CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái quát quá trình đông máu và bệnh lý van tim 1.1 Quá trình đông máu Bình thường máu lưu thông trong lòng mạch ở trạng thái lỏng, không đông nhờ có sự cân bằng giữa hệ thống đông cầm máu và ức chế đông máu. Khi xảy ra tổn thương mạch máu, hệ thống đông cầm máu được khởi động nhằm tạo cục máu đông khu trú tại chỗ tổn thương, làm ngừng chảy máu.
Sau khi hoàn thành chức năng cầm máu, cục máu đông sẽ được tiêu đi, trả lại sự lưu thông bình thường cho lòng mạch. Toàn bộ quá trình cần có sự tham gia của các thành phần: thành mạch, tiểu cầu, các yếu tố đông máu, các chất ức chế đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết. Quá trình đông cầm máu gồm các giai đoạn: cầm máu nguyên phát (tạo nút cầm máu tạm thời), đông máu huyết tương (tạo nút cầm máu vĩnh viễn), tiêu cục máu đông [6]. Cầm máu nguyên phát diễn ra ngay tức khắc, có hai yếu tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch (hiện tượng co mạch).
Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thương trực tiếp hay thông qua yếu tố Von-Willebrand. Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tương) diễn ra chậm, vài phút tới vài giờ. Sau khi ra khỏi lòng mạch 2-4 phút, máu bắt đầu đông lại. Máu đông lại là do sự chuyển fibrinogen thành fibrin không hòa tan dưới xúc tác của thrombin.
Các fibrin trùng ngưng với nhau tạo thành mạng lưới giam giữ các tế bào máu và huyết tương tạo thành cục máu đông. Sơ đồ thể hiện ở Hình 1. Yếu tố nội sinh Yếu tố ngoại sinh Các yếu tố đông máu được hoạt hóa kết hợp với Ca2+ Thrombokinase Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin Hình 1.1 Các giai đoạn của quá trình đông máu 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Bệnh lý van tim Bệnh lý van tim là tình trạng van tim bị bệnh lý hoặc bị tổn thương và có thể ảnh hưởng đến dòng máu chảy qua tim.
Có hai loại bệnh van tim chính. Hẹp van: nghĩa là việc mở van bị giới hạn và van không mở ra hoàn toàn. Vì vậy, làm hạn chế lưu lượng máu chảy qua van. Hở van: nghĩa là van không đóng đúng cách và có dòng máu phụt ngược qua van bị hở.
Đôi khi còn được gọi là thiểu năng van, hoặc rò van. Bất kỳ van tim nào cũng có thể bị ảnh hưởng bởi những vấn đề này. Tuy nhiên, van hai lá và van động mạch chủ thường gặp hơn [4]. Hầu hết các vấn đề về van tim có thể được điều trị bằng thuốc, can thiệp hay phẫu thuật sửa chữa, thay thế.
Tùy vào nguyên nhân gây hở van, mức độ nặng của bệnh mà bác sĩ đưa ra khuyến cáo phù hợp cho người bệnh. Các thuốc điều trị hẹp, hở van tim đã chứng minh có thể kiểm soát hoặc làm giảm các triệu chứng, giảm gánh nặng cho tim và làm chậm tiến triển của bệnh. Các thuốc thường dùng gồm thuốc lợi tiểu: giúp giảm gánh nặng cho tim; thuốc ức chế men chuyển hạ huyết áp và giảm gánh nặng cho tim; chẹn beta giao cảm: giảm nhịp tim, kiểm soát nhịp tim và hạ huyết áp; các thuốc trợ tim giúp ổn định nhịp tim và giúp tăng sức bóp cơ tim; thuốc chống đông: ngăn ngừa nguy cơ hình thành cục máu đông, đặc biệt sau phẫu thuật van tim hoặc thay van bằng vật liệu tổng hợp. Phẫu thuật tim hở hay can thiệp tim qua da, sẽ được bác sỹ quyết định dựa trên mức độ tổn thương van.
Can thiệp qua da được áp dụng với các trường hợp van bị lỗi hoặc khuyết tật van tim bẩm sinh. Sửa chữa van tim đơn giản hơn thay van tim vì tổn thương ít hơn, chi phí điều trị thấp hơn và hạn chế được nguy cơ bị nhiễm trùng sau phẫu thuật. Thay thế van tim: khi không còn khả năng sửa chữa, tiến hành thay van tim bằng van tim cơ học hoặc van tim sinh học. Van sinh học được làm từ mô tim động vật, mô tim của người hiến tặng hoặc sử dụng mô của chính người bệnh.
Van sinh học không cần sử dụng thuốc chống đông suốt đời. Van cơ học được làm bằng vật liệu tổng hợp, thiết kế để hoạt động được nhiều năm tuy nhiên van cơ học đã được nghiên cứu và chứng minh tăng nguy cơ tạo cục máu đông do đó cần sử dụng thuốc chống đông suốt đời. Thuốc chống đông kháng vitamin K Sau thay phẫu thuật thay van tim biến chứng hay gặp nhất là do sử dụng các thuốc chống đông máu. Có thể nói thay van tim là thay một “bệnh van tim” bằng một “bệnh van tim nhân tạo”, do van tim nhân tạo khi hoạt động sẽ hình thành nên 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com các cục máu đông có nguy cơ gây tắc mạch và huyết khối.
Do vậy, tất cả người bệnh sau thay van tim đều phải sử dụng thuốc chống đông nhằm ngăn ngừa hình thành các cục máu đông, tránh nguy cơ gây tắc mạch và/hoặc huyết khối. Thuốc kháng vitamin K đường uống đã được sử dụng từ rất lâu (từ những năm 1940), có một số nhóm thuốc kháng vitamin K như warfarin, acenocoumarol. Các thuốc kháng vitamin K chính sử dụng trong điều trị tại Việt Nam được trình bày ở Bảng 1.1 Các thuốc kháng vitamin K chính sử dụng trong điều trị Hoạt chất Biệt dược Dạng bào chế Liều dùng DẪN XUẤT COUMARIN Viên nén 4mg, Người lớn: Liều khởi đầu 4mg/ngày Sintrom vạch chia ¼ Trẻ em: 0,05 đến 0,14mg/kg/ngày Acenocoumarol Mini- Người lớn: Liều khởi đầu 4mg/ngày Viên nén 1mg sintrom Trẻ em: 0,05 đến 0,14mg/kg/ngày Viên nén 2mg có Người lớn: Liều khởi đầu 5mg/ngày Coumadine vạch chia Trẻ em: 0,09 đến 0,32mg/kg/ngày Warfarin Viên nén 5mg có Người lớn: Liều khởi đầu 5mg/ngày Coumadine vạch chia Trẻ em: 0,09 đến 0,32mg/kg/ngày DẪN XUẤT INDANEDION Viên nén 20mg, Người lớn: Liều khởi đầu 20mg/ngày Fluindion Previscan vạch chia ¼ Trẻ em: 0,37 đến 1,4mg/kg/ngày Thuốc chống đông kháng vitamin K có khoảng an toàn rất hẹp, nếu dùng liều thấp thì không đạt hiệu quả kháng đông, nhưng nếu quá liều sẽ gây biến chứng chảy máu đe dọa tính mạng người bệnh. Do vậy, khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K cần phải nêu rõ các thông tin sau (1) thuốc cụ thể được dùng (warfarin, 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com acenocoumarol, phenprocoumon), (2) khoảng INR đích đối với từng van, (3) INR trung bình đạt được, (4) phương pháp kiểm soát kháng đông (bác sĩ hoặc điều dưỡng kiểm soát, hoặc người bệnh tự điều chỉnh ở nhà), và (5) thời gian điều trị.
Nếu người bệnh bị huyết khối van, thuyên tắc hoặc biến cố chảy máu thì phải nêu rõ INR vào thời điểm xảy ra biến cố. Có nhiều loại thuốc chống đông, nhưng tại Việt Nam hiện nay được dùng nhiều nhất là thuốc kháng vitamin K do giá thành hợp lý và nằm trong danh mục được bảo hiểm y tế chi trả. Cơ chế chống đông được miêu tả như Hình 1.2 Vitamin K oxide Reductase Thuốc kháng vitamin K Vitamin K bị khử Vitamin K bị oxy hóa Yếu tố (II), (VII), (IX), (X) Yếu tố (II), (VII), (IX), (X) hoạt hóa Carboxylase Hình 1.2 Cơ chế tác động của chống đông kháng Vitamin K tại gan Chống đông kháng vitamin K tác động bằng làm giảm chức năng carboxyl hóa của vitamin K nhằm biến đổi các tiền chất thành các yếu tố đông máu gồm: yếu tố prothrombin (yếu tố II), proconvertin (yếu tố VII), yếu tố anti hemophilia B (yếu tố IX), và yếu tố Stuart-Prower (yếu tố X), sau cùng thành yếu tố đông máu bất hoạt. Trong quá trình chuyển đổi, vitamin K bị oxy hóa thành expoxid vitamin K.
Như vậy các kháng vitamin K có tác dụng chống đông máu gián tiếp bằng cách ngăn cản tổng hợp các dạng hoạt động của nhiều yếu tố đông máu kể trên. Đã có nhiều nghiên cứu và hướng dẫn việc sử dụng thuốc chống đông sau thay van tim. và cộng sự theo dõi 505 người bệnh thay van tim cơ học trong thời gian 8 năm thấy biến chứng gặp nhiều nhất là tắc mạch và chảy máu có liên quan đến hoạt động của van [14]. Abhijit Trailokya và cộng sự khuyến cáo liều acenocoumarol 4-8 mg/ngày từ ngày thứ hai và duy trì mức INR từ 3 đến 4 là 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com an toàn và hiệu quả [9].
Nghiên cứu của Alec Vahanian và cộng sự đã đưa ra được những chỉ định rất cụ thể về sử dụng thuốc chống đông sau mổ thay van và đề xuất mức INR cho người bệnh thay van tim cơ học từ 2,5 đến 4 [10]. Nghiên cứu của Nashimura và cộng sự trên 650 người bệnh thay van tim thấy 0,62 % có tắc mạch và 0,95 % chảy máu, dùng thuốc chống đông kháng vitamin K liều 1-2,5 mg/ngày có thể hạn chế được tắc mạch [16]. Isthyak Ashmed Mir nghiên cứu trên 127 người bệnh sử dụng acenocoumarol sau thay van tim cho thấy nếu người bệnh duy trì được mức INR từ 2,5-3,5 sẽ giảm tối đa nguy cơ tắc mạch và chảy máu [27]. Elbardissi và cộng sự nghiên cứu 861 người bệnh thay van động mạch chủ thấy rằng nếu sử dụng sớm thuốc chống đông thì hầu hết không thấy tai biến huyết khối tắc mạch sau thay van [22].
Dược động học và dược di truyền Acenocoumarol 1.1 Dược động học Acenocoumarol Việc hoàn thành dự án bộ gen người năm 2000 đã mở ra một kỷ nguyên mới cho ngành khoa học sức khỏe. Y học cá nhân hóa dựa vào bằng chứng đang nổi lên như một phương pháp điều trị mới trong thực hành lâm sàng trong thời gian gần đây. Thuốc chống đông kháng vitamin K như warfarin, acenocoumarol và phenprocoumon là thuốc thường được kê đơn nhất cho việc quản lý các vấn đề liên quan đến đông máu ở người bệnh rung nhĩ, thay van tim, vùng sâu, huyết khối tĩnh mạch, phổi thuyên tắc và với những người bệnh đã trải qua phẫu thuật chỉnh hình [17, 40, 25, 18]. Nếu như tại Mỹ, hơn 2 triệu người bệnh được cho warfarin đơn liều để ngăn ngừa huyết khối tắc mạch [31], thì ở Việt Nam, acenocoumarol (Sintrom) được sử dụng rộng rãi để điều trị hơn warfarin.
Cấu trúc hoá học của acenocoumarol được đặc trưng bởi nhóm nitro ở vị trí para của vòng phenyl và tồn tại ở hai dạng đồng phân R (+) và S (-), trong đó R (+) acenocoumarol có tác dụng chống đông mạnh hơn so với S (-) acenocoumarol. Cơ chế chống đông acenocoumarol cũng giống như nhóm thuốc chống đông kháng Vitamin K khác đã trình bày ở Hình 1.2 Acenocoumarol được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ tối đa (Cmax) 0,3 (± 0,05) mcg/mL trong 2-3 giờ.