Luận văn DS. Ngô Võ Hồng Ngọc: Thực trạng sử dụng Colistin tại BVĐK Xuyên Á

Luận văn phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Colistin tại BVĐK Xuyên Á, đánh giá về liều dùng, độc tính trên thận và hiệu quả điều trị.

• Tác giả: Ngô Võ Hồng Ngọc
• Người hướng dẫn: Tiến Sĩ Cao Thị Bích Thảo
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Phân Tích Thực Trạng Sử Dụng Kháng Sinh Colistin Tại Bệnh Viện Đa Khoa Xuyên Á
• Loại tài liệu: Luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp I
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về kháng sinh Colistin

Colistin là một kháng sinh peptide thuộc nhóm polymyxin, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc. Tại Bệnh viện Đa khoa Xuyên Á, colistin đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc (MDR). Thuốc có hai dạng chính: Colistinmethate sodium (CMS) được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc hít nhập, và Colistin base active (CBA) có hiệu lực cao hơn. Cơ chế tác dụng của colistin dựa trên việc phá vỡ màng tế bào vi khuẩn, gây chết khuẩn hiệu quả. Dược động học phức tạp với khả năng thẩm lọc thận cao yêu cầu điều chỉnh liều theo chức năng thận. Phổ tác dụng của colistin bao gồm các vi khuẩn Gram âm như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumoniae kháng thuốc.

1.1. Cấu trúc hóa học và dạng thuốc

Colistin là peptide tuyến tính gồm 10 amino acid với công thức phân tử phức tạp. Cấu trúc hóa học này chứa các nhóm lipophobic và hydrophilic, cho phép tương tác với màng tế bào vi khuẩn. Tại Bệnh viện Xuyên Á, colistin được cung cấp dưới dạng Colistinmethate sodium - dạng pro-drug ổn định hơn, và Colistin base active có tác dụng nhanh hơn nhưng kém ổn định. Hai dạng này có khác biệt về hiệu lực và cách sử dụng lâm sàng, ảnh hưởng đến lựa chọn phác đồ điều trị.

1.2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng sinh

Colistin tác dụng bằng cách gây mất ổn định và phá vỡ màng tế bào vi khuẩn Gram âm thông qua tương tác với lipopolysaccharide (LPS). Đây là cơ chế kháng khuẩn mạnh không phụ thuộc vào nồng độ có thể gây kháng thuốc. Phổ tác dụng rộng trên các vi khuẩn đa kháng thuốc (MDR) bao gồm Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii. Tuy nhiên, sự đề kháng colistin đang gia tăng, đòi hỏi các biện pháp giám sát hợp lý tại các cơ sở y tế.

II. Đặc điểm sử dụng Colistin tại Bệnh viện Xuyên Á

Nghiên cứu tại Bệnh viện Đa khoa Xuyên Á trong giai đoạn 2022-2024 cho thấy xu hướng tiêu thụ colistin gia tăng đáng kể. Mức độ tiêu thụ kháng sinh toàn bệnh viện phản ánh sự gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc. Colistin được sử dụng chủ yếu tại các khoa: Hồi sức tích cực (ICU), Phòng chuyên khoa nhiễm khuẩn và các khoa nội trú. Chế độ liều colistin được áp dụng dựa trên khuyến cáo của EMA và FDA, với điều chỉnh theo chức năng thận của bệnh nhân. Phối hợp với các kháng sinh khác như carbapenem hoặc aminoglycoside là phương pháp điều trị phổ biến nhằm tăng hiệu quả và giảm nguy cơ kháng thuốc.

2.1. Xu hướng tiêu thụ colistin giai đoạn 2022 2024

Tiêu thụ colistin tại Bệnh viện Xuyên Á cho thấy xu hướng tăng liên tục qua ba năm nghiên cứu. Khoa ICU là đơn vị tiêu thụ colistin nhiều nhất, đây là nơi điều trị các bệnh nhân nặng với nhiễm khuẩn huyết học. Sự gia tăng này phản ánh tình trạng kháng thuốc gia tăng trong cộng đồng. Dữ liệu cho thấy mối tương quan chặt chẽ giữa tỷ lệ nhiễm khuẩn MDR và lượng colistin sử dụng, yêu cầu chiến lược quản lý kháng sinh hợp lý.

2.2. Phối hợp kháng sinh và điều chỉnh liều

Phối hợp colistin với kháng sinh khác là chiến lược điều trị hiệu quả tại Bệnh viện Xuyên Á. Liều dùng colistin được điều chỉnh theo chức năng thận (clearance creatinin) theo tiêu chí RIFLE. Phối hợp thường gặp bao gồm colistin + meropenem hoặc amikacin. Chế độ liều khuyến cáo từ FDA thường cao hơn EMA, tạo thách thức trong lựa chọn liều tối ưu để cân bằng hiệu quả và an toàn.

III. Độc tính trên thận và tác dụng không mong muốn

Độc tính trên thận (nephrotoxicity) là tác dụng không mong muốn chính của colistin cần được giám sát chặt chẽ tại Bệnh viện Xuyên Á. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ suy thận liên quan colistin dao động tùy theo liều dùng, thời gian điều trị và chức năng thận ban đầu. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi cao, sử dụng kháng sinh khác (aminoglycoside, NSAIDs), bệnh mạn tính thận. Ngoài suy thận, bệnh nhân có thể gặp thần kinh độc tính (dị cảm, yếu cơ), phản ứng dị ứng hiếm gặp. Giám sát nồng độ creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin định kỳ là cần thiết để phát hiện sớm biến chứng thận.

3.1. Cơ chế và tần suất độc tính thận

Độc tính thận colistin xảy ra do tích tụ thuốc trong ống thận, gây viêm và hoại tử tế bào. Tần suất suy thận ở bệnh nhân dùng colistin tại Bệnh viện Xuyên Á dao động 20-50% tùy theo định nghĩa suy thận sử dụng. Sử dụng tiêu chí RIFLE giúp phân loại mức độ tổn thương thận từ Risk đến Failure. Giám sát creatinin hằng ngày ở những bệnh nhân nguy cơ cao là biện pháp phòng ngừa hiệu quả.

3.2. Quản lý tác dụng không mong muốn

Phòng ngừa độc tính yêu cầu điều chỉnh liều theo chức năng thận, tránh kết hợp với các thuốc nephrotoxic khác. Đảm bảo đủ nước và cân bằng điện giải hỗ trợ bảo vệ thận. Bệnh nhân với suy thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) cần liều thấp hơn hoặc khoảng cách liều lớn hơn. Giáo dục bệnh nhân về triệu chứng tổn thương thận giúp phát hiện sớm.

IV. Khuyến cáo và kết luận

Dựa trên kết quả phân tích thực trạng sử dụng colistin tại Bệnh viện Xuyên Á, cần thiết phải có các khuyến cáo sử dụng hợp lý. Chiến lược quản lý kháng sinh cần được tăng cường với nhấn mạnh vào: (1) Sử dụng colistin chỉ khi cần thiết cho các nhiễm khuẩn MDR được xác nhận, (2) Điều chỉnh liều chính xác theo chức năng thận theo các tiêu chuẩn quốc tế, (3) Giám sát độc tính thận định kỳ bằng creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin, (4) Phối hợp hợp lý với các kháng sinh khác để tăng hiệu quả, (5) Tăng cường kiểm soát nhiễm khuẩn để giảm nhu cầu sử dụng colistin. Những kiến nghị này giúp tối ưu hóa kết quả điều trị đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ nghiêm trọng.

4.1. Nguyên tắc sử dụng colistin hợp lý

Sử dụng colistin hợp lý yêu cầu tuân thủ các nguyên tắc: Chỉ dùng cho nhiễm khuẩn confirmed MDR chứ không dùng thực nghiệm. Thực hiện xét nghiệm vi sinh trước khi dùng colistin. Chọn đường dùng thích hợp (IV cho huyết tả, inhale cho nhiễm phổi). Điều chỉnh liều dựa chức năng thận bằng công thức Cockcroft-Gault. Giám sát đáp ứng lâm sàng và nồng độ đạt steady state.

4.2. Kiến nghị cho Bệnh viện Xuyên Á

Kiến nghị cụ thể cho Bệnh viện Xuyên Á: Xây dựng quy định sử dụng colistin chuẩn hóa. Tuyên truyền nâng cao kiến thức cho nhân viên y tế. Thiết lập hệ thống giám sát độc tính thận tự động. Tổ chức tập huấn định kỳ về quản lý kháng sinh. Đánh giá chi phí-hiệu quả của colistin trong điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Sự gia tăng nhanh chóng của các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc (MDR) và toàn kháng (XDR) đang là thách thức y tế toàn cầu, đặc biệt tại các cơ sở điều trị tích cực. Trong bối cảnh nguồn kháng sinh mới khan hiếm, Colistin (Polymyxin E) – một kháng sinh polypeptid ra đời từ những năm 1950 – đã được tái sử dụng như biện pháp cứu cánh cuối cùng. Tuy nhiên, Colistin có khoảng điều trị hẹp và tỷ lệ độc tính trên thận được ghi nhận trong y văn quốc tế dao động từ 21% đến 76%, đòi hỏi sự chuẩn hóa nghiêm ngặt về chỉ định, liều lượng và giám sát lâm sàng.

Bệnh viện Đa khoa Xuyên Á là cơ sở khám chữa bệnh quy mô 1.000 giường bệnh nội trú, tiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân nặng có can thiệp thủ thuật xâm lấn phức tạp. Luận văn thực hiện nhằm giải quyết bài toán tối ưu hóa điều trị thông qua 2 mục tiêu cụ thể: Khảo sát đặc điểm tiêu thụ Colistin toàn viện giai đoạn 2022 - 2024 qua chỉ số liều xác định hàng ngày trên 100 ngày giường (DDD/100 ngày giường) và phân tích thực trạng sử dụng, hiệu quả cùng độc tính thận trên 120 bệnh nhân nội trú.

Nghiên cứu mang ý nghĩa thực tiễn to lớn trong việc xây dựng cơ sở dữ liệu dịch tễ học sử dụng thuốc tại bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh/khu vực. Kết quả nghiên cứu cung cấp các chỉ số đo lường then chốt như tỷ lệ áp dụng liều nạp đạt 30,8%, tỷ lệ phối hợp kháng sinh đạt 89,2% và tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đạt 70,0%. Đây là nền tảng khoa học giúp Ban Quản lý Sử dụng Kháng sinh bệnh viện chuẩn hóa hướng dẫn điều trị, nâng cao hiệu quả diệt khuẩn và giảm thiểu tối đa biến cố tổn thương thận cấp.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên mô hình dược động học/dược lực học (PK/PD) hiện đại của Colistin. Chỉ số tương quan chặt chẽ nhất với hiệu quả diệt khuẩn in vivo là tỷ số giữa diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc tự do trong 24 giờ trên nồng độ ức chế tối thiểu (fAUC/MIC). Theo đồng thuận quốc tế năm 2019 của các hiệp hội chuyên ngành ACCP, IDSA, ISAP, SCCM và SIDP, nồng độ trung bình trạng thái ổn định mục tiêu của Colistin hoạt tính trong huyết tương (Css,avg) là 2 mg/L, tương ứng với AUCss,24h đạt khoảng 50 mg.h/L. Đích nồng độ này vừa bảo đảm hiệu quả diệt khuẩn đối với các chủng có MIC nhỏ hơn hoặc bằng 2 mg/L, vừa hạn chế nguy cơ hoại tử ống thận cấp.

Về mặt dược lý học, thuốc được sử dụng chủ yếu dưới dạng tiền chất Colistimethate Sodium (CMS) không hoạt tính. CMS chuyển hóa in vivo thành Colistin dạng base hoạt tính (CBA) với quy ước tương đương: 1 triệu đơn vị quốc tế (MIU) tương ứng với 80 mg CMS và cung cấp khoảng 33,3 mg CBA. Cơ chế tác dụng của Colistin là cạnh tranh và thay thế các ion Ca2+, Mg2+ tại cầu nối lipopolysaccharide (LPS) ở màng ngoài vi khuẩn Gram âm, gây phá vỡ tính toàn vẹn của màng tế bào. Cơ chế đề kháng thường gặp bao gồm đột biến nhiễm sắc thể trên hệ thống điều hòa hai thành phần PmrAB, PhoPQ hoặc tiếp nhận plasmid chứa gen kháng thuốc di động mcr-1.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả cắt ngang kết hợp phân tích hồi cứu dữ liệu lâm sàng và tiêu thụ thuốc từ ngày 01/01/2022 đến ngày 31/12/2024.

Về quy mô mẫu và nguồn dữ liệu:

• Đánh giá mức độ tiêu thụ: Thu thập toàn bộ dữ liệu xuất kho dược và số ngày điều trị nội trú của tất cả các khoa phòng qua phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) trong 36 tháng liên tục.
• Phân tích lâm sàng: Tổng số 146 bệnh nhân có chỉ định Colistin trong giai đoạn nghiên cứu được sàng lọc. Sau khi áp dụng tiêu chuẩn loại trừ (loại 21 bệnh nhân dùng dưới 3 ngày và 5 bệnh nhân tử vong quá sớm hoặc thiếu dữ liệu), cỡ mẫu chính thức gồm 120 hồ sơ bệnh án được đưa vào phân tích chi tiết. Phương pháp chọn mẫu toàn bộ được lựa chọn nhằm hạn chế sai số chọn lựa và phản ánh đầy đủ quần thể bệnh nhân nặng thực tế.

Phương pháp phân tích số liệu:

• Mức độ tiêu thụ được chuẩn hóa bằng công thức DDD/100 ngày giường theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) với giá trị DDD quy ước của Colistin là 3 MIU. Xu hướng tiêu thụ theo chuỗi thời gian 2022 - 2024 được kiểm định bằng phương pháp phi tham số Mann-Kendall trên phần mềm thống kê y học chuyên dụng. Việc chọn kiểm định Mann-Kendall giúp đánh giá chính xác xu thế tăng giảm mà không phụ thuộc vào giả định phân phối chuẩn của dữ liệu.
• Chức năng thận được ước tính bằng độ thanh thải Creatinine (ClCr) theo công thức Cockcroft-Gault. Độc tính trên thận và mức độ tổn thương được xác định dựa trên tiêu chuẩn RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage renal disease).
• Giá trị MIC của Colistin đối với các chủng phân lập được xác định tại Khoa Vi sinh bằng phương pháp que khuếch tán nồng độ kháng sinh NKMIC.DS kết hợp kỹ thuật vi pha loãng trên thạch.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Phân tích chuỗi dữ liệu 3 năm (2022 - 2024) tại Bệnh viện Đa khoa Xuyên Á ghi nhận các phát hiện then chốt sau:

1. Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh: Mức độ tiêu thụ Colistin toàn viện duy trì ở mức thấp, dao động từ 0,51 đến 0,64 DDD/100 ngày giường. Ngược lại, nhóm Fluoroquinolon có mức tiêu thụ cao nhất (63,27 - 65,54 DDD/100 ngày giường), tiếp đến là Cephalosporin (53,46 - 57,91 DDD/100 ngày giường) và Carbapenem (6,83 - 7,41 DDD/100 ngày giường). Tuy nhiên, tại Khoa Hồi sức cấp cứu (ICU), mức độ tiêu thụ Colistin tập trung rất cao, đạt từ 21,25 đến 56,1 DDD/100 ngày giường. Kiểm định Mann-Kendall cho thấy xu hướng tiêu thụ Colistin toàn viện giảm nhẹ theo thời gian (Kendall's tau-b = -0,149; p = 0,2004) nhưng chưa có ý nghĩa thống kê.

2. Đặc điểm vi sinh và tính nhạy cảm: Trong 120 bệnh nhân nghiên cứu, có 96,7% được chỉ định nuôi cấy vi sinh và 53,3% phân lập được trực khuẩn Gram âm đa kháng. Chủng vi khuẩn phân lập phổ biến nhất là Acinetobacter baumannii (36,9%), Pseudomonas aeruginosa (32,0%) và Klebsiella pneumoniae (22,3%), chủ yếu thu thập từ mẫu đờm (46,6%) và dịch phế quản (17,5%). Tất cả các chủng Gram âm này đều đề kháng trên 78% đến 100% với Cephalosporin, Carbapenem và Aminoglycosid, nhưng vẫn giữ độ nhạy cảm 100% với Colistin. Khảo sát MIC cho thấy 50,7% mẫu có MIC từ 0,5 - 1 mg/L và 38,8% có MIC dưới hoặc bằng 0,5 mg/L.

3. Thực trạng chỉ định và chế độ liều: Nhiễm khuẩn hô hấp là chỉ định hàng đầu chiếm 53,3%, tiếp theo là nhiễm khuẩn tiết niệu (27,5%) và nhiễm khuẩn huyết (15,0%). Colistin chủ yếu được dùng trong phác đồ thay thế (96,7%) và điều trị đích theo kết quả kháng sinh đồ (62,5%). Phác đồ phối hợp kháng sinh chiếm đa số (89,2%), phổ biến nhất là kết hợp Carbapenem (53,3%) hoặc Sulbactam (42,1%). Đáng chú ý, tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng liều nạp ban đầu chỉ đạt 30,8% (37/120 bệnh nhân) với liều nạp trung bình 7,8 ± 1,5 MIU. Liều duy trì trung bình toàn thân là 5,7 ± 0,95 MIU/ngày và có 14,2% bệnh nhân được phối hợp Colistin khí dung bổ trợ liều 2 ± 0,5 MIU/ngày. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng lâm sàng khỏi hoặc thuyên giảm đạt 70,0%.

Thảo luận kết quả

Mức tiêu thụ Colistin tập trung gần như tuyệt đối tại Khoa Hồi sức cấp cứu (nơi điều trị 90,9% số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu) là hoàn toàn phù hợp với thực tế lâm sàng. Bệnh nhân tại ICU có đặc điểm tuổi cao (trung bình 67,3 tuổi; 70,8% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên), mang nhiều bệnh nền mạn tính (tăng huyết áp 68,3%, đái tháo đường 48,3%) và chịu tỷ lệ can thiệp xâm lấn rất lớn như đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (93,3%) và thở máy xâm lấn (93,3%). Đây là các yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram âm cơ hội đa kháng.

Khi đối chiếu với các nghiên cứu trong nước, tỷ lệ sử dụng liều nạp 30,8% tại Bệnh viện Đa khoa Xuyên Á cho thấy bước tiến tích cực trong nhận thức dược lâm sàng, tuy nhiên vẫn còn khoảng cách so với khuyến cáo quốc tế (khuyến nghị áp dụng liều nạp 9 MIU cho 100% trường hợp nhiễm khuẩn nặng). Nguyên nhân chính khiến bác sĩ lâm sàng còn e ngại sử dụng liều nạp là lo ngại nguy cơ độc tính thận bùng phát, đặc biệt khi có tới 59,2% bệnh nhân đã có suy giảm chức năng thận mức nền (ClCr dưới 80 ml/phút) trước khi khởi đầu điều trị.

Để nâng cao khả năng trực quan hóa và theo dõi chất lượng điều trị, dữ liệu nghiên cứu có thể được biểu diễn hiệu quả thông qua hệ thống bảng kiểm soát chỉ số PK/PD và biểu đồ chuỗi thời gian (time-series chart) thể hiện mối tương quan giữa mật độ sử dụng Colistin tại ICU với tỷ lệ biến cố tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn RIFLE qua từng tháng.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các bằng chứng thu thập được, 4 nhóm giải pháp trọng tâm được đề xuất nhằm tối ưu hóa việc sử dụng Colistin tại bệnh viện:

1. Chuẩn hóa quy trình kê đơn và bắt buộc áp dụng liều nạp Colistin: Hội đồng Thuốc và Điều trị phối hợp cùng Tổ Dược lâm sàng ban hành Hướng dẫn sử dụng Colistin bệnh viện trong Quý I/2025. Quy định rõ việc áp dụng liều nạp tĩnh mạch 9 MIU (tương đương 300 mg CBA) truyền trong 30 - 60 phút cho tất cả bệnh nhân người lớn nhiễm khuẩn nặng, hướng tới mục tiêu nâng tỷ lệ bệnh nhân được dùng liều nạp từ 30,8% lên tối thiểu 85% vào cuối năm 2025.

2. Thiết lập quy trình giám sát chức năng thận và cá thể hóa liều dùng: Bác sĩ điều trị và Dược sĩ lâm sàng tại Khoa Hồi sức cấp cứu thực hiện theo dõi nồng độ Creatinine huyết thanh định kỳ tối thiểu 48 giờ một lần. Áp dụng công thức Cockcroft-Gault để hiệu chỉnh liều duy trì kịp thời theo từng mức ClCr và đánh giá tổn thương thận sớm theo tiêu chuẩn RIFLE, bảo đảm 100% bệnh nhân suy giảm chức năng thận được điều chỉnh liều chính xác trong vòng 24 giờ kể từ khi có kết quả xét nghiệm.

3. Triển khai thường quy kỹ thuật định lượng MIC và mở rộng giám sát vi sinh: Khoa Vi sinh duy trì kỹ thuật NKMIC.DS và bổ sung phương pháp vi pha loãng chuẩn cho 100% các chủng trực khuẩn Gram âm phân lập từ bệnh nhân ICU. Trả kết quả MIC chi tiết trong vòng 48 giờ để hỗ trợ bác sĩ chuyển đổi từ phác đồ kinh nghiệm sang phác đồ đích, kiểm soát tỷ lệ chủng có MIC trên 1 mg/L.

4. Mở rộng phác đồ phối hợp khí dung trong điều trị viêm phổi thở máy: Khoa Hồi sức cấp cứu đẩy mạnh việc phối hợp Colistin khí dung (liều 2 - 4 MIU/ngày) cùng đường tĩnh mạch cho bệnh nhân viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi thở máy do A. baumannii và P. aeruginosa, nâng tỷ lệ áp dụng từ 14,2% lên 40% trong giai đoạn 2025 - 2026 nhằm tăng nồng độ thuốc tại biểu mô phế nang mà không làm gia tăng độc tính toàn thân.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Luận văn là tài liệu tham khảo chuyên môn giá trị cho 4 nhóm đối tượng chính:

1. Dược sĩ lâm sàng tại các bệnh viện đa khoa: Cung cấp bằng chứng thực tiễn về ứng dụng mô hình PK/PD, kỹ năng tính toán chuyển đổi đơn vị liều (MIU, mg CMS, mg CBA) và quy trình theo dõi nồng độ thuốc, hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nặng hoặc lọc máu.

2. Bác sĩ chuyên khoa Hồi sức cấp cứu, Truyền nhiễm và Hô hấp: Bổ sung căn cứ lâm sàng để đưa ra quyết định phối hợp kháng sinh tối ưu (Colistin kết hợp Carbapenem hoặc Sulbactam), kỹ thuật dùng liều nạp và chỉ định khí dung bổ trợ cho bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp nặng thở máy.

3. Thành viên Ban Quản lý Sử dụng Kháng sinh (AMS) và Lãnh đạo Bệnh viện: Cung cấp phương pháp luận chuẩn xác trong việc đo lường mức tiêu thụ kháng sinh qua chỉ số DDD/100 ngày giường, phân tích xu hướng bằng kiểm định Mann-Kendall và xây dựng chính sách kiểm soát kháng sinh dự trữ tuyến cuối.

4. Học viên sau đại học, Bác sĩ Nội trú và Nghiên cứu sinh ngành Dược/Y khoa: Làm tài liệu mẫu về phương pháp nghiên cứu dịch tễ dược học, kỹ thuật phân tích dữ liệu bệnh án điện tử kết hợp bệnh án giấy và phương pháp đánh giá độc tính thận theo thang đo RIFLE.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao cần phải sử dụng liều nạp Colistin 9 MIU khi bắt đầu điều trị nhiễm khuẩn nặng? Do Colistin có thể tích phân bố lớn và thời gian bán thải kéo dài ở bệnh nhân nặng (lên đến 14,4 giờ), nếu chỉ dùng liều duy trì thông thường, nồng độ thuốc trong máu cần từ 2 đến 3 ngày mới đạt trạng thái ổn định. Liều nạp 9 MIU giúp nồng độ Colistin hoạt tính đạt ngay ngưỡng điều trị hiệu quả (Css,avg xấp xỉ 2 mg/L) trong vòng vài giờ đầu, cải thiện tỷ lệ sống còn.

2. Sự khác biệt giữa đơn vị MIU và mg Colistin Base hoạt tính (CBA) là gì? MIU là đơn vị quốc tế đo hoạt lực sinh học, trong khi CBA là khối lượng Colistin nguyên dạng có hoạt tính diệt khuẩn. Theo quy chuẩn quốc tế, 1 MIU Colistimethate Sodium tương đương khoảng 80 mg CMS và quy đổi ra xấp xỉ 33,3 mg CBA. Hiểu rõ quy chuẩn này giúp cán bộ y tế tránh nhầm lẫn nghiêm trọng khi tính toán liều từ các y văn sử dụng các hệ đơn vị khác nhau.

3. Khi nào nên chỉ định Colistin dạng khí dung phối hợp với đường tiêm truyền tĩnh mạch? Colistin đường toàn thân thâm nhập rất kém vào nhu mô phổi và dịch lót biểu mô phế nang. Do đó, hướng dẫn quốc tế khuyến cáo chỉ định phối hợp Colistin khí dung bổ trợ (liều 2 - 4 MIU/ngày) cùng đường tĩnh mạch cho bệnh nhân viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi thở máy do trực khuẩn Gram âm đa kháng nhằm tối ưu hóa nồng độ diệt khuẩn tại chỗ.

4. Những yếu tố nào làm gia tăng nguy cơ độc tính thận trên bệnh nhân dùng Colistin? Độc tính thận do Colistin tăng cao khi bệnh nhân có tuổi cao (trên 65 tuổi), có bệnh thận mạn hoặc mức lọc cầu thận nền dưới 80 ml/phút, thời gian điều trị kéo dài, tổng liều tích lũy cao và sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên thận như Aminoglycosid, Furosemid, thuốc cản quang hoặc NSAIDs.

5. Chỉ số DDD/100 ngày giường phản ánh điều gì trong quản lý kháng sinh bệnh viện? Chỉ số DDD/100 ngày giường chuẩn hóa lượng kháng sinh tiêu thụ thực tế theo quy mô giường bệnh và thời gian nằm viện, loại bỏ sai số do biến động số lượng bệnh nhân. Chỉ số này giúp Ban Quản lý Kháng sinh so sánh mật độ sử dụng giữa các khoa phòng (như ICU đạt 21,25 - 56,1 so với toàn viện 0,51 - 0,64) và đánh giá xu hướng tiêu thụ thuốc qua các năm.

Kết luận

• Luận văn đã đánh giá toàn diện bức tranh tiêu thụ Colistin tại Bệnh viện Đa khoa Xuyên Á giai đoạn 2022 - 2024, ghi nhận mật độ tiêu thụ toàn viện ở mức 0,51 - 0,64 DDD/100 ngày giường và tập trung chủ yếu tại Khoa Hồi sức cấp cứu (21,25 - 56,1 DDD/100 ngày giường).
• Khảo sát vi sinh trên 120 bệnh nhân cho thấy trực khuẩn Gram âm đa kháng (A. baumannii 36,9%, P. aeruginosa 32,0%) có tỷ lệ kháng rất cao với các kháng sinh thông thường nhưng vẫn giữ độ nhạy cảm 100% với Colistin.
• Phác đồ điều trị Colistin đạt tỷ lệ đáp ứng lâm sàng tích cực 70,0%, chủ yếu được phối hợp với Carbapenem (53,3%) hoặc Sulbactam (42,1%) và có 14,2% ca được kết hợp khí dung.
• Tỷ lệ áp dụng liều nạp ban đầu mới đạt 30,8%, phản ánh sự cần thiết phải chuẩn hóa quy trình chuyên môn để bảo đảm nồng độ diệt khuẩn sớm mà vẫn kiểm soát tốt an toàn thận.
• Kế hoạch giai đoạn 2025 - 2026: Bệnh viện cần sớm ban hành phác đồ chuẩn hóa, tăng cường vai trò của Dược sĩ lâm sàng trong cá thể hóa liều theo ClCr và đẩy mạnh kỹ thuật định lượng MIC phục vụ điều trị đích chính xác.

Các nhà quản lý y tế, bác sĩ lâm sàng và dược sĩ hãy chủ động áp dụng các khuyến nghị từ nghiên cứu này vào thực hành lâm sàng hàng ngày nhằm nâng cao chất lượng điều trị và chung tay bảo tồn hiệu lực của kháng sinh dự trữ cuối cùng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Colistin là một loại kháng sinh phổ hẹp, tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa hay Klebsiella pneumonia, được tìm ra vào những năm 1940 nhưng đến cuối những năm 1950 mới được đưa vào sử dụng điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn Gram âm [39], [49]. Sau đó, những báo cáo về độc tính trên thận và độc tính trên thần kinh đã khiến các bác sĩ lâm sàng hạn chế sử dụng kháng sinh này, đặc biệt cùng với sự nổi lên của những kháng sinh khác có độc tính ít hơn. Tuy nhiên, đứng trước sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn, các bác sĩ phải cân nhắc đến việc sử dụng lại colistin, với chế độ liều cao, sử dụng kết hợp các đường dùng khác nhau (ví dụ: đường toàn thân và khí dung trong điều trị viêm phổi) nhằm mang lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân. Cùng với sự gia tăng sử dụng colistin trên lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính của thuốc cũng gia tăng.

Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận trên bệnh nhân điều trị với colistin ghi nhận từ các nghiên cứu dao động từ 21–76% [17], [52], [67]. Trước tình hình đó, việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính, ngăn ngừa phát sinh đề kháng kháng sinh là một thách thức lớn nhưng mang ý nghĩa vô cùng quan trọng đối với việc sử dụng kháng sinh nói chung và các kháng sinh dự trữ như colistin nói riêng [59]. Các nghiên cứu về colistin tại Việt Nam đã cho thấy việc sử dụng thuốc này có sự khác biệt khá lớn về chế độ liều, phác đồ điều trị cũng như tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận giữa các khu vực và các bệnh viện [59]. Bệnh viện đa khoa Xuyên Á là bệnh viện đa khoa hạng III có quy mô 1000 giường bệnh nội trú.

Hàng năm bệnh viện sử dụng một lượng lớn thuốc kháng sinh trong công tác khám chữa bệnh. Bệnh viện cũng tiếp nhận nhiều trường hợp nhiễm khuẩn nặng đòi hỏi sử dụng nhiều kháng sinh dự trữ, trong đó có colistin. Kể từ khi đưa colistin vào sử dụng, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tình hình sử 1 dụng colisitn tại bệnh viện. Để có cái nhìn tổng quan và góp phần nâng cao công tác quản lý sử dụng colistin, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện đa khoa Xuyên Á” với các mục tiêu sau: - Khảo sát đặc điểm tiêu thụ của kháng sinh colistin tại bệnh viện đa khoa Xuyên Á trong các năm 2022 - 2024.

- Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và độc tính thận của bệnh nhân sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện đa khoa Xuyên Á trong các năm 2022 - 2024. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về kháng sinh colistin 1. Giới thiệu về colistin Colistin, còn được gọi là polymixyn E, là một thành viên của họ kháng sinh polymyxin.

Colistin là một loại kháng sinh lipopeptide lưỡng tính, được Koyama phát hiện vào năm 1947, nó được sản xuất bởi chủng vi khuẩn Paenibacillus polymyxa [36], [61]. Năm 1952, chế phẩm colisitin đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng là dung dịch tiêm tĩnh mạch cho thấy chức năng diệt khuẩn đối với nhiều vi khuẩn Gram âm, nhưng không có tác dụng đối với vi khuẩn Gram dương, kỵ khí hoặc mycoplasma. Do có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với vi khuẩn Gram âm, colistin ban đầu được coi là một "phân tử kỳ diệu". Tuy nhiên, kể từ những năm 1970, việc sử dụng colistin trong thực hành lâm sàng đã giảm bớt do các tác dụng phụ nghiêm trọng [27].

Trong khoảng 10-15 năm trở lại đây, với sự xuất hiện của chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumonia, cùng với sự khan hiếm những nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới, dẫn đến việc đưa colistin quay trở lại trong điều trị lâm sàng [49]. Tác dụng diệt khuẩn của colistin phụ thuộc vào nồng độ, ngoài ra colistin còn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) chống lại các vi khuẩn Gram âm kháng thuốc nói trên [44]. Cấu trúc hóa học Colistin có cấu trúc lipipeptid lưỡng cực với phần thân lipid với cấu trúc acyl béo và phần thân nước với cấu trúc acid 2,4-diaminobutyric. Vùng lõi được hình thành bởi một phần kỵ nước, là một heptapeptide vòng được liên kết bằng một cầu nối tripeptit với các axit béo.

Phân tử colistin tích điện dương do có năm gốc axit diaminobutyric liên kết với lõi (Hình 1. Chính vì cấu trúc lưỡng cực 3 nên colistin dễ dàng phân bố vào trong máu (hòa tan tốt trong nước) và xuyên qua màng lipid của vi khuẩn. Cấu trúc tiền chất colistin (Nguồn: Erica Diani, Molecules, 2024) [20] Phân tử ban đầu đã được biến đổi để giảm tác dụng độc tính trên thận. Có hai dạng colistin có sẵn trên lâm sàng để điều trị cho người: colistin sulfat và colistin methanesulfonate (còn được gọi là colistimethate natri, là dạng tiền thuốc).

Sự khác biệt giữa các hợp chất này liên quan đến cách sử dụng và độc tính của chúng. Colistin sulfat là dạng hợp chất được dùng tại chỗ và uống, trong khi colistimethate được sử dụng trong các chế phẩm dùng theo đường tiêm và phun khí dung [20]. Dạng thuốc và hàm lượng Colistin sulfat có dạng viên nén hoặc sirô, dùng đường uống để khử trùng ruột và bôi tại chỗ để điều trị nhiễm trùng da do vi khuẩn. Colistimethate natri (CMS) được dùng bằng đường tiêm và có thể tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc bằng đường phun khí dung.

CMS có hoạt lực kém hơn và ít độc hơn colistin sulfat. CMS là tiền chất của colistin, được tạo ra bởi phản ứng của colistin với formaldehyd và natri bisulfit. Do đó, ở pH sinh lý, colistin là một polycation 4 nhưng CMS là một polyanion. Cấu trúc hóa học khác nhau đã tạo ra sự khác biệt về dược động học, dược lực học giữa colistin và CMS [50].

Do đã được đưa vào sử dụng từ những năm 1950 nên colistin đã không phải trải qua các giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc như hiện nay. Vì vậy, thông tin hướng dẫn sử dụng thuốc trên lâm sàng khi thuốc được sử dụng lại vẫn còn nhiều hạn chế. Một trong những vấn đề gây khó khăn là có nhiều đơn vị tính liều colistin khác nhau được sử dụng. Có 2 đơn vị quy ước chính được sử dụng trên toàn thế giới về liều lượng của colistin bao gồm: đơn vị quốc tế (IU) và đơn vị mg colistin dạng hoạt tính (CBA).

Các hướng dẫn về chế độ liều cũng được tính theo 2 đơn vị quy ước này. Tuy nhiên, trên nhãn các sản phẩm thuốc tiêm có thể trình bày dưới dạng đơn vị quốc tế hoặc mg colistimethate dẫn đến những hiểu lầm và sai sót khi sử dụng trên lâm sàng. Trên thực tế, 1 triệu đơn vị (MIU) tương ứng với 80mg CMS và được quy đổi tương đương khoảng 33,3 mg dạng colistin có hoạt tính [48]. Một số dạng bào chế [7] Viên nén: 1.000 IU colistin sulfat (tương đương 50 mg colistin base) Sirô: 250.000 IU/5 ml colistin sulfat.

Thuốc tiêm dạng bột 500. Dung môi để pha kèm theo: ống 3 ml dung dịch natri clorid 0,9%. Ngoài ra còn có dạng thuốc dùng tại chỗ như: thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt; thuốc mỡ tra mắt. Cơ chế tác dụng, phổ tác dụng và sự đề kháng colistin 1.

Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng của colistin hiện vẫn còn chưa được xác định chính xác. Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào. Colistin 5 hoạt động bằng cách cạnh tranh và thay thế Ca2+ và Mg2+ khỏi phần sulfat tích điện âm của lipid A trong phân tử lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn Gram âm (Hình 1. Sự thay thế ion này của colistin dường như là cần thiết để hình thành các cấu trúc giống như lỗ thông.

Việc mất các ion liên kết và thay thế chúng bằng các phân tử colistin làm thay đổi cấu trúc bậc ba của lipopolysaccharide, tạo ra khả năng cho chính colistin đưa phần axit béo của riêng nó vào màng, làm giảm tính thấm của màng ngoài (Hình 1. Ngoài ra, chất béo acyl colistin, được đưa vào lớp màng kép, làm thay đổi độ ổn định của màng bên trong, dẫn đến phá vỡ màng vi khuẩn và tác dụng diệt khuẩn. Colistin cũng đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa sốc do nội độc tố gây ra bằng cách liên kết với phần lipid A. Colistin hoạt động ở cả cấp độ bề mặt và nội bào, đặc biệt là làm thay đổi tiếp xúc túi-túi của tế bào vi khuẩn.

Colistin đi qua màng và gây ra sự hợp nhất của lá bên trong của màng ngoài và lá bên ngoài của màng tế bào chất, phá vỡ lớp kép tế bào chất, làm thay đổi cân bằng thẩm thấu và dẫn đến chết tế bào (Hình 1. Tác dụng kháng khuẩn của colistin cũng được báo cáo ở cấp độ phân tử, nơi nó có thể gây ra stress oxy hóa và do đó, tổn thương DNA, protein và lipid ở vi khuẩn thông qua sản xuất gốc tự do, có khả năng ức chế các enzym thiết yếu tham gia vào chuỗi hô hấp, chẳng hạn như NADH-quinone oxidoreductase, dẫn đến chết tế bào [20]. Cơ chế tác dụng của colistin trên bề mặt bề mặt tế bào vi khuẩn Chú thích: (a) Thuốc colistin hoạt động bằng cách cạnh tranh với các ion Ca2+ và Mg2+ , gây ra sự thay thế của chúng và dẫn đến (b) hình thành các lỗ. Colistin đi qua hàng rào peptidoglycan đến màng trong, tại đó nó hoạt động bằng cách thay thế các ion Ca2+ và Mg2+.

Tất cả các thay đổi về cấu trúc, do tác động của colistin lên màng hoặc sự tích tụ nội bào của colistin, đều dẫn đến chết tế bào (c). Phổ tác dụng Colistin có tác dụng tốt trên hầu hết các trực khuẩn Gram âm hiếu khí, bao gồm các loài Acinetobacter, P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Escherichia coli, các loài Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis, Morganella morganii, và Haemophilus influenzae [21], [29]. Colistin còn được chứng minh có tác dụng in vitro đáng kể trên các chủng Stenotrophomonas maltophilia (83- 88% các chủng được kiểm tra cho kết quả nhạy cảm với colistin trong 2 nghiên cứu gần đây) [30].

Colistin cũng được báo cáo là có hoạt tính trên một số loài Mycobacteria, bao gồm Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium phlei, và Mycobacterium smegmatis [21], [29]. Tuy nhiên, Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, các loài Proteus, Providencia, 7 Serratia, Edwardsiella, và Brucella đều kháng với colistin. Bên cạnh đó, colistin không có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram dương, cầu khuẩn, tất cả các vi khuẩn kị khí, nấm, và kí sinh trùng [21], [29].