Luận văn DS. Ngô Võ Hồng Ngọc: Thực trạng sử dụng Colistin tại BVĐK Xuyên Á

Luận văn phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Colistin tại BVĐK Xuyên Á, đánh giá về liều dùng, độc tính trên thận và hiệu quả điều trị.

• Tác giả: Ngô Võ Hồng Ngọc
• Người hướng dẫn: Tiến Sĩ Cao Thị Bích Thảo
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Phân Tích Thực Trạng Sử Dụng Kháng Sinh Colistin Tại Bệnh Viện Đa Khoa Xuyên Á
• Loại tài liệu: Luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp I
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về kháng sinh Colistin

Colistin là một kháng sinh peptide thuộc nhóm polymyxin, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc. Tại Bệnh viện Đa khoa Xuyên Á, colistin đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc (MDR). Thuốc có hai dạng chính: Colistinmethate sodium (CMS) được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc hít nhập, và Colistin base active (CBA) có hiệu lực cao hơn. Cơ chế tác dụng của colistin dựa trên việc phá vỡ màng tế bào vi khuẩn, gây chết khuẩn hiệu quả. Dược động học phức tạp với khả năng thẩm lọc thận cao yêu cầu điều chỉnh liều theo chức năng thận. Phổ tác dụng của colistin bao gồm các vi khuẩn Gram âm như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumoniae kháng thuốc.

1.1. Cấu trúc hóa học và dạng thuốc

Colistin là peptide tuyến tính gồm 10 amino acid với công thức phân tử phức tạp. Cấu trúc hóa học này chứa các nhóm lipophobic và hydrophilic, cho phép tương tác với màng tế bào vi khuẩn. Tại Bệnh viện Xuyên Á, colistin được cung cấp dưới dạng Colistinmethate sodium - dạng pro-drug ổn định hơn, và Colistin base active có tác dụng nhanh hơn nhưng kém ổn định. Hai dạng này có khác biệt về hiệu lực và cách sử dụng lâm sàng, ảnh hưởng đến lựa chọn phác đồ điều trị.

1.2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng sinh

Colistin tác dụng bằng cách gây mất ổn định và phá vỡ màng tế bào vi khuẩn Gram âm thông qua tương tác với lipopolysaccharide (LPS). Đây là cơ chế kháng khuẩn mạnh không phụ thuộc vào nồng độ có thể gây kháng thuốc. Phổ tác dụng rộng trên các vi khuẩn đa kháng thuốc (MDR) bao gồm Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii. Tuy nhiên, sự đề kháng colistin đang gia tăng, đòi hỏi các biện pháp giám sát hợp lý tại các cơ sở y tế.

II. Đặc điểm sử dụng Colistin tại Bệnh viện Xuyên Á

Nghiên cứu tại Bệnh viện Đa khoa Xuyên Á trong giai đoạn 2022-2024 cho thấy xu hướng tiêu thụ colistin gia tăng đáng kể. Mức độ tiêu thụ kháng sinh toàn bệnh viện phản ánh sự gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc. Colistin được sử dụng chủ yếu tại các khoa: Hồi sức tích cực (ICU), Phòng chuyên khoa nhiễm khuẩn và các khoa nội trú. Chế độ liều colistin được áp dụng dựa trên khuyến cáo của EMA và FDA, với điều chỉnh theo chức năng thận của bệnh nhân. Phối hợp với các kháng sinh khác như carbapenem hoặc aminoglycoside là phương pháp điều trị phổ biến nhằm tăng hiệu quả và giảm nguy cơ kháng thuốc.

2.1. Xu hướng tiêu thụ colistin giai đoạn 2022 2024

Tiêu thụ colistin tại Bệnh viện Xuyên Á cho thấy xu hướng tăng liên tục qua ba năm nghiên cứu. Khoa ICU là đơn vị tiêu thụ colistin nhiều nhất, đây là nơi điều trị các bệnh nhân nặng với nhiễm khuẩn huyết học. Sự gia tăng này phản ánh tình trạng kháng thuốc gia tăng trong cộng đồng. Dữ liệu cho thấy mối tương quan chặt chẽ giữa tỷ lệ nhiễm khuẩn MDR và lượng colistin sử dụng, yêu cầu chiến lược quản lý kháng sinh hợp lý.

2.2. Phối hợp kháng sinh và điều chỉnh liều

Phối hợp colistin với kháng sinh khác là chiến lược điều trị hiệu quả tại Bệnh viện Xuyên Á. Liều dùng colistin được điều chỉnh theo chức năng thận (clearance creatinin) theo tiêu chí RIFLE. Phối hợp thường gặp bao gồm colistin + meropenem hoặc amikacin. Chế độ liều khuyến cáo từ FDA thường cao hơn EMA, tạo thách thức trong lựa chọn liều tối ưu để cân bằng hiệu quả và an toàn.

III. Độc tính trên thận và tác dụng không mong muốn

Độc tính trên thận (nephrotoxicity) là tác dụng không mong muốn chính của colistin cần được giám sát chặt chẽ tại Bệnh viện Xuyên Á. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ suy thận liên quan colistin dao động tùy theo liều dùng, thời gian điều trị và chức năng thận ban đầu. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi cao, sử dụng kháng sinh khác (aminoglycoside, NSAIDs), bệnh mạn tính thận. Ngoài suy thận, bệnh nhân có thể gặp thần kinh độc tính (dị cảm, yếu cơ), phản ứng dị ứng hiếm gặp. Giám sát nồng độ creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin định kỳ là cần thiết để phát hiện sớm biến chứng thận.

3.1. Cơ chế và tần suất độc tính thận

Độc tính thận colistin xảy ra do tích tụ thuốc trong ống thận, gây viêm và hoại tử tế bào. Tần suất suy thận ở bệnh nhân dùng colistin tại Bệnh viện Xuyên Á dao động 20-50% tùy theo định nghĩa suy thận sử dụng. Sử dụng tiêu chí RIFLE giúp phân loại mức độ tổn thương thận từ Risk đến Failure. Giám sát creatinin hằng ngày ở những bệnh nhân nguy cơ cao là biện pháp phòng ngừa hiệu quả.

3.2. Quản lý tác dụng không mong muốn

Phòng ngừa độc tính yêu cầu điều chỉnh liều theo chức năng thận, tránh kết hợp với các thuốc nephrotoxic khác. Đảm bảo đủ nước và cân bằng điện giải hỗ trợ bảo vệ thận. Bệnh nhân với suy thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) cần liều thấp hơn hoặc khoảng cách liều lớn hơn. Giáo dục bệnh nhân về triệu chứng tổn thương thận giúp phát hiện sớm.

IV. Khuyến cáo và kết luận

Dựa trên kết quả phân tích thực trạng sử dụng colistin tại Bệnh viện Xuyên Á, cần thiết phải có các khuyến cáo sử dụng hợp lý. Chiến lược quản lý kháng sinh cần được tăng cường với nhấn mạnh vào: (1) Sử dụng colistin chỉ khi cần thiết cho các nhiễm khuẩn MDR được xác nhận, (2) Điều chỉnh liều chính xác theo chức năng thận theo các tiêu chuẩn quốc tế, (3) Giám sát độc tính thận định kỳ bằng creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin, (4) Phối hợp hợp lý với các kháng sinh khác để tăng hiệu quả, (5) Tăng cường kiểm soát nhiễm khuẩn để giảm nhu cầu sử dụng colistin. Những kiến nghị này giúp tối ưu hóa kết quả điều trị đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ nghiêm trọng.

4.1. Nguyên tắc sử dụng colistin hợp lý

Sử dụng colistin hợp lý yêu cầu tuân thủ các nguyên tắc: Chỉ dùng cho nhiễm khuẩn confirmed MDR chứ không dùng thực nghiệm. Thực hiện xét nghiệm vi sinh trước khi dùng colistin. Chọn đường dùng thích hợp (IV cho huyết tả, inhale cho nhiễm phổi). Điều chỉnh liều dựa chức năng thận bằng công thức Cockcroft-Gault. Giám sát đáp ứng lâm sàng và nồng độ đạt steady state.

4.2. Kiến nghị cho Bệnh viện Xuyên Á

Kiến nghị cụ thể cho Bệnh viện Xuyên Á: Xây dựng quy định sử dụng colistin chuẩn hóa. Tuyên truyền nâng cao kiến thức cho nhân viên y tế. Thiết lập hệ thống giám sát độc tính thận tự động. Tổ chức tập huấn định kỳ về quản lý kháng sinh. Đánh giá chi phí-hiệu quả của colistin trong điều trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Colistin là một loại kháng sinh phổ hẹp, tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa hay Klebsiella pneumonia, được tìm ra vào những năm 1940 nhưng đến cuối những năm 1950 mới được đưa vào sử dụng điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn Gram âm [39], [49]. Sau đó, những báo cáo về độc tính trên thận và độc tính trên thần kinh đã khiến các bác sĩ lâm sàng hạn chế sử dụng kháng sinh này, đặc biệt cùng với sự nổi lên của những kháng sinh khác có độc tính ít hơn. Tuy nhiên, đứng trước sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn, các bác sĩ phải cân nhắc đến việc sử dụng lại colistin, với chế độ liều cao, sử dụng kết hợp các đường dùng khác nhau (ví dụ: đường toàn thân và khí dung trong điều trị viêm phổi) nhằm mang lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân. Cùng với sự gia tăng sử dụng colistin trên lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính của thuốc cũng gia tăng.

Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận trên bệnh nhân điều trị với colistin ghi nhận từ các nghiên cứu dao động từ 21–76% [17], [52], [67]. Trước tình hình đó, việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính, ngăn ngừa phát sinh đề kháng kháng sinh là một thách thức lớn nhưng mang ý nghĩa vô cùng quan trọng đối với việc sử dụng kháng sinh nói chung và các kháng sinh dự trữ như colistin nói riêng [59]. Các nghiên cứu về colistin tại Việt Nam đã cho thấy việc sử dụng thuốc này có sự khác biệt khá lớn về chế độ liều, phác đồ điều trị cũng như tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận giữa các khu vực và các bệnh viện [59]. Bệnh viện đa khoa Xuyên Á là bệnh viện đa khoa hạng III có quy mô 1000 giường bệnh nội trú.

Hàng năm bệnh viện sử dụng một lượng lớn thuốc kháng sinh trong công tác khám chữa bệnh. Bệnh viện cũng tiếp nhận nhiều trường hợp nhiễm khuẩn nặng đòi hỏi sử dụng nhiều kháng sinh dự trữ, trong đó có colistin. Kể từ khi đưa colistin vào sử dụng, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tình hình sử 1 dụng colisitn tại bệnh viện. Để có cái nhìn tổng quan và góp phần nâng cao công tác quản lý sử dụng colistin, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện đa khoa Xuyên Á” với các mục tiêu sau: - Khảo sát đặc điểm tiêu thụ của kháng sinh colistin tại bệnh viện đa khoa Xuyên Á trong các năm 2022 - 2024.

- Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và độc tính thận của bệnh nhân sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện đa khoa Xuyên Á trong các năm 2022 - 2024. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về kháng sinh colistin 1. Giới thiệu về colistin Colistin, còn được gọi là polymixyn E, là một thành viên của họ kháng sinh polymyxin.

Colistin là một loại kháng sinh lipopeptide lưỡng tính, được Koyama phát hiện vào năm 1947, nó được sản xuất bởi chủng vi khuẩn Paenibacillus polymyxa [36], [61]. Năm 1952, chế phẩm colisitin đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng là dung dịch tiêm tĩnh mạch cho thấy chức năng diệt khuẩn đối với nhiều vi khuẩn Gram âm, nhưng không có tác dụng đối với vi khuẩn Gram dương, kỵ khí hoặc mycoplasma. Do có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với vi khuẩn Gram âm, colistin ban đầu được coi là một "phân tử kỳ diệu". Tuy nhiên, kể từ những năm 1970, việc sử dụng colistin trong thực hành lâm sàng đã giảm bớt do các tác dụng phụ nghiêm trọng [27].

Trong khoảng 10-15 năm trở lại đây, với sự xuất hiện của chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumonia, cùng với sự khan hiếm những nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới, dẫn đến việc đưa colistin quay trở lại trong điều trị lâm sàng [49]. Tác dụng diệt khuẩn của colistin phụ thuộc vào nồng độ, ngoài ra colistin còn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) chống lại các vi khuẩn Gram âm kháng thuốc nói trên [44]. Cấu trúc hóa học Colistin có cấu trúc lipipeptid lưỡng cực với phần thân lipid với cấu trúc acyl béo và phần thân nước với cấu trúc acid 2,4-diaminobutyric. Vùng lõi được hình thành bởi một phần kỵ nước, là một heptapeptide vòng được liên kết bằng một cầu nối tripeptit với các axit béo.

Phân tử colistin tích điện dương do có năm gốc axit diaminobutyric liên kết với lõi (Hình 1. Chính vì cấu trúc lưỡng cực 3 nên colistin dễ dàng phân bố vào trong máu (hòa tan tốt trong nước) và xuyên qua màng lipid của vi khuẩn. Cấu trúc tiền chất colistin (Nguồn: Erica Diani, Molecules, 2024) [20] Phân tử ban đầu đã được biến đổi để giảm tác dụng độc tính trên thận. Có hai dạng colistin có sẵn trên lâm sàng để điều trị cho người: colistin sulfat và colistin methanesulfonate (còn được gọi là colistimethate natri, là dạng tiền thuốc).

Sự khác biệt giữa các hợp chất này liên quan đến cách sử dụng và độc tính của chúng. Colistin sulfat là dạng hợp chất được dùng tại chỗ và uống, trong khi colistimethate được sử dụng trong các chế phẩm dùng theo đường tiêm và phun khí dung [20]. Dạng thuốc và hàm lượng Colistin sulfat có dạng viên nén hoặc sirô, dùng đường uống để khử trùng ruột và bôi tại chỗ để điều trị nhiễm trùng da do vi khuẩn. Colistimethate natri (CMS) được dùng bằng đường tiêm và có thể tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc bằng đường phun khí dung.

CMS có hoạt lực kém hơn và ít độc hơn colistin sulfat. CMS là tiền chất của colistin, được tạo ra bởi phản ứng của colistin với formaldehyd và natri bisulfit. Do đó, ở pH sinh lý, colistin là một polycation 4 nhưng CMS là một polyanion. Cấu trúc hóa học khác nhau đã tạo ra sự khác biệt về dược động học, dược lực học giữa colistin và CMS [50].

Do đã được đưa vào sử dụng từ những năm 1950 nên colistin đã không phải trải qua các giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc như hiện nay. Vì vậy, thông tin hướng dẫn sử dụng thuốc trên lâm sàng khi thuốc được sử dụng lại vẫn còn nhiều hạn chế. Một trong những vấn đề gây khó khăn là có nhiều đơn vị tính liều colistin khác nhau được sử dụng. Có 2 đơn vị quy ước chính được sử dụng trên toàn thế giới về liều lượng của colistin bao gồm: đơn vị quốc tế (IU) và đơn vị mg colistin dạng hoạt tính (CBA).

Các hướng dẫn về chế độ liều cũng được tính theo 2 đơn vị quy ước này. Tuy nhiên, trên nhãn các sản phẩm thuốc tiêm có thể trình bày dưới dạng đơn vị quốc tế hoặc mg colistimethate dẫn đến những hiểu lầm và sai sót khi sử dụng trên lâm sàng. Trên thực tế, 1 triệu đơn vị (MIU) tương ứng với 80mg CMS và được quy đổi tương đương khoảng 33,3 mg dạng colistin có hoạt tính [48]. Một số dạng bào chế [7] Viên nén: 1.000 IU colistin sulfat (tương đương 50 mg colistin base) Sirô: 250.000 IU/5 ml colistin sulfat.

Thuốc tiêm dạng bột 500. Dung môi để pha kèm theo: ống 3 ml dung dịch natri clorid 0,9%. Ngoài ra còn có dạng thuốc dùng tại chỗ như: thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt; thuốc mỡ tra mắt. Cơ chế tác dụng, phổ tác dụng và sự đề kháng colistin 1.

Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng của colistin hiện vẫn còn chưa được xác định chính xác. Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào. Colistin 5 hoạt động bằng cách cạnh tranh và thay thế Ca2+ và Mg2+ khỏi phần sulfat tích điện âm của lipid A trong phân tử lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn Gram âm (Hình 1. Sự thay thế ion này của colistin dường như là cần thiết để hình thành các cấu trúc giống như lỗ thông.

Việc mất các ion liên kết và thay thế chúng bằng các phân tử colistin làm thay đổi cấu trúc bậc ba của lipopolysaccharide, tạo ra khả năng cho chính colistin đưa phần axit béo của riêng nó vào màng, làm giảm tính thấm của màng ngoài (Hình 1. Ngoài ra, chất béo acyl colistin, được đưa vào lớp màng kép, làm thay đổi độ ổn định của màng bên trong, dẫn đến phá vỡ màng vi khuẩn và tác dụng diệt khuẩn. Colistin cũng đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa sốc do nội độc tố gây ra bằng cách liên kết với phần lipid A. Colistin hoạt động ở cả cấp độ bề mặt và nội bào, đặc biệt là làm thay đổi tiếp xúc túi-túi của tế bào vi khuẩn.

Colistin đi qua màng và gây ra sự hợp nhất của lá bên trong của màng ngoài và lá bên ngoài của màng tế bào chất, phá vỡ lớp kép tế bào chất, làm thay đổi cân bằng thẩm thấu và dẫn đến chết tế bào (Hình 1. Tác dụng kháng khuẩn của colistin cũng được báo cáo ở cấp độ phân tử, nơi nó có thể gây ra stress oxy hóa và do đó, tổn thương DNA, protein và lipid ở vi khuẩn thông qua sản xuất gốc tự do, có khả năng ức chế các enzym thiết yếu tham gia vào chuỗi hô hấp, chẳng hạn như NADH-quinone oxidoreductase, dẫn đến chết tế bào [20]. Cơ chế tác dụng của colistin trên bề mặt bề mặt tế bào vi khuẩn Chú thích: (a) Thuốc colistin hoạt động bằng cách cạnh tranh với các ion Ca2+ và Mg2+ , gây ra sự thay thế của chúng và dẫn đến (b) hình thành các lỗ. Colistin đi qua hàng rào peptidoglycan đến màng trong, tại đó nó hoạt động bằng cách thay thế các ion Ca2+ và Mg2+.

Tất cả các thay đổi về cấu trúc, do tác động của colistin lên màng hoặc sự tích tụ nội bào của colistin, đều dẫn đến chết tế bào (c). Phổ tác dụng Colistin có tác dụng tốt trên hầu hết các trực khuẩn Gram âm hiếu khí, bao gồm các loài Acinetobacter, P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Escherichia coli, các loài Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis, Morganella morganii, và Haemophilus influenzae [21], [29]. Colistin còn được chứng minh có tác dụng in vitro đáng kể trên các chủng Stenotrophomonas maltophilia (83- 88% các chủng được kiểm tra cho kết quả nhạy cảm với colistin trong 2 nghiên cứu gần đây) [30].

Colistin cũng được báo cáo là có hoạt tính trên một số loài Mycobacteria, bao gồm Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium phlei, và Mycobacterium smegmatis [21], [29]. Tuy nhiên, Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, các loài Proteus, Providencia, 7 Serratia, Edwardsiella, và Brucella đều kháng với colistin. Bên cạnh đó, colistin không có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram dương, cầu khuẩn, tất cả các vi khuẩn kị khí, nấm, và kí sinh trùng [21], [29].