ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là bệnh lý khớp viêm mạn tính, tỷ lệ mắc bệnh trên thế giới vào khoảng 0,1- 1%, gặp chủ yếu ở nam giới trẻ tuổi từ 20- 30 tuổi [1] [27],[35]. Tại Việt Nam, bệnh chiếm khoảng 0,15% dân số trên 16 tuổi, bệnh chiếm tỷ lệ 15,4% trong các bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai [6]. Các triệu chứng đặc trưng của bệnh VCSDK bao gồm đau lưng mạn tính kiểu viêm, cứng và mất dần khả năng vận động cột sống. Bệnh còn gây viêm các khớp ngoại vi khác như khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân và viêm các điểm bám tận.
Nếu không được điều trị sớm, quá trình viêm mạn tính gây ra các triệu chứng đau khớp, xu hướng phá hủy và dính khớp dẫn đến tàn tật, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và tăng gánh nặng bệnh tật cho xã hội [4], [6], [21],[49]. Hiện nay, với các thuốc điều trị giảm đau thông thường như NSAID vẫn là nhóm thuốc được lựa chọn điều trị đầu tay, nhưng NSAID chỉ cải thiện triệu chứng của bệnh và không cải thiện được tiến triển cũng như biến chứng của bệnh, hơn thế nữa việc sử dụng kéo dài nhóm thuốc này gây ra nhiều biến chứng nặng như xuất huyết tiêu hóa, các bệnh lý tim mạch …[73], [76]. Những năm gần đây, các thuốc điều trị thấp khớp tác dụng chậm (DMARD kinh điển) như methotrexate, sulfasalazine… ít có hiểu quả trong việc điều trị bệnh đặc biệt là VCSDK thể cột sống. Sự ra đời của các chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF) đã tạo ra một bước tiến mới trong điều trị VCSDK [11], [20],[38].
Tuy nhiên, một số bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với các chất ức chế TNF hoặc khả năng dung nạp và hiệu quả của các chất ức chế TNF giảm dần theo thời gian, vì vậy đòi hỏi có thêm những liệu pháp mới đáp ứng được nhu cầu điều trị bệnh VCSDK [14], [22]. Trong những năm gần đây, chất ức chế interleukin 17 (IL 17) đã được chứng minh là có ý nghĩa trong sinh bệnh học của VCSDK và sự ra đời của secukinumab, một kháng thể kháng IL 17A trong điều trị bệnh VCSDK. Secukinumab ngăn chặn sự liên kết của IL 17A với thụ thể của nó, 1 qua đó làm ức chế quá trình gây viêm và ngăn chặn tổn thương dính khớp [11]. Secukinumab, một loại kháng thể đơn dòng hoàn toàn ở người đầu tiên chống lại interleukin-17A, được hãng dược phẩm Novartis phát hiện và phát triển bằng cách sử dụng tên phát triển AIN457, và sản phẩm đầu tiên được đưa vào nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn I và hoàn thành năm 2010 [41],[55].
Vào tháng 1 năm 2015, secukinumab đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ và ở Liên minh Châu Âu để điều trị cho người lớn mắc bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng, đây là loại thuốc ức chế IL17A đầu tiên từng được phê duyệt [63],[70]. Tháng 1 năm 2016, FDA đã phê duyệt thuốc này để điều trị cho người lớn bị viêm cột sống dính khớp và viêm khớp vảy nến và vào tháng 12 năm 2017 [33]. Tại Việt Nam, tháng 3 năm 2017, Cục quản lý Dược- Bộ Y tế (DAV) đã phê duyệt thuốc secukinumab (Fraizeron) trong điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp và bệnh viêm khớp vẩy nến [2]. Năm 2018, bệnh viện Bạch Mai đã đưa secukinumab (Fraizeron) vào danh mục thuốc điều trị viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp.
Trong những năm qua, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của secukinumab trên bệnh nhân VCSDK, còn tại Việt Nam có rất ít nghiên cứu. Bệnh viện Bạch Mai là một trong những cơ sở sử dụng thuốc sinh học điều trị bệnh VCSDK lớn nhất cả nước xuất phát từ các lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng thuốc secukinumab trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp, Bệnh viện Bạch Mai”, gồm 2 mục tiêu: 1. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc secukinumab trong điều trị viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai. Phân tích hiệu quả và các biến cố bất lợi trong điều trị thuốc secukinumab trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai.
ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 1. Định nghĩa: Viêm cột sống dính khớp (Ankylosing Spondylitis) là một bệnh khớp viêm mạn tính đặc trưng bởi tổn thương khớp cùng chậu, cột sống và các khớp ở chi dưới, thường kèm theo viêm các điểm bám gân. Bệnh tiến triển chậm song có xu hướng dính khớp. Bệnh viêm cột sống dính khớp có mối liên quan chặt chẽ với yếu tố kháng nguyên hoà hợp mô HLA-B27 [1],[20],[78].
Vào cuối thế kỷ XIX, nhà thần kinh học người Nga Vladimir Bekhterew (1893), nhà bác học người Đức Adolph Strumpell (1897) và Pierre Marie người Pháp (1898) là những người đầu tiên đưa ra những mô tả đầy đủ cho phép chẩn đoán chính xác bệnh Viêm cột sống dính khớp từ trước khi có những biến dạng cột sống nặng. Vì vậy, bệnh VCSDK còn có tên là bệnh Bekhterew hay hội chứng Bekhterew, hoặc bệnh Marie- Strumpell [13],[37],[81]. Dịch tễ Tỷ lệ mắc bệnh viêm cột sống dính khớp chiếm 0,1-1% dân số tùy theo từng nước, ở những khu vực và chủng tộc khác nhau, tỷ lệ người mắc VCSDK cũng khác nhau. Theo thống kê của Linda E.
Tỉ lệ VCSDK tăng lên tới khoảng 5% trong số bệnh nhân có HLA-B27 dương tính. VCSDK gặp nhiều hơn ở nam giới (nam gấp 2 - 3 lần nữ). Bệnh thường gặp ở người trẻ, khoảng 80% bệnh nhân VCSDK có triệu chứng ở tuổi ≤ 30 và chỉ 5% có triệu chứng ở tuổi ≥ 45 [4] [10],[59]. Tại Việt Nam, bệnh VCSDK chiếm tỷ lệ 0,28% trong cộng đồng dân cư miền Bắc.
Bệnh hay gặp ở nam giới (chiếm tới 90-95%), tuổi mắc bệnh thường trẻ, tuổi dưới 30 chiếm 80%. Bệnh có tính gia đình khoảng 3-10%. Ở nước ta, 3 bệnh rất hay gặp, đứng hàng thứ 2 trong các bệnh khớp, chỉ sau bệnh viêm khớp dạng thấp (chiếm 20% tổng số bệnh nhân khớp và chiếm 1,5% dân số ở tuổi trưởng thành). Bệnh chiếm tỷ lệ 15,4% trong các bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai [4], [6].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VCSDK đến nay chưa được biết rõ hoàn toàn. Viêm cột sống dính khớp được coi là một bệnh tự miễn liên quan đến nền tảng di truyền và các yếu tố môi trường. Các nhà nghiên cứu đều nhận thấy một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện bệnh VCSDK, bao gồm yếu tố di truyền (sự có mặt của kháng nguyên hòa hợp mô HLA-B27, phản ứng miễn dịch, phản ứng viêm (do nhiễm khuẩn Chlamydia Trachomatis, Klebsiella hoặc Salmonella.) và do tổn thương khớp [4],[6],[60]. - Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh: HLA B27 là một glucoprotein mã hóa bởi một gene nằm trong cụm gene có tên là phức hợp hòa hớp mô chủ yếu.
HLA B27 có chức năng chính là trình diện kháng nguyên peptide nội sinh cho tế bào T CD84 Nhiều nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy có sự liên quan mật thiết giữa những bệnh nhân VCSDK với người mang gene HLA B27, gặp trong 90% trường hợp [22], [72]. - Vai trò của vi khuẩn: Những giống chuột chuyển gen HLA-B27 nếu được nuôi trong môi trường vô khuẩn sẽ không có biểu hiện tại khớp cho đến khi chúng được nuôi trong môi trường phòng thí nghiệm. Trên bệnh nhân VCSDK cũng cho thấy có sự tăng nồng độ kháng thể IgA đối với một số loại vi khuẩn hay gây bệnh như Klebsiella Pneumonia, E.Coli… Ngoài ra, kháng nguyên lipopolysaccharide của vi khuẩn đường ruột gây đáp ứng miễn dịch làm đại thực bào tăng bài tiết TNF-α, IL-1 được tìm thấy ở màng hoạt dịch của bệnh nhân VCSDK. 4 - Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh: TNF-α là một cytokin sinh lý của cơ thể, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào, lympho T, NK, nguyên bào sợi.) dưới sự kích thích của nhiều yếu tố khác nhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – kháng thể, các thành phần bổ thể.
Vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia vào quá trình sinh sản và trưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo chương trình của tế bào diễn ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ của cơ thể đối với một số loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là chất khởi đầu trong việc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm. Với nồng độ bình thường trong các mô TNF- α được nghĩ là có lợi cho cơ thể. Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá mức và gây tổn thương mô viêm. Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VCSDK được dựa trên các bằng chứng sau: - Giống chuột chuyển gene gây sản xuất nhiều TNF–α có biểu hiện viêm khớp cùng chậu hai bên giống như ở người.
- Nghiên cứu hóa mô miễn dịch khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh nhân VCSDK cho thấy các tế bào lympho, đại thực bào sản xuất quá mức TNF-α. - Vai trò của IL-17 trong cơ chế bệnh sinh: IL-17 cũng là một cytokine được sản xuất bởi các tế bào Th17, bản thân IL-17 không gây viêm. Tuy nhiên IL-17 lại kích thích cơ thể sản xuất hàng loạt các chất trung gian hóa học gây viêm. IL-17 kích thích tế bào lypmpho B sản xuất các tự kháng thể đồng thời còn hoạt hóa đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất các cytokine như IL-1, IL-6, TNF-α và các enzyme phá hủy nền sụn khớp.
Cho nên một cách gián tiếp IL-17 tham gia vào quá trình viêm. Ở nồng độ sinh lý bình thường IL-17 là trung gian giúp cơ thể chống lại được các tác nhân gây hại như là vi khuẩn, nấm. đóng vai trò trong việc điều hòa nội mô. Tuy nhiên khi cơ thể sản xuất quá nhiều IL-17 sẽ gây ra đáp ứng viêm quá mức, và làm tổn thương mô cơ quan của cơ thể.
Vai trò trung gian của Interleukin (IL) ‐17 / IL ‐ 23 trong quá trình gây đáp ứng viêm.