mở đầu, ngăn kéo dài chuỗi polypeptid và gây đọc sai mã codon [17], [18]. Quá trình này dẫn đến tổng hợp các kênh vận chuyển không đặc hiệu trên màng tế bào, tạo điều kiện thuận lợi hơn nữa cho amikacin xâm nhập và gây tổn thương tế bào. Phổ kháng khuẩn Amikacin là kháng sinh có hoạt phổ rộng nhất trong nhóm aminoglycosid [12]. Thuốc có tác dụng hạn chế trên vi khuẩn Gram dương và ít có tác dụng trên vi sinh vật kỵ khí.
Hoạt tính kháng khuẩn của amikacin chủ yếu chống lại các trực khuẩn Gram âm 4 ưa khí bao gồm Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp. và Flavorbactor spp. Tuy nhiên hoạt tính của amikacin không đủ chống lại Pasteurella multocida, Stenotrophomonas maltophilia và Burkholderia cepacia [19]. Nhờ cấu trúc phức tạp và khả năng kháng lại phần lớn các enzym bất hoạt thuốc do cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương tiết ra, amikacin có thể duy trì hoạt tính trên các chủng vi khuẩn đã đề kháng các aminoglycosid khác [11], [12], [20].
Ngoài ra, amikacin cũng có tác dụng trên chủng vi khuẩn lao M. tuberculosis đa kháng thuốc [12], [21]. Trong thực hành lâm sàng, amikacin được khuyến cáo không dùng đơn độc mà nên phối hợp với các kháng sinh khác để tăng tác dụng diệt khuẩn, mở rộng phổ và hạn chế phát sinh đề kháng. Cơ chế đề kháng Các hình thái đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh bao gồm đề kháng tự nhiên, đề kháng mắc phải và đề kháng thích nghi.
Các chủng vi khuẩn kỵ khí có khả năng đề kháng tự nhiên đối với amikacin do không có kênh vận chuyển phụ thuộc O2 dẫn đến thuốc không xâm nhập được vào tế bào [11]. Đề kháng mắc phải đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid bao gồm các cơ chế sau: (i) thay đổi tính thấm màng tế bào, (ii) bất hoạt thuốc bằng enzym chuyển hóa, (iii) thay đổi đích tác dụng của thuốc, (iv) bơm tống thuốc. Cơ chế kháng phổ biến nhất trên lâm sàng là thay đổi cấu trúc của thuốc bằng các enzym chuyển hóa aminoglycosid (AME) khiến thuốc không gắn được với đích tác dụng [18], [22]. Các AME được phân loại thành 3 nhóm chính tùy vào cơ chế phản ứng với aminoglycosid: AAC (aminoglycoside-N-acetyltransferase), APH (aminoglycoside-O-phosphotransferase) và ANT (aminoglycoside-O-nucleotidyltransferase), mỗi nhóm bao gồm nhiều enzym với các vị trí đích tác dụng khác nhau trên phân tử thuốc.
Cấu trúc hóa học của amikacin được gắn thêm nhóm (S)-4-amino-2-hydroxybutyrl tại vị trí 1-NH của kanamycin nên tránh được ảnh hưởng của một số AME [18]. Do đó, amikacin có thể vẫn còn nhạy cảm trên các chủng đã đề kháng các aminoglycosid khác. Ngoài ra nhóm enzym biến đổi ribosom (RMT) cũng là một cơ chế đề kháng mạnh và nguy hiểm do gây biến đổi vị trí gắn của thuốc trên phân tử ribosom và gây mất tác dụng của toàn bộ các aminoglycosid. Sự xuất hiện của các enzym kháng thuốc cùng với sự lan truyền gen mã hóa các enzym này thông qua các yếu tố di truyền di động như plasmid, integron, transposon khiến nhóm kháng sinh này đứng trước các nguy cơ giảm hoạt tính và bị đề kháng.
Đáng chủ ý, các gen đề kháng aminoglycosid nằm trên plasmid có thể lây truyền chéo giữa các vi khuẩn, kể cả giữa các loài khác nhau [23]. Đặc điểm này khiến tốc độ gia tăng đề kháng đối với aminoglycosid của các chủng vi khuẩn tương đối nhanh chóng trong những năm gần đây [24]. 5 Đề kháng thích nghi là hiện tượng kháng thuốc tạm thời và có thể hồi phục độ nhạy cảm sau một khoảng thời gian. Đề kháng này thường xảy ra trên chủng P.
aeruginosa sau khi tiếp xúc với kháng sinh aminoglycosid và đã được nghiên cứu trên mô hình in vitro và in vivo. Việc kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc có thể tạo thời gian cho vi khuẩn phục hồi độ nhạy cảm trở lại trước khi dùng liều tiếp theo [25]. Tác dụng không mong muốn Độc tính trên thận Độc tính trên thận là do sự tích lũy aminoglycosid trong các tế bào biểu mô ống lượn gần, thường xảy ra trên khoảng 10 – 25% bệnh nhân sau khi dùng thuốc [19]. Thuốc gây tổn thương thận theo 3 cơ chế: gây độc tính trên ống thận, giảm mức lọc cầu thận và giảm tưới máu thận [26].
Amikacin tích lũy trong các phức hợp phospholipid liposom, khi đạt tới ngưỡng, các phức hợp này vỡ ra, kích thích quá trình apoptosis và gây hoại tử tế bào ống lượn gần [26], [27]. Ở cầu thận, amikacin gây tăng nồng độ canxi nội bào, hoạt hóa hệ renin-angotensin-aldosteron gây co mạch, giảm dòng máu đến thận, giảm tưới máu tại thận và giảm tốc độ lọc. Đồng thời, giảm tưới máu thận là phản ứng thứ phát do tăng sức cản ở mạch thận sau khi ống lượn gần bị tổn thương [26]. Triệu chứng độc tính trên thận của amikacin bao gồm thiểu niệu, vô niệu, tăng protein niệu, tăng nồng độ creatinin huyết thanh [4].
Các phản ứng khác như hoại tử ống thận cấp, giảm kali, canxi và phosphat máu thường ít gặp hơn [12]. Sự gia tăng nồng độ creatinin huyết tương là dấu hiệu phát hiện sớm tổn thương thận do thuốc. Các dữ liệu cho thấy hiện tượng tăng cao nồng độ creatinin huyết thanh trên những bệnh nhân gặp biến cố trên thận thường xuất hiện sau khi dùng thuốc trên 5 ngày. Định nghĩa phổ biến nhất thường được sử dụng để đánh giá biến cố trên thận là mức tăng creatinin huyết tương trên 50 µmol/L hoặc 50% so với mức ban đầu [27].
Tuy nhiên, nếu được phát hiện và xử trí kịp thời, độc tính này có thể hồi phục sau khi kết thúc điều trị khoảng 3 – 6 tuần do tế bào ống lượn gần có khả năng tái tạo [12], [27]. Các yếu tố làm tăng nguy cơ gặp độc tính thận trên bệnh nhân dùng amikacin thông thường bao gồm tuổi cao, có tiền sử tổn thương thận, mất nước/ giảm thể tích tuần hoàn, sử dụng đồng thời với các thuốc có độc tính trên thận (như amphotericin B, vancomycin, thuốc lợi tiểu, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), cisplatin, cyclosporin và thuốc cản quang có iod), thời gian điều trị kéo dài, và chế độ dùng thuốc nhiều lần trong ngày [12], [28]. Các nghiên cứu nhận thấy chế độ liều một lần/ngày (ODD) với khoảng đưa liều đủ dài giúp aminoglycosid thẩm thấu trở lại lòng ống thận giữa các lần dùng thuốc, và do đó, hạn chế nguy cơ khi so sánh với chế độ liều nhiều lần/ngày (MDD) [27]. 6 Độc tính trên thính giác – tiền đình Aminoglycosid tích lũy lâu trong dịch tai ngoài và dịch tai trong ở ốc tai với thời gian bán thải kéo dài gấp 5 – 6 lần so với trong huyết tương.
Tỷ lệ gặp độc tính trên thính giác hoặc tiền đình khi sử dụng aminoglycosid dao động từ 2 – 25% [29]. Độc tính này có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc muộn hơn, từ 4 – 6 tuần sau khi ngừng thuốc và không hồi phục [30]. Tổn thương tế bào lông ngoài hoặc trong ở ốc tai dẫn đến ù tai và giảm thính lực, trong khi đó tổn thương tế bào lông trong của ống bán khuyên gây rối loạn tiền đình với các triệu chứng bao gồm đau đầu, buồn nôn, rung giật nhãn cầu, mất thăng bằng và viêm mê đạo mạn tính [12], [30]. Trong đó, amikacin thường ảnh hưởng đến chức năng thính giác hơn là chức năng tiền đình [12].
Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ do aminoglycosid là phản ứng hiếm gặp, thường xảy ra khi dùng liều cao qua đường tiêm màng bụng, màng phổi hoặc khi phối hợp với thuốc gây mê hay thuốc ức chế thần kinh – cơ khác [12], [31]. Tuy nhiên, phản ứng này cũng có thể xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc dùng thuốc đường uống. Cơ chế của tác dụng không mong muốn này bao gồm ức chế giải phóng acetylcholin ở sợi trước synap và giảm nhạy cảm của sợi sau synap với chất dẫn truyền. Mức độ gây ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ khác nhau giữa các aminoglycosid, theo thứ tự giảm dần là neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin và tobramycin [12].
Biện pháp xử trí được ưu tiên là truyền tĩnh mạch muối calci sulfat hoặc sử dụng các chất ức chế acetylcholinesterase như edrophonium và neostigmin, tùy từng trường hợp [12]. Ngoài các tác dụng không mong muốn trên, kháng sinh aminoglycosid có khả năng gây dị ứng nhưng với mức độ nhẹ. Các phản ứng quá mẫn hiếm gặp đã được ghi nhận bao gồm phát ban trên da, tăng bạch cầu ưa acid, sốt, rối loạn tạo máu, phù mạch, viêm da tróc vảy, loét miệng và sốc phản vệ [11], [12]. Mối tương quan dược động học/ dược lực học (PK/PD) của amikacin Amikacin là kháng sinh diệt khuẩn có hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) kéo dài (0,5 – 7,5 giờ) [29], [32-34].
Hai thông số PK/PD được cho là dự đoán tốt nhất hiệu quả của amikacin là Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC [27], [35]. Tỷ số Cpeak/MIC tối ưu khả năng diệt khuẩn của amikacin được khuyến cáo nằm trong khoảng 8 – 10 [35-38]. Các dữ liệu gần đây cho thấy thông số AUC0-24/MIC có thể giúp dự báo tốt hơn hiệu quả của thuốc và phù hợp hơn để đánh giá khả năng đạt đích khi dùng với khoảng đưa liều kéo dài [36], [39]. Giá trị Cpeak có thể khác nhau phụ thuộc vào thời gian truyền, thời điểm lấy mẫu và chỉ đo lường phơi nhiễm thuốc tại một điểm nhất định trong khi AUC0- 24 phản ánh cả quá trình tích lũy.
Do đó AUC0-24 là thông số dược động học ổn định, tin cậy hơn [22], [29], [39]. Nghiên cứu của Smith và cộng sự (2001) trên bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng hoặc nhiễm khuẩn hô hấp dưới do vi 7 khuẩn Gram âm điều trị bằng tobramycin cho thấy nhóm bệnh nhân đạt AUC0-24/MIC ≥ 110 có tỷ lệ điều trị thành công trên lâm sàng cao hơn so với nhóm có AUC0-24/MIC < 110 (80% và 47%, p < 0,01) [40]. Nghiên cứu của Mouton và cộng sự (2005) chứng minh AUC0-24/MIC = 50 cho khả năng diệt khuẩn tối đa khi sử dụng tobramycin điều trị bệnh nhân xơ nang có nhiễm trùng phổi [31]. Đối với bệnh nhân mắc các nhiễm khuẩn thông thường, không điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực, đích AUC0-24/MIC từ 30 – 50 được cho là phù hợp để đạt được hiệu quả điều trị, trong khi mức AUC0-24/MIC được khuyến cáo cần đạt 80 –100 trên bệnh nhân có nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng [38], [39], [41].
Mặc dù vậy, trong các nghiên cứu lâm sàng với chế độ đơn liều, hai chỉ số Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC thường có quan hệ tuyến tính [27], [39]. Cpeak còn là một thông số rất hữu ích trong việc làm giảm nguy cơ đề kháng thuốc của vi khuẩn và việc xác định Cpeak tương đối đơn giản trên lâm sàng.
