Tổng quan Dược động học Anidulafungin, Caspofungin ở bệnh nhân nặng (Lê Đình Văn)

Khóa luận Dược sĩ: Tổng quan dược động học và mô phỏng PK/PD của anidulafungin, caspofungin, đánh giá khả năng đạt đích trên bệnh nhân nặng.

• Tác giả: Lê Đình Văn
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Đình Hòa
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Tổng quan dược động học quần thể và mô phỏng PK/PD của anidulafungin và caspofungin trên bệnh nhân nặng
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Anidulafungin Và Caspofungin Trong Điều Trị Bệnh Nhân Nặng

Anidulafungin và caspofungin là các thuốc kháng nấm nhóm echinocandin có vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân nặng. Cả hai thuốc đều tác động vào thành tế bào nấm, gây ức chế tổng hợp β-glucan, dẫn đến phá hủy cấu trúc tế bào và tiêu diệt nấm. Với tính chất ít tương tác thuốc-thuốc và độ an toàn cao, chúng trở thành lựa chọn ưu tiên trong các kỳ nằm ICU. Dược động học quần thể (population pharmacokinetics - PK) của hai thuốc này có những khác biệt đáng chú ý, đặc biệt ở bệnh nhân nặng với các yếu tố như suy thận, suy gan, và mức độ albumi máu thấp ảnh hưởng đáng kể đến thải trừ thuốc.

1.1. Đặc Điểm Dược Động Học Của Caspofungin

Caspofungin được chuyển hóa chủ yếu bằng hydrolysis và acetylation ở gan, sau đó được thải trừ qua đường mật và nước tiểu. Thời gian bán thải (T1/2) kéo dài (9-11 giờ) cho phép liều dùng một lần mỗi ngày. Ở bệnh nhân nặng, tham số AUC (diện tích dưới đường cong) thường tăng do suy gan, đòi hỏi điều chỉnh liều phù hợp. Liên kết protein (97%) ảnh hưởng đến nồng độ thuốc tự do có tác dụng.

1.2. Đặc Điểm Dược Động Học Của Anidulafungin

Anidulafungin có động học độc lập với chức năng gan thận, được chuyển hóa qua hydrolysis đơn giản tạo các metabolit không hoạt tính. Đặc tính này làm cho anidulafungin có ưu thế trong bệnh nhân suy gan nặng, vì không cần điều chỉnh liều dựa trên chức năng gan. T1/2 khoảng 24-30 giờ cho phép liều dùng linh hoạt, thích hợp với bệnh nhân nặng cần kiểm soát chặt chẽ.

II. Mối Tương Quan PK PD Và Mô Phỏng Monte Carlo

Mối tương quan PK/PD (dược động học/dược lực học) là nền tảng để tối ưu hóa chế độ liều. Đối với các thuốc echinocandin, AUC/MIC (tỷ số diện tích dưới đường cong/nồng độ ức chế tối thiểu) là chỉ số PK/PD quan trọng nhất, mục tiêu đạt AUC/MIC ≥ 3-5 tùy theo chủng nấm. Mô phỏng Monte Carlo giúp đánh giá khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều khác nhau trên quần thể bệnh nhân đa dạng. Phương pháp này tích hợp các mô hình dược động học quần thể, phân bố MIC của nấm, và biến độc lập thống kê, cung cấp dự đoán chính xác về hiệu quả lâm sàng.

2.1. Nguyên Tắc Mô Phỏng Trong Điều Trị Bệnh Nhân Nặng

Mô phỏng Monte Carlo thực hiện hàng ngàn lần mô phỏng với các giá trị tham số PK khác nhau, phản ánh đa dạng trong quần thể bệnh nhân. Ở bệnh nhân nặng, những thay đổi sinh lý như tăng thể tích phân bố, giảm liên kết protein, và rối loạn chức năng cơ quan được tính đến. Kết quả là tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đạt đích PK/PD cho mỗi chế độ liều, hỗ trợ quyết định lâm sàng tối ưu.

2.2. Đánh Giá Hiệu Quả PK PD Của Các Chế Độ Liều

Các chế độ liều tiêu chuẩn của caspofungin (70 mg ngày 1, sau 50 mg/ngày) và anidulafungin (200 mg ngày 1, sau 100 mg/ngày) được so sánh qua mô phỏng. Kết quả cho thấy anidulafungin đạt đích PK/PD cao hơn ở bệnh nhân suy gan, trong khi caspofungin cần điều chỉnh liều cân đối giữa hiệu quả và an toàn ở nhóm bệnh nhân này.

III. Ảnh Hưởng Của Yếu Tố Bệnh Nhân Đến Dược Động Học

Ở bệnh nhân nặng nằm ICU, nhiều yếu tố lâm sàng ảnh hưởng trực tiếp đến dược động học của caspofungin và anidulafungin, gồm: suy thận, suy gan, nồng độ albumin thấp, tăng thể tích phân bố (do phù nề, tích tụ dịch), shock nhiễm trùng, và tình trạng huyết động không ổn định. Các yếu tố này làm thay đổi AUC, clearance, và nồng độ tự do của thuốc, dẫn đến sự biến thiên lớn trong đáp ứng dược lực học giữa các bệnh nhân. Do đó, việc xây dựng mô hình dược động học quần thể cân nhắc những yếu tố này là cần thiết để dự đoán nồng độ thuốc chính xác.

3.1. Ảnh Hưởng Của Suy Gan Và Suy Thận

Suy gan ảnh hưởng mạnh mẽ đến caspofungin vì thuốc được chuyển hóa ở gan, làm giảm clearance và tăng AUC. Ngược lại, anidulafungin ít bị ảnh hưởng do động học độc lập gan. Suy thận ảnh hưởng nhẹ hơn cho cả hai thuốc vì thải trừ thận không phải tuyến đường chính. Tuy nhiên, ở bệnh nhân suy thận nặng, nồng độ metabolit có thể tích tụ.

3.2. Tác Động Của Thể Tích Phân Bố Và Tình Trạng Dinh Dưỡng

Tăng thể tích phân bố (Vd) do phù nề và tích tụ dịch ở bệnh nhân nặng làm giảm nồng độ đỉnh (Cmax) của thuốc. Albumin máu thấp (< 2.5 g/dL) làm tăng nồng độ tự do của caspofungin và anidulafungin, cải thiện xâm nhập vào mô nhiễm nấm nhưng cũng tăng nguy cơm độc tính. Điều chỉnh liều theo albumin và thể tích phân bố là cần thiết.

IV. Hướng Dẫn Sử Dụng Tối Ưu Ở Bệnh Nhân Nặng

Dựa trên phân tích PK/PD và mô phỏng Monte Carlo, các khuyến cáo lâm sàng cho sử dụng tối ưu caspofungin và anidulafungin ở bệnh nhân nặng được đưa ra. Đối với caspofungin, liều tiêu chuẩn 70 mg ngày 1 rồi 50 mg/ngày phù hợp ở bệnh nhân chức năng gan bình thường; tuy nhiên, cần tăng liều lên 70 mg/ngày ở bệnh nhân nặng có suy giảm chức năng gan nhẹ. Đối với anidulafungin, liều 200 mg ngày 1 rồi 100 mg/ngày được khuyến cáo cho hầu hết bệnh nhân, với khả năng tăng liều ở những ca bệnh nặng không đáp ứng. Theo dõi tình trạng lâm sàng, chức năng gan thận, và nồng độ albumin giúp điều chỉnh liều phù hợp.

4.1. Lựa Chọn Thuốc Dựa Trên Đặc Điểm Bệnh Nhân

Anidulafungin được ưu tiên ở bệnh nhân suy gan mạn hoặc suy gan cấp tính do không cần điều chỉnh liều và có dược động học ổn định. Caspofungin phù hợp ở bệnh nhân chức năng gan bình thường hoặc suy gan nhẹ, với giá thành có thể thấp hơn. Xem xét tình trạng huyết động, khả năng dung nạp, và yếu tố bệnh nhân khác trong quyết định lựa chọn thuốc.

4.2. Theo Dõi Và Điều Chỉnh Liều Trong Điều Trị

Theo dõi lâm sàng bao gồm: đáp ứng nhiễm trùng (sốt, leukocyt, lactate), chức năng cơ quan (creatinine, bilirubin, AST/ALT), nồng độ albumin, và thể tích phân bố. Trong trường hợp không đáp ứng sau 48-72 giờ, cân nhắc tăng liều dựa trên mô hình PK/PD và mô phỏng Monte Carlo. Điều chỉnh liều định kỳ (3-5 ngày) theo thay đổi tình trạng lâm sàng đảm bảo đạt đích PK/PD và cải thiện kết cục lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm nấm xâm lấn có xu hướng ngày càng gia tăng, đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân nặng với tiên lượng xấu và tỷ lệ tử vong cao [4], [5], [6]. Tại bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ căn nguyên nấm phân lập trong tổng số các căn nguyên gây bệnh tăng rõ rệt, từ 7% vào năm 2013 lên đến 10,6% vào năm 2015 [3]. Trong đó, nhiễm trùng Candida xâm lấn (IC) là một trong các trường hợp thường gặp nhất [43]. Đáng chú ý, có tới hơn 1/3 các trường hợp nhiễm Candida xâm lấn được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực (ICU) [72].

Tỷ lệ tử vong, nặng hơn hoặc xin về ở nhóm đối tượng này rất cao, dao động từ 50 – 70% [5], [6]. Các triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu cùng với sự thiếu hụt phương tiện chẩn đoán xác định có độ tin cậy và đặc hiệu cao đã đặt ra thách thức rất lớn cho các nhà lâm sàng trong việc chẩn đoán và điều trị nhiễm trùng Candida xâm lấn. Nhóm thuốc echinocandin với đại diện caspofungin, micafungin và anidulafungin được khuyến cáo là điều trị đầu tay trong nhiễm trùng Candida xâm lấn [30], [85]. Mặc dù mới chỉ được phê duyệt và sử dụng trong vòng hơn 20 năm trở lại đây, echinocandin được đánh giá là nhóm thuốc có hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt khi so sánh với các nhóm thuốc kháng nấm cổ điển khác như azol, amphotericin B.

Tuy nhiên, hiểu biết về chế độ liều của các thuốc này cũng như mức độ nhạy cảm của các chủng vi nấm với thuốc còn nhiều hạn chế. Việc sử dụng các thuốc này hiện nay chủ yếu dựa theo khuyến cáo trong tờ thông tin sản phẩm của nhà sản xuất và kinh nghiệm lâm sàng của bác sĩ. Trong khi đó, một số nghiên cứu đã cho thấy chế độ liều tiêu chuẩn có thể không phù hợp trên bệnh nhân nặng [94]. Cụ thể, chỉ số diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc - thời gian (AUC) quan sát trên bệnh nhân nặng có xu hướng thấp hơn so với người tình nguyện khỏe mạnh.

Trong bối cảnh đó, việc tiến hành nghiên cứu phân tích và mô phỏng dược động học là cần thiết để xác định các yếu tố ảnh hưởng cũng như đề xuất chế độ liều phù hợp của các thuốc này. Tại Việt Nam, hiện nay còn nhiều khó khăn và rào cản trong can thiệp lấy mẫu máu và phương pháp định lượng nồng độ của các echinocandin để tiến hành nghiên cứu dược động học quần thể (popPK) trên bệnh nhân nặng. Do đó, các phân tích “tối đa hóa dữ liệu” hiện có trên thế giới thông qua tổng quan các mô hình popPK của thuốc trên đối tượng bệnh nhân nặng có thể bước đầu mang lại góc nhìn toàn diện về dược động học của thuốc. Đồng thời trên cơ sở đó, tiến hành đánh giá và mô phỏng 1 dược động học/dược lực học (PK/PD) với dữ liệu dịch tễ kháng thuốc tại từng đơn vị điều trị sẽ có giá trị trong việc đề xuất chế độ liều phù hợp.

Dựa trên tính sẵn có của dữ liệu vi sinh và lưu hành thuốc tại thị trường Việt Nam, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan dược động học quần thể và mô phỏng PK/PD của anidulafungin và caspofungin trên bệnh nhân nặng” với các mục tiêu sau: 1. Tổng quan các mô hình dược động học quần thể của caspofungin và anidulafungin ở bệnh nhân nặng. Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về bệnh nhân đến AUC của caspofungin và anidulafungin trong các mô hình dược động học quần thể ở bệnh nhân nặng. Đánh giá khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều caspofungin và anidulafungin thông qua mô phỏng Monte Carlo.

Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp thông tin hữu ích giúp các nhà lâm sàng có thể lựa chọn chế độ liều caspofungin và anidulafungin thích hợp trong điều trị nhiễm trùng Candida xâm lấn. Nhiễm nấm Candida xâm lấn 1. Định nghĩa Nhiễm nấm xâm lấn được xác định khi có mặt của nấm sợi và nấm men ở các mô sâu được xác định bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học [1]. Nhiễm nấm Candida xâm lấn được phân loại thành ba thể lâm sàng [1]: (1) Nhiễm Candida máu đơn độc, (2) Nhiễm Candida máu có xâm lấn mô sâu, (3) Nhiễm Candida xâm lấn mô sâu có cấy máu âm tính.

Dịch tễ và tình hình đề kháng thuốc kháng nấm của Candida spp. là căn nguyên nấm gây nhiễm trùng máu phổ biến nhất, chiếm từ 75 – 88% các nhiễm nấm xâm lấn mắc phải tại bệnh viện [43]. Trong đó, năm căn nguyên gây bệnh thường gặp ở hầu hết các khu vực trên thế giới là C. albicans là căn nguyên chiếm ưu thế nhất, song tỷ lệ lưu hành các chủng này có xu hướng giảm theo thời gian [88].

Ngược lại, tỷ lệ nhiễm trùng do các chủng C. non-albicans có xu hướng xuất hiện nhiều hơn. Dịch tễ lưu hành các loài Candida spp. gây bệnh có sự khác biệt giữa các khu vực.

Nghiên cứu của Marekovic và cộng sự theo dõi tình hình nhiễm Candida xâm lấn tại một bệnh viện ở Croatia trong giai đoạn 2018 – 2020 cho thấy căn nguyên phổ biến nhất là C. albicans (43,53%), theo sau là C. non-albicans chiếm hơn 60% số ca nhiễm Candida máu, trong đó C. glabrata là căn nguyên non-albicans phổ biến nhất.

Ở khu vực Châu Á - Thái Bình Dương, C. tropicalis là căn nguyên non-albicans có tỷ lệ phân lập được cao nhất [22], [118]. Một tổng quan hệ thống về dịch tễ lưu hành Candida spp. tại Trung Quốc cho thấy trong 44.716 chủng Candida spp.

phân lập được, C. Tại Việt Nam, căn nguyên nấm men thường gặp nhất phân lập từ bệnh nhân điều trị tại đơn vị Hồi sức tích cực, bệnh viện Bỏng Quốc gia Lê Hữu Trác là C. Tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương, C. albicans lần lượt chiếm 28,3% và 13,3% tổng các chủng vi nấm phân lập 3 được trong giai đoạn 2020 – 2022 [2].

Trong khi đó, kết quả theo dõi dịch tễ trong 4 năm (từ 2013 – 2017) tại bệnh viện Bạch Mai cũng cho thấy C. tropicalis là 2 căn nguyên thường gặp nhất trong Candida spp. phân lập từ cả bệnh phẩm máu và nước tiểu với tỷ lệ dao động từ 25 – 60% [3]. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở nghiên cứu của Nguyễn Trung Kiên và cộng sự (2024) tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Hữu nghị đa khoa Nghệ An [6].

Tình trạng đề kháng cũng khác nhau tùy thuộc vào chủng Candida, thuốc kháng nấm và vùng địa lý [94]. Trong đó, đề kháng với nhóm azol được ghi nhận với tỷ lệ cao nhất. Ở châu Mỹ - La tinh và khu vực châu Á - Thái Bình Dương, có khoảng 10% các chủng Candida phân lập được đề kháng với fluconazol. Một số nghiên cứu ở Mỹ, Úc và các nước châu Âu cho thấy khoảng 6 – 15% các chủng C.

glabrata đề kháng với fluconazol. Tại bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ đề kháng với fluconazol và voriconazol ghi nhận trong giai đoạn 2013 – 2017 dao động từ 0 – 30%, trong đó cao nhất là C. Tình trạng đề kháng này có xu hướng gia tăng theo thời gian [5]. Tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương, tỷ lệ đề kháng với azol cũng tăng trong giai đoạn từ 2020 – 2022 với C.

albicans kháng fluconazol từ 4,6% lên 11,8%, C. non-albicans kháng fluconazol tăng từ 32,9% lên 57,1% [2]. Đối với echinocandin, mặc dù hiện nay có xu hướng gia tăng báo cáo về sự lưu hành của Candida spp. kháng echinocandin, song tỷ lệ đề kháng với nhóm thuốc này của Candida spp.

vẫn còn rất thấp. Nghiên cứu Candida III của Liên đoàn các tổ chức Y khoa về nấm châu Âu (ECMM) trên 41 trung tâm tại 17 quốc gia chỉ ghi nhận lần lượt 3/399 và 8/399 chủng phân lập từ các mẫu bệnh phẩm Candida máu đề kháng với anidulafungin và micafungin [17]. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương và các bệnh viện tại Việt Nam khi tỷ lệ nhạy cảm với các echinocandin của C. tropicalis đều trên 99% [3], [5], [6], [104], [118].

Ngoài các căn nguyên kể trên, Candida auris đã nổi lên như một mầm bệnh toàn cầu trong một thập kỷ gần đây [27]. Căn nguyên này lần đầu được báo cáo vào năm 2009 và được Tổ chức Y tế thế giới (WHO) xếp vào nhóm ưu tiên cao nhất cần nghiên cứu và phát triển thuốc mới [122]. Nhiễm nấm xâm lấn do C. auris ghi nhận tỷ lệ tử vong cao (29 – 62%) [61].

Bệnh nhân nhiễm C. auris máu có thời gian nằm viện kéo dài hơn so với các nhiễm trùng do Candida spp. Tỷ lệ đề kháng của chủng nấm này với các thuốc kháng nấm cũng tương đối cao (87 – 100% với fluconazol, 8 – 35% 4 với amphotericin B và 0 – 8% với echinocandin) [27],[122]. Tại Việt Nam, báo cáo đầu tiên được công bố ghi nhận 4 bệnh nhân nhiễm C.

auris xâm lấn điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy trong giai đoạn từ 2020 – 2023 [33]. Trong đó có 2 trường hợp tử vong sau gần 1 tháng điều trị. Đáng chú ý, cả 4 bệnh nhân này đều mắc viêm phổi, suy hô hấp với tình trạng giảm albumin máu và thực hiện nhiều can thiệp y tế xâm lấn. Một số thách thức trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân nặng (1) Tỷ lệ nhiễm IC và tử vong cao ở bệnh nhân nặng Trong các trường hợp nhiễm nấm Candida xâm lấn (IC), có tới hơn 1/3 các trường hợp được ghi nhận ở đối tượng bệnh nhân điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực [72].

Do tình trạng bệnh nặng và sử dụng đồng thời nhiều can thiệp y tế phức tạp trong quá trình điều trị, nhóm đối tượng này có nguy cơ cao nhiễm nấm Candida xâm lấn, thất bại điều trị và tử vong do nguyên nhân này. Mặc dù y học hiện đại phát triển với sự ra đời của các nhóm thuốc kháng nấm thế hệ mới, song tiên lượng trên nhóm bệnh nhân ICU vẫn rất kém. Tỷ lệ tử vong sau 30 ngày ở các bệnh nhân IC nặng dao động từ 40 – 60% [34], [72]. Thậm chí, một nghiên cứu tại Mỹ ghi nhận gần 90% bệnh nhân nhiễm Candida máu kèm theo sốc nhiễm trùng đã tử vong trong quá trình điều trị tại ICU [52].

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Hương và cộng sự tại đơn vị Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2015 – 2017 ghi nhận tỷ lệ tử vong/ nặng hơn/ xin về ở bệnh nhân nhiễm Candida máu lên tới trên 70% [4]. Tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Hữu nghị đa khoa Nghệ An, tỷ lệ tử vong cũng chiếm gần 50% các trường hợp nhiễm Candida máu [6].