Nghiên cứu quy trình tạo muối Ibuprofen Lysin - Khóa luận của Nouya Vaher

Toàn văn khóa luận Dược sĩ nghiên cứu quy trình tạo muối ibuprofen lysin, trình bày phương pháp điều chế, kết quả và các đặc trưng của sản phẩm.

• Tác giả: Nouya Vaher
• Người hướng dẫn: Ts. Đào Nguyệt Sương Huyền
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu quy trình tạo muối Ibuprofen Lysin
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Ibuprofen và L Lysin trong Dược phẩm

Ibuprofen là một chất chống viêm không steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi trong điều trị đau và viêm. Tuy nhiên, dạng nguyên chất của ibuprofen có độ tan kém trong nước, ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu và hiệu quả điều trị. L-Lysin là một acid amin thiết yếu với nhiều tác dụng sinh học quan trọng, bao gồm hỗ trợ miễn dịch và tăng cường hấp thu các chất dinh dưỡng. Khi kết hợp ibuprofen với L-lysin, ta tạo ra muối ibuprofen lysin - một dạng chế phẩm tiên tiến có độ tan cao hơn và tốc độ hấp thu nhanh hơn dạng nguyên chất. Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ nghiên cứu quy trình tạo muối ibuprofen lysin nhằm phát triển công nghệ dược phẩm hiệu quả, đáp ứng nhu cầu lâm sàng và tiêu chuẩn chất lượng quốc tế.

1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất của Ibuprofen

Ibuprofen có công thức phân tử C₁₃H₁₈O₂ với nhóm carboxyl (-COOH) hoạt động hóa học. Phân tử này tồn tại dưới dạng hai đồng phân quang học: (S)-(+)-ibuprofen (hoạt tính cao) và (R)-(-)-ibuprofen (hoạt tính thấp). Cấu trúc này cho phép ibuprofen tạo liên kết ion với các acid amin như L-lysin, làm tăng độ tan và cải thiện tính chất sinh khả dụng của dược phẩm trong cơ thể.

1.2. Vai trò và ứng dụng của L Lysin

L-Lysin là acid amin thiết yếu có khả năng tạo muối với các axit hữu cơ. Ứng dụng trong dược phẩm bao gồm tăng cường hấp thu thuốc, cải thiện độ sinh khả dụng, và giảm kích ứng dạ dày. Lysin còn có tác dụng hỗ trợ miễn dịch, chống siêu nhiễm vi khuẩn, làm cho dạng muối ibuprofen lysin trở thành lựa chọn hấp dẫn cho điều trị triệu chứng viêm đau.

II. Ưu điểm và Tính chất Của Muối Ibuprofen Lysin

Muối ibuprofen lysin là sản phẩm kết hợp giữa ibuprofen và L-lysin, tạo thành một hợp chất có độ tan nước cao hơn ibuprofen nguyên chất rất nhiều. Điều này cho phép tốc độ hấp thu nhanh hơn, mang lại hiệu quả giảm đau nhanh và hiệu quả hơn trong điều trị. Dạng muối này cũng giảm kích ứng dạ dày so với ibuprofen thông thường nhờ vào tính chất của L-lysin. Các chế phẩm dạng muối ibuprofen lysin được sản xuất dưới dạng viên nén, bột hòa tan, và dạng sữa, phù hợp với nhu cầu điều trị khác nhau. Trên thị trường dược phẩm, muối ibuprofen lysin được công nhận là dạng chế phẩm tiên tiến với hiệu quả lâm sàng vượt trội, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống bệnh nhân.

2.1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa

Cấu trúc của muối ibuprofen lysin được hình thành thông qua phản ứng acid-base giữa nhóm carboxyl của ibuprofen và nhóm amino của L-lysin. Tính chất lý hóa học bao gồm độ tan cao trong nước (hơn 90%), điểm nóng chảy cố định, và tính ổn định hóa học tốt. Những đặc tính này làm cho muối ibuprofen lysin là lựa chọn tối ưu cho sản xuất các dạng chế phẩm bán buôn và bán lẻ.

2.2. Ứng dụng lâm sàng và lợi ích điều trị

Trong lâm sàng, muối ibuprofen lysin được sử dụng để điều trị đau đầu, đau cơ, đau cấp tính và viêm. Lợi ích chính bao gồm tốc độ tác dụng nhanh (15-30 phút), hiệu quả cao, an toàn tốt với tối thiểu tác dụng phụ. Các chế phẩm này đặc biệt hữu ích cho bệnh nhân có dạ dày nhạy cảm hay những người cần tác dụng nhanh.

III. Các Phương Pháp Tạo Muối Ibuprofen Lysin

Các nhà khoa học đã phát triển nhiều phương pháp tạo muối ibuprofen lysin khác nhau để tối ưu hóa hiệu suất, chất lượng sản phẩm và chi phí sản xuất. Phương pháp của Hsien-Hsin Tung (1990) là một trong những phương pháp sớm nhất, sử dụng dung môi hữu cơ và kết tinh để tách muối. Phương pháp Liu Huichen (2010) cải tiến quy trình bằng cách kiểm soát nhiệt độ và tỷ lệ mol cẩn thận. Phương pháp Wang Peiliang (2011) tập trung vào nâng quy mô sản xuất với hiệu suất cao. Khóa luận tốt nghiệp này so sánh và cải tiến các phương pháp hiện có, nhằm xây dựng quy trình tối ưu cho sản xuất muối ibuprofen lysin ở quy mô công nghiệp.

3.1. Phương pháp Hsien Hsin Tung 1990

Phương pháp này sử dụng dung môi hữu cơ để hòa tan ibuprofen và L-lysin, sau đó để yên cho phản ứng acid-base xảy ra tự nhiên. Sản phẩm được kết tinh từ dung dịch và tách lọc. Ưu điểm: đơn giản, chi phí thấp. Nhược điểm: hiệu suất không cao (khoảng 60-70%), cần thời gian dài, chất lượng sản phẩm thay đổi tùy điều kiện.

3.2. Phương pháp Liu Huichen 2010 và Wang Peiliang 2011

Hai phương pháp này cải tiến đáng kể bằng cách sử dụng nhiệt độ kiểm soát chặt chẽ, tỷ lệ mol tối ưu (thường 1:1 hoặc 1:1.2), và khí trơ để tránh oxy hóa. Hiệu suất tăng lên 85-95%, chất lượng sản phẩm ổn định, thích hợp cho sản xuất quy mô lớn. Các phương pháp này là cơ sở cho nghiên cứu khóa luận.

IV. Quy Trình Tạo Muối và Kỹ Thuật Phân Tích Sản Phẩm

Quy trình tạo muối ibuprofen lysin được thực hiện trên nhiều quy mô khác nhau: từ 1g/mẻ (khảo sát) đến 20g/mẻ (nâng quy mô). Quá trình bao gồm: (1) hòa tan ibuprofen và L-lysin trong dung môi phù hợp, (2) kiểm soát nhiệt độ (thường 40-60°C), (3) thổi khí trơ để bảo vệ sản phẩm, (4) kết tinh bằng giảm nhiệt độ dần, (5) tách lọc và sấy khô. Để xác định cấu trúc và tính chất sản phẩm, sử dụng các kỹ thuật phổ học hiện đại như phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ NMR (¹H-NMR, ¹³C-NMR), nhiễu xạ tia X (XRD), quét nhiệt lượng vi sai (DSC). Những phân tích này xác nhận cấu trúc muối, độ tinh khiết, tính ổn định nhiệt, và tính chất kết tinh của sản phẩm cuối cùng.

4.1. Các Bước Thực Hiện Quy Trình Tạo Muối

Bước 1: Chuẩn bị nguyên vật liệu (ibuprofen, L-lysin) với độ tinh khiết cao. Bước 2: Hòa tan trong dung môi hỗn hợp (thường ethanol hoặc methanol) ở nhiệt độ 40-50°C. Bước 3: Thổi khí nitrogen hoặc argon để loại bỏ oxygen, giúp tránh oxy hóa. Bước 4: Kết tinh bằng giảm nhiệt độ từ từ đến 10-15°C trong 2-4 giờ. Bước 5: Tách lọc muối, rửa với dung môi lạnh, sấy ở 50-60°C.

4.2. Kỹ Thuật Phân Tích và Xác Định Cấu Trúc Sản Phẩm

Phổ hồng ngoại (IR) xác nhận các nhóm hóa chức chính. Phổ khối lượng (MS) xác định khối lượng phân tử chính xác. ¹H-NMR và ¹³C-NMR cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc nguyên tử và liên kết. XRD xác định tính kết tinh và kiểu tinh thể. DSC đánh giá tính ổn định nhiệt và điểm nóng chảy, đảm bảo chất lượng toàn diện của sản phẩm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ibuprofen là một thuốc giảm đau chống viêm không steroid và thường được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, đau và sốt. Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế enzym prostaglandin synthetase và do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của enzym cyclooxygenase [1], [14]. Tốc độ hấp thu vào máu của Ibuprofen phụ thuộc vào tốc độ hòa tan của nó. Tuy nhiên, Ibuprofen là một acid cacboxylic ít tan trong nước [15], [21], [26].

Muối của Ibuprofen với lysin, cũng như muối ibuprofen natri, cho thấy khả năng hòa tan tốt hơn và nồng độ ibuprofen trong huyết tương cao hơn trong thời gian ngắn hơn [11], [12], [16]. Muối ibuprofen lysin cũng được sử dụng tại nhiều quốc gia khác trên thế giới dưới dạng rắn (viên nén) hoặc dạng lỏng (thuốc tiêm) như NeoProfen với chỉ định đóng ống động mạch ở trẻ sơ sinh thiếu tháng [10], [36]. Tại Việt Nam, các chế phẩm chứa ibuprofen chủ yếu ở dạng tự do, chưa có cơ sở nào nghiên cứu và thương mại hóa ibuprofen lysin, cũng như tiêu chuẩn của các nhà sản xuất về loại hoạt chất này vẫn chưa được công bố rõ ràng. Vì vậy, đề tài của chúng tôi được tiến hành với mục tiêu: - Xây dựng được quy trình tạo muối ibuprofen lysin ở quy mô 20 g/mẻ.

- Đánh giá một số đặc trưng của sản phẩm. Tổng quan về Ibuprofen 1. Cấu trúc hóa học 6 4 3' H3C 2' 5 4' O 7 1' 1 CH3 5' 2 OH 6' 3 CH3 Hình 1. Công thức cấu tạo của Ibuprofen - Tên khoa học: (2RS)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl) propanoic acid [2], [35], [36].

- Công thức phân tử: C13H18O2 [2], [35]. - Thành phần nguyên tố: C 75,69%; H 8,80%; O 15,51% [38]. - Khối lượng phân tử: 206,3 g/mol [35]. - Một số tên gọi khác: brufen, acid 2-(4-isobutylphenyl)propanoic, acid 4-isobutyl- α-methylphenylacetic, acid p-isobutylhydratropic [35].

Tính chất lý hóa - Mô tả: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng hay tinh thể không màu [2], [35]. - Độ tan: Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, methanol và methylen clorid. Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [2], [35]. - Điểm sôi: 154 - 157 oC [38].

- Nhiệt độ nóng chảy: 75-77 oC [38]. - Lập thể: Hình 1. Cấu trúc hóa học đồng phân của (S)-(+)- và (R)-(-)-Ibuprofen Ibuprofen có 2 đồng phân với tiềm năng cho các hiệu ứng sinh học và sự trao đổi chất khác nhau. Trên thực tế, (S)-(+)-ibuprofen là hình thức hoạt động cả trong ống nghiệm (in vitro) và thực nghiệm (in vivo).

Tuy nhiên, một nghiên cứu in vivo 2 đã phát hiện ra sự tồn tại của isomerase có thể chuyển hóa (R)-ibuprofen thành (S)- ibuprofen là một đồng phân hoạt động. Do đó, hầu hết ibuprofen trên thị trường là các hỗn hợp racemic [8], [22], [28]. Ibuprofen có chứa nhóm –COOH nên mang đầy đủ các tính chất hóa học của nhóm chức này như tác dụng với kim loại, oxyd, hydroxyd kim loại, muối acid yếu và phản ứng ester hóa [6]. Tác dụng dược lý Ibuprofen là thuốc chống viêm không steroid, dẫn xuất từ acid propionic.

Tương tự như các thuốc chống viêm không steroid khác, ibuprofen có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm [1]. - Tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm: Ibuprofen hoạt động bằng cách ức chế các enzyme cyclooxygenase (COX) có vai trò chuyển đổi acid arachidonic thành Prostaglandin H2 (PGH2). PGH2 được chuyển đối bởi enzyme thành một số prostaglandin khác (là chất trung gian của đau, viêm và sốt) và thromboxan A2 (có tác dụng kích thích kết tập tiểu cầu, dẫn đến sự hình thành cục máu đông) [31]. - Tác dụng kháng khuẩn: Tác dụng kháng khuẩn trực tiếp của ibuprofen đã được báo cáo vào năm 1995.

Trong thử nghiệm đĩa khuếch tán, ibuprofen đã cho thấy khả năng kháng khuẩn với vùng ức chế thu được lần lượt là 62,5 µg với Staphylococcus aureus, 125 µg với Bacillus subtilis, 31,3 µg với Candida albicans và 31,3 µg với Aspergillus brasiliensis [18]. Trong nghiên cứu xác định hoạt tính kháng khuẩn in vivo của ibuprofen trên hai chủng là Pseudomonas aeruginosa và Burkholderia thông qua các phép đo số điểm cuối của CFU đã cho thấy ibuprofen làm giảm tốc độ phát triển và số lượng vi khuẩn của các chủng thử nghiệm phụ thuộc vào liều lượng [25]. - Chỉ định: [1] • Giảm đau và chống viêm từ nhẹ đến vừa: Trong một số bệnh như đau đầu, đau răng. Dùng Ibuprofen có thể giảm bớt liều thuốc chứa thuốc phiện trong điều 3 trị đau sau đại phẫu hay đau do ung thư.

Viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên. • Hạ sốt ở trẻ em. • Chứng còn ống động mạch ở trẻ sơ sinh thiếu tháng, dưới 34 tuần. • Đau bụng kinh.

- Chống chỉ định: [1] • Mẫn cảm với ibuprofen. • Loét dạ dày tá tràng tiến triển. • Quá mẫn với aspirin và hoặc các thuốc chống viêm không steroid khác (hen, viêm mũi, nổi mề đay sau khi dùng aspirin). • Người bệnh bị hen hay bị co thắt phế quản, rối loạn chảy máu, bệnh tim mạch, tiền sử loét dạ dày tá tràng, suy gan hoặc suy thận (mức lọc cầu thận dưới 30 ml/phút).

Người bệnh đang được điều trị bằng thuốc chống đông coumarin. • Người bệnh bị suy tim sung huyết, bị giảm khối lượng tuần hoàn do thuốc lợi niệu hoặc bị suy thận (tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận). • Người bệnh mắc một trong nhóm bệnh tạo keo (có nguy cơ bị viêm màng não vô khuẩn; cần chú ý là tất cả người bệnh mắc bệnh viêm màng não vô khuẩn đều đã có tiền sử mắc một bệnh tự miễn). • Ba tháng cuối thai kì.

• Trẻ sơ sinh thiếu tháng đang có chảy máu như chảy máu dạ dày, xuất huyết trong sọ và trẻ có giảm tiểu cầu và rối loạn đông máu. • Trẻ sơ sinh có nhiễm khuẩn hoặc nghi ngờ viêm ruột hoại tử. Tổng quan về L-lysin 1. Cấu trúc hóa học Hình 1.

Công thức cấu tạo của L-lysin - Tên khoa học: Acid (2S)-2,6-diamionohexanoic [36]. - Công thức phân tử: C6H14N2O2 [36]. - Thành phần nguyên tố: C 49,30%; H 9,65%; N 19,16%; O 21,89% [38]. - Khối lượng phân tử: 146,19 g/mol [36].

- Một số tên khác: L-lysin, Acid Lysin [36]. Tính chất lý hóa - Mô tả: Tinh thể kết tinh hình kim trong nước hoặc đĩa lục giác trong cồn loãng hoặc bột kết tinh, không mùi [35]. - Độ tan: Tan trong nước, không hòa tan trong ethanol, aceton, benzen, diethyl ether [35]. - Điểm nóng chảy: 224,5 oC [35].

- L-lysin có cấu trúc của một α-amino acid, có chứa nhóm –COOH và –NH2 nên có các phản ứng đặc trưng của các nhóm amin và carboxyl như phản ứng acetyl hóa, phản ứng formyl hóa hay este hóa [3]. • Phản ứng Biure: Trong môi trường kiềm, acid amin tạo phức nội phân tử với ion Cu2+ tạo phức hợp màu tím ở dạng anion. Phản ứng này tạo phức có màu bền vững và ổn định được dùng để định lượng acid amin. 5 COOH COOH COO NH2 2+ 2+ R CH + Cu + HC R R CH Cu HC R NH2 NH2 H2N OOC Hình 1.

Phản ứng Biure của acid amin • Phản ứng với Fluorescamin: Fluorescamin phản ứng với nhóm α-amino của α-amino acid tạo dẫn xuất huỳnh quang. Phản ứng này rất nhạy cho phép phát hiện acid amin tới cỡ nanogam. H - COO C O H H N R + - O O + H N C COO HO H R O O Hình 1. Phản ứng Fluorescamin của acid amin • Phản ứng Sanger: Acid amin phản ứng với clorid dabsyl, clorid dansyl và 1-fluoro-2,4 dinitrobezen cho các dẫn chất bền vững trong điều kiện thủy phân protein.

Phản ứng dùng để xác định acid amin-N tận cùng dựa trên phản ứng của acid amin phản ứng với clorid dabsyl và 1-fluoro-2,4 dinitrobezen cho các dẫn chất bền vững trong điều kiện thủy phân protein. Phản ứng Sanger của acid amin 6 1. Tác dụng của L-lysin L-lysin là một trong chín acid amin thiết yếu của con người cần thiết cho sự phát triển và sửa chữa các mô. Nó tăng cường chức năng của mô và cải thiện hệ thống miễn dịch.

L-lysin cũng thúc đẩy sự hấp thu canxi, cần thiết cho việc sản xuất carnitin và hình thành collagen. Vì collagen cần thiết cho việc duy trì mô liên kết nên L-lysin cũng giúp chữa lành vết thương niêm mạc, giảm và ngăn ngừa viêm niêm mạc do xạ trị hoặc hóa trị. Ngoài ra, L-lysin cũng có tác dụng chống lại virus herpes simplex thông qua ức chế sự phát triển của virus [35]. Ứng dụng trong tạo muối dược phẩm - Tác dụng chung của việc tạo muối: Việc tạo muối giúp tăng độ an toàn và hiệu quả của nhiều loại thuốc.

Đồng thời nó cũng tăng độ hòa tan của dược chất hơn so với dạng acid hoặc base tự do. Ngoài ra, nó cũng dễ dàng cho việc kết tinh cũng như nguyên liệu tạo thành thuận lợi hơn cho các quá trình tiếp theo, do đó được ưu tiên trong việc phân lập và tinh chế thuốc. Ngoài khả năng hòa tan và dễ kết tinh, muối cũng là một dạng thuốc ổn định hơn [33]. - Lysin được ứng dụng tạo muối trong nhiều sản phẩm dược phẩm (xem bảng 1.

Một số ví dụ về Lysin được ứng dụng tạo muối trong dược phẩm TT Tên gốc Tên thuốc Biệt dược (Hãng) Công dụng Tài liệu dạng muối tham khảo 1 Aspirin Lysin acetyl Aspegic (Sanofi Giảm đau, chống [36] salicylat aventis) viêm, hạ sốt 2 Aztreonam Aztreonam Cayston (gilead) Kháng sinh [36] lysin 3 Bendazac Bendazac Bendalina Hỗ trợ điều trị đục [36] lysin (Omnivision italis) thủy tinh thể 7 TT Tên gốc Tên thuốc Biệt dược (Hãng) Công dụng Tài liệu dạng muối tham khảo 4 Clonixin Clonixin Clonixil Giảm đau. Chống [36] lysinate (Richmond viêm, hạ sốt laboratorios) 5 Carbocistei Carbocistei Fluifort (Eurodrug) Bệnh đường hô [37] n n lysin hấp cấp và mãn tính kèm tiết quá nhiều chất nhày 6 Ibuprofen Ibuprofen Nurofen Express Giảm đau. Tổng quan về Ibuprofen lysin 1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa - Cấu trúc hóa học + NH3 3 – 4'' 6'' CH3 O 1'' + – 2 6' 2'' NH3 O 5' 7 3'' 5'' CH3 1 1' O 4' 5 O 2' 6 CH3 3' 4 Hình 1.

Công thức cấu tạo của Ibuprofen lysin - Công thức phân tử: C19H32N2O4 [36]. - Khối lượng phân tử: 352,48 g/mol [10]. - Độ tan: Tan trong nước và ít tan trong ethanol [10]. - Nhiệt độ nóng chảy: 178 oC [35].

Ưu điểm của dạng muối ibuprofen lysin và các ứng dụng trong điều trị Tốc độ hấp thu vào máu của ibuprofen phụ thuộc vào tốc độ hòa tan của nó. Tuy nhiên, ibuprofen là một acid cacboxylic có tính ưa béo tương đối cao và cho thấy khả năng hòa tan kém trong nước [15], [21], [26].