huyết tương của các thuốc kháng HIV khác như lopinavir, atazanavir, darunavir [3]. Tuy nhiên, theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ritonavir thuộc nhóm IV là chất có độ hòa tan trong nước rất thấp (~1 μg/mL) và thấm kém qua màng sinh học khiến sinh khả dụng đường uống bị giới hạn và gây khó khăn trong thiết kế dạng bào chế hiệu quả [4].

Tăng độ hòa tan và sinh khả dụng của các dược chất kém tan là lĩnh vực quan trọng trong bào chế dược phẩm. Một số giải pháp kỹ thuật đã được nghiên cứu và ứng dụng như vi nang hóa, hệ vi nhũ tương, bào chế nano, đồng kết tinh, hoặc sử dụng chất mang thân nước, trong đó hệ phân tán rắn được xem là một trong những chiến lược hiệu quả và khả thi nhất [5]. Trong hệ phân tán rắn, chất mang polymer thân nước có vai trò làm tăng tính thấm ướt giúp tăng độ hòa tan, cải thiện tính thấm và độ ổn định dược chất dưới dạng vô định hình. Các polymer như PVP, HPMC, HPMCAS đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định trạng thái vô định hình, ngăn kết tinh lại và duy trì trạng thái siêu bão hòa của dược chất sau khi uống [6].

Trên cơ sở đó, đề tài “Khảo sát ảnh hưởng của tá dược polymer đến một số đặc tính của hệ phân tán rắn chứa ritonavir” được thực hiện với các mục tiêu: 1. Bào chế được hệ phân tán rắn chứa ritonavir bằng phương pháp tráng phim. Đánh giá được ảnh hưởng của tá dược polymer đến một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn chứa ritonavir. Tổng quan về ritonavir 1.

Công thức hóa học, tính chất lý hóa 1. Công thức hóa học và tên khoa học: Hình 1. Công thức hóa học của ritonavir - Công thức phân tử: C37H48N6O5S2 [7]. - Khối lượng phân tử: 720,94 g/mol [7].

- Tên khoa học: 2,4,7,12-Tetraazatridecan-13-oicacid, 10-hydroxy-2-methyl-5-(1- methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-5 thiazolylmethyl ester [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)] [7]. Tính chất lý hóa: - Cảm quan: Bột tinh thể màu trắng hoặc trắng ngà [8]. - Nhiệt độ nóng chảy: 124 – 125 ˚C [8]. - Độ tan: Tan hoàn toàn trong methanol và ethanol, thực tế không tan trong nước [8].

- Hệ số phân bố dầu/nước: 6,24 [8]. - Độ bền: Ritonavir nhạy cảm với nhiệt và ẩm. Viên nang lopinavir/ritonavir được khuyến cáo bảo quản ở 2 – 8 °C cho đến khi sử dụng, và sau đó có thể giữ ở ≤ 25 °C trong ≤ 2 tháng. Tuy nhiên, ở 35 °C, viên nang duy trì ổn định hóa học trong 4 tuần, nhưng ở 45 °C, chúng bắt đầu kết dính sau 7 ngày, cho thấy cần có các công thức ổn định hơn cho khí hậu nóng [9].

- Theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ritonavir thuộc nhóm IV là chất có độ hòa tan thấp và thấm kém qua màng sinh học [4]. Dược động học Sau khi uống, ritonavir được hấp thu hiệu quả ở ống tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2 - 4 giờ. Quá trình hấp thu thuốc bị ảnh hưởng bởi thức ăn và phụ thuộc vào dạng bào chế. Sự phân bố của ritonavir vào các mô và dịch cơ thể vẫn chưa được biết đầy đủ.

Khoảng 98 – 99 % thuốc liên kết với protein huyết tương, chủ yếu với alpha-1-acid glycoprotein [10]. Ritonavir được chuyển hóa mạnh qua gan, chủ yếu nhờ các isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 và bởi CYP2D6 ở mức độ yếu 2 hơn, để tạo thành ít nhất 4 chất chuyển hóa chính [4], [11], [12]. Ritonavir là chất ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp. Các nghiên cứu trên động vật và in vitro với microsom gan người cho thấy, ritonavir chuyển hóa chủ yếu qua quá trình oxy hóa.

Ritonavir thải trừ chủ yếu qua hệ gan - mật, khoảng 86 % liều uống được thải qua phân dưới dạng không đổi và khoảng 11 % được đào thải qua nước tiểu [11]. Thời gian bán thải là 3-5 giờ [10]. Tác dụng và cơ chế tác dụng Ritonavir là thuốc kháng virus phổ hẹp, có hiệu lực chủ yếu trên HIV-1, và yếu hơn đối với HIV-2. Thuốc vẫn cho thấy hoạt tính in vitro trên các chủng HIV-1 kháng zidovudin, và so với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược nucleosid (NRTIs) như zidovudin, ritonavir có hoạt tính mạnh hơn đáng kể đối với các chủng HIV-1 nhạy cảm [10].

Về cơ chế tác dụng, ritonavir là một chất ức chế enzym protease – một aspartic endopeptidase đặc hiệu của virus, đóng vai trò thiết yếu trong giai đoạn lắp ráp và trưởng thành của virus. Ritonavir ức chế cạnh tranh và có thể đảo ngược enzym này, dẫn đến việc virus không thể tạo thành các protein và enzym chức năng, từ đó hình thành các hạt virus không hoàn chỉnh và mất khả năng lây nhiễm. Khác với các thuốc ức chế enzym sao chép ngược loại nucleosid NRTIs và NNRTIs, ritonavir tác động vào giai đoạn sau phiên mã nhưng trước kết tập, do đó có hiệu quả trên cả tế bào nhiễm cấp và mạn tính (như đại thực bào, bạch cầu mono) – những tế bào mà các thuốc ức chế phiên mã ngược thường không tác động được. Khi phối hợp cùng NRTIs hoặc NNRTIs, ritonavir còn cho thấy hiệu ứng hiệp đồng trong hoạt tính kháng HIV [10].

Bên cạnh vai trò kháng virus trực tiếp, ritonavir còn là chất ức chế mạnh enzym CYP3A4, một trong những enzym chuyển hóa thuốc chính ở gan người. Nhờ ức chế CYP3A4, ritonavir thường được sử dụng với vai trò tăng cường trong các phác đồ điều trị HIV, giúp tăng nồng độ huyết tương và kéo dài thời gian tác dụng của các thuốc kháng HIV khác, đặc biệt là các thuốc ức chế protease. Dù cơ chế chính xác của sự ức chế này chưa hoàn toàn được làm rõ – có thể là cạnh tranh, không cạnh tranh hoặc theo cơ chế bất thuận nghịch nhưng thực tế lâm sàng cho thấy ritonavir ức chế gần như không thể đảo ngược CYP3A4/5 [13]. Điều này dẫn đến sự gia tăng các thông số dược động học của thuốc dùng kết hợp như: diện tích dưới đường cong, nồng độ tối đa và thời gian bán thải, từ đó nâng cao sinh khả dụng và duy trì hiệu quả điều trị ổn định hơn, đồng thời làm chậm sự tiến triển kháng thuốc [14].

Ritonavir có độ chọn lọc cao đối với protease của HIV và không ảnh hưởng đến các enzym protease tương tự ở người (như pepsin, renin, cathepsin D…), điều này góp phần tạo nên biên độ an toàn rộng trong lâm sàng. Độc tính tế bào chỉ xảy ra khi nồng độ ritonavir cao hơn gấp hàng nghìn lần so với liều điều trị, cho thấy mức độ an toàn đáng tin cậy [10]. Một số chế phẩm ritonavir trên thị trường Chế phẩm ritonavir đầu tiên được phát triển và đưa ra thị trường bởi công ty Abbott Laboratories (Hoa Kỳ) phê duyệt bởi FDA năm 1996, tên biệt dược ban đầu là Norvir, dạng bào chế đầu tiên là viên nang mềm và dung dịch uống. Hiện nay, chế phẩm chứa Ritonavir đang được lưu hành trên thị trường bao gồm cả dạng đơn chất và kết hợp với thuốc kháng virus khác.

Dạng đơn chất có các chế phẩm như Norvir 100 mg (AbbVie), Ritonavir Mylan 100 mg (Mylan Laboratories), Ritomune 100mg (Cipla), dạng kết hợp có các chế phẩm Kaletra (Lopinavir 200 mg + Ritonavir 50 mg), Navir- LR. Các phương pháp tăng độ tan/độ hòa tan của dược chất ít tan Việc phát triển một loại thuốc mới đòi hỏi phải trải qua quá trình nghiên cứu và đánh giá kỹ lưỡng trước khi thuốc được phê duyệt để đưa ra thị trường. Một trong những thách thức lớn của ngành dược là độ hòa tan trong nước thấp của nhiều loại thuốc có giá trị. Một loại thuốc có độ hòa tan trong nước thấp sẽ khó được cơ thể hấp thụ một cách hiệu quả.

Do đó, cần có các giải pháp để vượt qua trở ngại này, và đã có nhiều phương pháp được phát triển nhằm cải thiện độ hòa tan của thuốc. Tạo hệ phân tán rắn Hệ phân tán rắn được ứng dụng rộng rãi trong phát triển dược phẩm nhằm cải thiện sinh khả dụng của các hoạt chất kém tan trong nước [15]. Hệ phân tán rắn giúp cải thiện độ hòa tan của các dược chất ít tan thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Trong hệ này, kích thước tiểu phân dược chất được giảm đáng kể, dược chất có thể được phân tán rất mịn, thậm chí đến mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc tương tự dung dịch rắn [16].

Ngoài ra, sự tương tác giữa dược chất và chất mang góp phần cải thiện khả năng thấm ướt, hạn chế hiện tượng kết tụ tiểu phân, qua đó làm gia tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan. Gần đây, hệ phân tán rắn vô định hình đang rất được quan tâm nhờ khả năng tăng độ tan biểu kiến qua đó tăng hấp thu và sinh khả dụng của dược chất. Trong hệ phân tán rắn vô định hình, dược chất được chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình có năng lượng tự do cao hơn, không cần năng lượng phá vỡ mạng lưới tinh thể trong quá trình hòa tan [18]. Tạo phức chất với các cyclodextrin Cyclodextrin (CyD) là những sản phẩm thiên nhiên, được điều chế từ tinh bột bằng phương pháp vi sinh.

Hiện nay có khoảng hơn 50 dẫn chất của CyD được lưu hành trên thế giới. CyD là các oligosaccharide có dạng hình trụ, thường được cấu tạo từ sáu, bảy hoặc tám đơn vị glucose [16]. Trong các dung dịch nước, cyclodextrin có khả năng tạo phức bao với thuốc bằng cách thu nhận phân tử thuốc hoặc nhóm ưa lipid của phân tử 4 thuốc vào trong khoang trung tâm [19].