ĐẶT VẤN ĐỀ Citrullin malat là một hợp chất được kết hợp giữa acid amin citrullin và acid malic, được biết đến với những lợi ích đáng kể trong việc cải thiện hiệu suất thể thao và tăng cường quá trình hồi phục cơ bắp. Trong những năm gần đây, nhận thức về vai trò của các chất bổ sung tự nhiên trong việc hỗ trợ sức khỏe và hiệu suất tập luyện đã tăng lên đáng kể, dẫn đến nhu cầu ngày càng cao về các sản phẩm chứa Citrullin malat. Điều này đặt ra yêu cầu cấp thiết cho ngành công nghiệp thực phẩm chức năng trong việc phát triển các quy trình sản xuất Citrullin malat hiệu quả và chất lượng. [6], [15], [27] Hiện nay, phần lớn Citrullin malat trên thị trường Việt Nam đều được nhập khẩu từ nước ngoài.
Chính vì vậy, có thể gây ra tốn một số chi phí như phí xuất nhập khẩu hay tốn thời gian để đến tay người tiêu dùng. Việc xây dựng quy trình sản xuất muối này không chỉ giúp người tiêu dùng dễ tiếp cận hơn mà còn nâng cao chất lượng và độ an toàn của sản phẩm, đáp ứng được yêu cầu khắt khe của người tiêu dùng bản địa. Bên cạnh đó, thực tế việc phát triển các quy trình tạo muối Citrullin malat mới được khai thác ở một số quốc gia và rất ít các quy trình được đưa ra một cách chi tiết trong việc xây dựng phương pháp tạo muối này. Đặc biệt ở Việt Nam chưa có ai đã đưa ra quy trình chi tiết hay sản xuất muối Citrullin malat ra thị trường.
Vì thế, đề tài chúng tôi được tiến hành với mục tiêu: + Xây dựng được một quy trình tạo muối Citrullin malat. + Xây dựng quy trình tạo muối Citrullin malat ở quy mô 2g/mẻ Thông qua khóa luận này chúng tôi muốn hướng đến xây dựng được một quy trình hoàn thiện nhất để có thể là tiền đề cho việc nâng cấp quy mô công nghiệp và sản xuất các sản phẩm chất lượng cho thị trường Việt Nam sau này. Tổng quan về Citrullin malat: 1. Cấu trúc hóa học Hình 1.
Công thức cấu tạo của Citrullin malat - Tên khoa học: (2S)-2-amino-5-(carbamoylamino) pentanoic acid; 2 hydroxybutanedioic acid [33] - Công thức phân tử: C10 H19 N3 O8 - Khối lượng phân tử: 309. Nghiên cứu về tác dụng dược lý của muối Citrullin malat Citrullin malat được đánh giá có tác dụng tăng cường sự phục hồi của cơ bắp sau quá trình tập luyện. Trong quá trình tập luyện thể thao cơ bắp sử dụng năng lượng bằng cách phân hủy glucose để tạo ATP (adenosine triphosphate) thông qua quá trình gọi là phân hủy glycolysis. Trong quá trình này, glucose được chuyển hóa thành pyruvat.
Khi năng lượng cần thiết được tạo ra nhanh hơn khả năng cung cấp oxy (trong điều kiện tập luyện cường độ cao), pyruvat sẽ chuyển hóa thành acid lactic. Sự tích tụ acid lactic trong cơ bắp có thể dẫn đến sự mệt mỏi và cảm giác đau đây là yếu tố thiết yếu gây mỏi cơ. Citrullin malat gồm citrullin tham gia vào chu trình ure và malat tham gia vào chu trình acid Tricarboxylic (chu trình Krebs) Các nghiên cứu trước đây ở người và chuột đã chỉ ra rằng sử dụng citrullin malat làm tăng lượng citrullin dư thừa trong máu từ đó làm thúc đẩy tốc độ chuyển hóa của chu trình ure và do đó tạo điều kiện thuận lợi cho việc thanh thải amoni- một yếu tố gây mỏi cơ do sự tích lũy nội bào của nó sẽ kích thích quá trình đường phân, đồng thời ngăn chặn việc sử dụng pyruvat trong môi trướng hiếu khí. Điều này dẫn đến sự sai lệch trong quá trình chuyển hóa năng lượng theo hướng chỉ khử hóa pyruvat thành acid lactic gây ra mỏi cơ[6], [13].
Bên cạnh đó malat chất trung gian trao đổi chất của chu trình Krebs có khả năng hoạt động như một con thoi trao đổi chất giữa tế bào chất và ty thể, cho phép vượt qua sự phong tỏa của con đường oxy hóa do amoniac gây ra và do đó hạn chế sự tích tụ acid lactic bằng cách định hướng lại theo hướng hình thành pyruvat và sử dụng theo hướng hiếu khí từ đó tăng cường hiệu suất tạo ATP trong tế bào và giảm chuyển hóa theo con đường tích tụ acid lactic. [5], [8] 1 Một số chế phẩm trên thị trường Bảng 1. Một số chế phẩm trên thị trường Đơn vị Dạng bào Thành phần Tên sản phẩm Ứng dụng phân phối chế hàm lượng Giải độc cơ thể 100% Citrullin Dạng bột L-Citrullin DL Hỗ trợ sau quá malat Amino Myprotein pha dung Malat trình luyện tập Acid dịch uống (500g/ hộp) cao Dạng bột L-Citrullin Tăng sức bền PrimaForce PrimaForce pha dung malat (200g/ Giảm mệt mỏi, Citrullin malat dịch uống hộp) đau nhức cơ Dạng bột Giảm đau mỏi cơ Anabolic Kevin Citrullin malat. pha dung sau quá trình tập Citrullin malat Levrone (300g/ hộp) dịch uống luyện Cải thiện hiệu Scitec Viên Citrullin malat Citrullin malat suất cơ bắp Nutrition capsule (300mg/ viên) Giảm sự mệt mỏi Giải hóa protein L- Citrullin Viên Giảm mệt mỏi L-Citrullin malat SWANSON malat capsule đau cơ sau vận (750mg/ viên) động 1.
Tổng quan một số phương pháp tạo muối 1. Muối dược phẩm khái niệm, phân loại và vai trò Muối dược phẩm là nguyên liệu dược phẩm có hoạt tính (Active Pharmaceutical Ingredient – API) bị ion hóa ở dạng cation hoặc anion và liên kết với một đối ion bằng liên kết ion. Phân nhóm muối dược phẩm Ví dụ Phân loại muối Thuốc đại diện Anion Hydroclorid, hydrobromid, Acid vô cơ Neomycin sulfat sulfat, nitrat Acid sulfonic Mesylat, esylat, isethionat Imatinib mesylat Acid carboxylic Acetat, propioanat, maleat Tocopheryl acetat Acid amino anionic Glutamat, aspartat L-Arginin L-Glutamat Hydroxyacid Citrat, lactat Sildenafil citrat Acid béo Hexanoat, octanoat Erythromycin stearat Cation Cholin alfoscerat Amin hữu cơ Triethylamin, ethanolamin Sodium valproat Muối không tan Procain DL-Lysin acetylsalicylat Acid amino Lysin, histidin Erythromycin stearat cationic Hiện nay, các dược phẩm tiêu thụ trên thị trường đa phần đều là dạng API và thường được sử dụng dưới dạng rắn như viên nén, viên nang…[4], [14] bởi các ưu điểm của nó như dễ dàng vận chuyển do nhỏ gọn, dễ bảo quản. Một API có thể tồn tại ở nhiều dạng rắn riêng biệt như: đa hình, hydrat, solvat, muối và đồng tinh thể trong đó mỗi dạng có thể có các đặc tính hóa lý riêng như khả năng hút ẩm, hình thái và (quan trọng nhất) khả năng hòa tan.
Các dạng rắn của API được phân loại theo sơ đồ 1.2: Dược chất rắn API Vô định hình Kết tinh Muối Đa hình Phân tử cộng Đồng kết tinh Solvat Hình 1. Sơ đồ phân chia các trạng thái rắn của API 3 Tạo muối được ứng dụng rộng rãi trong ngành Dược do khả năng cải thiện được nhiều tính chất của API theo các đặc tính mong muốn như độ tan, độ ổn định, sinh khả dụng…. Hiện nay có hơn 50% số API trên thế giới được tổng hợp dưới dạng muối[10], [22]. Một số lợi ích của việc tạo muối dược phẩm đã được các nhà nghiên cứu chỉ ra như các ví dụ dưới đây.
Tăng độ tan của thuốc: Các muối của thuốc acid yếu hoặc base yếu có độ tan trong nước cao hơn so với dạng acid hoặc base ban đầu. Tăng sinh khả dụng của thuốc: Venlafaxin: Một thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm SNRI, được bào chế dưới dạng muối hydrochlorid. Dạng muối này cải thiện độ tan và hấp thu của venlafaxin, giúp đạt nồng độ điều trị nhanh hơn và ổn định hơn trong cơ thể. [11] Tăng độ ổn định của thuốc: Lidocain Hydrochlorid: Lidocain, một thuốc gây tê cục bộ, khi ở dạng base có thể bị phân hủy hoặc oxy hóa dễ dàng.
Dạng muối hydrochloride của lidocain ổn định hơn và có tuổi thọ dài hơn.[21] Che vị khó chịu của thuốc: Đối với dạng bào chế viên nén viên nang dùng cho đường uống vị của thuốc sẽ không phải là vấn đề chính. Tuy nhiên khi bào chế dưới dạng dùng để ngậm hoặc nhai hoặc dung dịch uống nó chắc chắn là một vấn đề cần chú ý. Vì vậy, đã có nhiều nghiên cứu nhằm tạo ra dạng muối có thể giảm hoặc mất đi mùi vị khó chịu của dược chất ban đầu, ví dụ như erythromycin estolat được chỉ ra trong báo cáo của S. Berge và các đồng nghiệp đã che dấu được vị đắng đặc trưng của kháng sinh nhóm Macrolid.
Các phương pháp kết tinh dược chất trong dược phẩm 1. Phương pháp kết tinh sử dụng dung môi Phương pháp này được sử dụng phổ biến ở quy mô phòng thí nghiệm như là một phương pháp sàng lọc do tính đơn giản khả năng kiểm soát quá trình và kiểm soát các đặc tính của sản phẩm cuối cùng. [22] Yếu tố ảnh hưởng: Lựa chọn dung môi là một trong những bước quan trọng trong phương pháp kết tinh này do dung môi sẽ ảnh hưởng tới các đặc tính của tinh thể như hình dạng, kích thước, độ tinh khiết, dạng đa hình sự có mặt của soval. Phương pháp kết tinh bay hơi dung môi: [29] o Nguyên tắc: Dựa trên độ hòa tan của API (dược chất) trong dung môi hoặc hỗn hợp dung môi.
Vào giai đoạn cuối cùng, thông qua sự bay hơi dung môi nồng độ dược chất sẽ tăng lên dẫn đến việc bão hòa trong dung môi và sẽ kết thành tinh thể. o Ưu điểm: [22] + Phương pháp tiến hành đơn giản, quy trình dễ thực hiện 4 + Thiết bị đơn giản thích hợp đối với quy mô phòng thí nghiệm o Nhược điểm:[22] + Dễ hình thành những tinh thể kết tinh đơn thành phần + Gây ô nhiễm môi trường do thường sử dụng các dung môi gây hại + Khó nâng cấp quy mô + Khó thu được tối đa hàm lượng dược chất Phương pháp kết tinh sử dụng đối dung môi ( antisolvent) [22], [24] o Nguyên tắc: Dựa trên sự giảm độ hòa tan của API do khi bổ sung chất đối dung môi độ tan của dược chất giảm dẫn đến API ở trạng thái quá bão hòa thúc đẩy quá trình tạo mầm tinh thể. Một số ví dụ về hồn hợp đối dung môi hay sử dụng trong dược phẩm: Ethanol/ Nước, Ethanol/ Acetonitril, Ethanol/ Ethyl Acetat. o Ưu điểm: + Thực hiện ở nhiệt độ môi trường nên đòi hỏi ít năng lượng hơn.
+ Một số nghiên cứu cho thấy kỹ thuật này mang lại khả năng kiểm soát các đặc tính của tinh thể, chẳng hạn như độ tinh khiết, năng suất, kích thước và hình thái, đa hình. o Nhược điểm: + Việc lựa chọn dung môi là yếu tố ảnh hưởng quyết định đến chất lượng tinh thể. + Việc tối ưu hóa tỷ lệ dung môi và đối dung môi là thiết yếu. Một tỷ lệ lý tưởng có thể làm tăng hiệu suất kết tinh và ngăn ngừa sự tái hòa tan.
