ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng là một trong những bệnh ung thư phổ biến trên thế giới. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế IACR (Globocan) năm 2018, ung thư đại trực tràng đứng thứ 3 thế giới về tỷ lệ mắc mới sau ung thư phổi và ung thư vú với 10,2% trong tổng số các bệnh ung thư, và tỷ lệ tử vong thuộc hàng thứ 2 sau ung thư phổi với 9,5% bệnh nhân tử vong do ung thư [77]. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là loại ung thư phổ biến thứ 5 ở cả 2 giới về tỷ lệ mắc mới (chiếm 8,9%) [78]. Trong điều trị ung thư đại trực tràng, có nhiều cách thức như phương pháp phẫu thuật, xạ trị, thì hóa trị đóng một vai trò quan trọng trong điều trị bổ trợ, ngăn chặn tái phát, di căn hay trong những trường hợp khối u đại trực tràng không thích hợp để phẫu thuật.
Trên thế giới, nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng chứng minh đƣợc lợi ích của hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật đối với ung thư đại tràng giai đoạn II nguy cơ cao và giai đoạn III [35]. Nhiều nghiên cứu đa trung tâm tiến hành thử nghiệm điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II, nhằm xác định vai trò của hóa trị liệu và tìm ra các phác đồ thích hợp cho điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II [57]. Các hóa chất điều trị ung thư chủ yếu là các nhóm thuốc gây độc tế bào, khoảng điều trị hẹp, khi trong quá trình sử dụng ghi nhận nhiều biến cố bất lợi từ nhẹ đến nặng, gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, thậm chí gây tử vong. Do đó, khi điều trị ung thư đại trực tràng bằng hóa trị liệu cần được theo dõi, giám sát chặt chẽ về liều dùng, cách dùng để giảm thiểu các biến cố bất lợi và xử trí kịp thời các biến cố bất lợi cho bệnh nhân.
Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình có tiền thân là khoa Ung Bướu, sau đó được nâng cấp lên thành Trung tâm Ung bướu vào năm 2017 với 150 giường bệnh. Nơi đây hàng năm tiếp nhận rất nhiều lượt bệnh nhân UTĐTT tới khám và điều trị. Theo thống kê của phòng Kế hoạch tổng hợp, trong 5 tháng đầu năm 2018, tỷ lệ bệnh ung thư đường tiêu hóa là cao nhất trong các đợt điều trị các bệnh ung thư (chiếm 44,1% tổng số đợt điều trị). Trong đó ung thư đại trực tràng chiếm tỷ lệ nhiều nhất trong các đợt điều trị bệnh ung thư đường tiêu hóa (55,7%).
1 Tại Trung tâm, hiện đã và đang sử dụng các phác đồ hóa chất điều trị ung UTĐTT. Trước tình hình trên, việc tổng kết lại tình hình sử dụng thuốc và theo dõi các biến cố bất lợi của bệnh nhân là thật sự cần thiết để nâng cao hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân UTĐTT. Vì thế nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Trung tâm ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình” với các mục tiêu: 1. Phân tích tính phù hợp về liều dùng và cách dùng của phác đồ FOLFOX4, XELOX trong điều trị bổ trợ UTĐTT tại Trung tâm Ung bướu Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình.
Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) ghi nhận được thông qua hoạt động giám sát tích cực về mức độ độc tính, thời điểm ghi nhận biến cố, phác đồ điều trị và các phương thức xử trí. Chúng tôi mong rằng kết quả của đề tài sẽ góp một phần nhỏ cho các bác sỹ và dược sỹ lâm sàng tại bệnh viện trong việc sử dụng thuốc hợp lý, đồng thời phát hiện kịp thời các biến cố bất lợi xảy ra trong suốt quá trình điều trị và có biện pháp xử trí phù hợp, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng 1.
Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng trên thế giới Tại Hoa Kỳ, ung thư đại trực tràng là bệnh ung thư đứng thứ tư trong số các bệnh ung thư về tỷ lệ mắc mới ở cả 2 giới (chiếm 7,3%), với số bệnh nhân nam mắc mới là 80.829, số bệnh nhân nữ mắc mới là 74. Tỷ lệ mắc bệnh ung thư trực tràng ở Liên minh châu Âu là khoảng 125.000 mỗi năm, tương ứng với 35% tổng số bệnh ung thư đại trực tràng, phản ánh 15 - 25 trường hợp /100.000 dân mỗi năm và được dự đoán sẽ tăng thêm ở cả hai giới tính. Tỷ lệ tử vong là 4 - 10/100. Độ tuổi trung bình lúc chẩn đoán là xấp xỉ 70 tuổi, nhưng dự đoán cho thấy con số này sẽ tăng lên trong tương lai [33].
Dịch tễ bệnh ung thư đại trực tràng tại Việt Nam Tại TP.HCM, theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể năm 2007 - 2011, UTĐTT đứng hàng thứ ba ở nam với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 16,2/100.000; ở nữ giới đứng hàng thứ tư với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 8,8/100. Theo dữ liệu từ GLOBOCAN năm 2018, tại Việt Nam số bệnh nhân nam mắc mới là 7.607, số bệnh nhân nữ mắc mới là 7. Phân loại giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng Xếp giai đoạn theo Dukes (1932) và Astler – Coller (1954), Modified Astler – Coller có nhiều hạn chế do không đánh giá đủ mức độ, số lượng hạch di căn. Hiện nay các nhà ung thư học áp dụng hệ thống xếp giai đoạn TNM của AJCC/UICC để thống nhất trong việc trao đổi thông tin.
Xếp hạng lâm sàng TNM theo AJCC 2010 [30] T: U nguyên phát Tx: U nguyên phát không đánh giá được. T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát. Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ (carcinoma insitu): u còn khu trú tại biểu mô hoặc xâm lấn lớp cơ niêm. T1: U xâm lấn lớp dưới niêm.
3 T2: U xâm lấn đến lớp cơ thành ruột. T3: U xâm lấn xuyên lớp cơ đến lớp dưới thanh mạc hay đến mô xung quanh đại tràng hoặc trực tràng không có phúc mạc bao phủ. T4a: U xâm lấn ra tới bề mặt thanh mạc. T4b: U xâm lấn trực tiếp đến cấu trúc xung quanh hay cơ quan khác.
N: Di căn hạch bạch huyết Nx: Hạch vùng không thể đánh giá được. N0: Không có hạch vùng bị di căn. N1c: U hiện diện ở dưới thanh mạc, mạc treo hoặc mô xung quanh không phải cơ của đại trực tràng và không có di căn hạch vùng. M: Di căn xa Mx: Sự hiện diện của di căn xa không thể đánh giá được.
M0: Không có di căn xa. M1a: Di căn 1 cơ quan hoặc vị trí. M1b: Di căn từ 2 cơ quan hay vị trí trở lên. Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM theo AJCC 2010 [30] Giai đoạn T N M 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1-T2 N1/N1c M0 T1 N2a M0 IIIB T3-T4a N1/N1c M0 T2-T3 N2a M0 T1-T2 N2b M0 IIIC T4a N2a M0 T3-T4a N2b M0 T4b N1-N2 M0 IVA Bất kỳ T Bất kỳ N M1a IVB Bất kỳ T Bất kỳ N M1b IVA Bất kỳ T Bất kỳ N M1a 1.
ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Phẫu thuật Là phương pháp điều trị chủ yếu trong điều trị UTĐTT, bao gồm phẫu thuật triệt căn cho những ung thư mổ được và phẫu thuật tạm thời như mở thông đại tràng cho những ung thư muộn. Trong một số trường hợp đặc biệt như ung thư tái phát, ung thư có di căn, vẫn có thể chỉ định mổ triệt căn [5], [7]. Xạ trị Được chỉ định trong các trường hợp UT trực tràng giữa và đoạn thấp, khi tổn thương chiếm trên ½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh.
Xạ trị gồm: xạ trị triệt căn và xạ trị tạm thời [7], [10]. 5 - Xạ trị triệt căn + Xạ trị tiền phẫu giúp thu nhỏ kích thước khối u, làm tổn thương khu trú lại, giảm mức độ xâm lấn, giảm giai đoạn bệnh từ đó giúp phẫu thuật thuận lợi hơn [7]. + Xạ trị hậu phẫu: diệt những tế bào ung thư còn sót. + Hóa xạ trị triệt căn: áp dụng cho UTĐTT không mổ được hoặc có chống chỉ định mổ.
- Xạ trị tạm thời: giảm đau, chống chảy máu, chống chèn ép [10]. Hóa trị và vai trò với ung thư giai đoạn II, III Hóa trị là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh ung thư [6]. Hiện tại hóa trị bổ trợ có vai trò rõ ràng và đáng tin cậy cho ung thư giai đoạn III, nhưng vai trò của nó trong giai đoạn II vẫn còn đang bàn cãi [70]. UTĐTT giai đoạn III: có nhiều công trình nghiên cứu cho thấy hóa trị bổ trợ có vai trò làm giảm tỷ lệ tái phát và tăng thời gian sống thêm [59].
UTĐTT giai đoạn II: chỉ định hóa trị bổ trợ chưa được khuyến cáo rộng rãi. Khuynh hướng khuyên nên hóa trị bổ trợ cho những trường hợp có nguy cơ cao như: u T4, thủng hoặc tắc ruột, không đánh giá đủ tình trạng hạch vùng, độ mô học biệt hóa kém, có xâm lấn khoang lympho mạch máu [59]. Đặc điểm một số hóa chất điều trị UTĐTT * Oxaliplatin Là một thuốc chống ung thư chứa platin, thuộc nhóm alkyl hóa. Oxaliplatin được biến đổi không thông qua enzym trong dịch sinh lý thành một số phức hợp có hoạt tính nhất thời, bao gồm monoaquo DACH platin và diaquo DACH platin bằng cách chuyển chỗ ligand oxalate.
Các phức hợp này liên kết đồng hóa trị với chuỗi base đặc hiệu của DNA tạo thành liên kết chéo với DNA. Các liên kết chéo này ức chế DNA sao chép và phiên mã. Sự hiện diện của DACH của oxaliplatin có thể góp phần lớn vào ức chế tổng hợp DNA [4], [74]. Tác dụng không mong muốn của oxaliplatin - Độc tính thần kinh (dị cảm, khó chịu), thời gian và mức độ trầm trọng của bệnh tăng theo liều.
Rối loạn thần kinh cảm giác xảy ra trên đa số các bệnh nhân dùng 6 phác đồ phối hợp oxaliplatin với 5-FU và leucovorin để điều trị bổ trợ ung thư đại trực tràng [4], [74]. - Thần kinh trung ương: mệt mỏi, sốt, đau đầu, mất ngủ, chóng mặt. - Có thể gây dị ứng trên các bệnh nhân có tiền sử dị ứng platin. - Tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy, nôn, đau bụng, táo bón, chán ăn, khó tiêu, đầy hơi.
- Hệ tạo máu: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính.