CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Thuốc ức chế HMG-CoA reductase Nhóm thuốc ức chế HMG-CoA reductase, còn gọi là các statin, được bắt đầu sử dụng trên lâm sàng từ năm 1987 [15]; kể từ đó, statin dần được sử dụng phổ biến, là một liệu pháp quan trọng để điều trị cho bệnh nhân mắc rối loạn lipid máu, cũng như dự phòng bệnh tim mạch nguyên phát và thứ phát [65]. Hiện nay, có tất cả 7 loại statin được sử dụng trên lâm sàng, mỗi loại có cường độ tác dụng khác nhau tùy theo liều lượng [19]. Phân loại Statin có thể được chia thành 3 thế hệ dựa trên sự tăng dần hiệu lực làm giảm nồng độ cholesterol lipoprotein tỉ trọng thấp (Low density lipoprotein cholesterol-LDL-C) trong huyết tương [33]: - Thế hệ thứ nhất: lovastatin, pravastatin và fluvastatin.
Cụ thể, 10-20mg pravastatin, 20mg lovastatin hoặc 20-40mg fluvastatin mỗi ngày giúp hạ nồng độ LDL-C trong huyết tương ít hơn 30% so với nồng độ ban đầu [19]. Trong đó, pravastatin và fluvastatin được chú ý vì ít gây tương tác thuốc, do không được chuyển hóa qua hệ thống isoenzym cytocrom P450. Do đó, mặc dù hiệu lực thấp, hai thuốc này vẫn được sử dụng thay thế ở những bệnh nhân không dung nạp với statin mạnh [33]. - Thế hệ thứ hai: simvastatin và atorvastatin.
Cụ thể, 10-20mg atorvastatin hoặc 20-40mg simvastatin mỗi ngày làm giảm nồng độ LDL-C từ 30%-49% so với nồng độ ban đầu [19]. Các statin này chủ yếu được sử dụng để dự phòng bệnh tim mạch thứ phát [33]. - Thế hệ thứ ba: rosuvastatin và pitavastatin. Trong đó, rosuvastatin có hiệu lực và hiệu quả cao nhờ cấu trúc hóa học độc đáo cho phép liên kết mạnh mẽ với enzym HMG-CoA reductase [33], giúp hạ nồng độ LDL-C từ 50% trở lên so với nồng độ ban đầu với liều 20-40 mg/ngày [19].
Pitavastatin cũng có một số ưu điểm lâm sàng như làm giảm nồng độ LDL-C từ 30%-49% chỉ với 1-4mg/ngày và hầu như không bị chuyển hóa bởi hệ thống cytocrom P450 nên ít gây tương tác thuốc. Các statin này được sử dụng thay thế ở những bệnh nhân có nguy cơ cao và không dung nạp các statin khác [33]. Cơ chế tác dụng Trong cơ thể người, gan có vai trò điều hòa nồng độ lipid huyết tương và là cơ quan đích của statin. Tại tế bào gan, statin ức chế HMG-CoA reductase, một enzym xúc tác phản ứng chuyển HMG-CoA thành axit mevalonic - một tiền chất của cholesterol.
Sự ức chế HMG-CoA reductase làm giảm cholesterol nội bào, từ đó hoạt hóa một protease 3 giúp tách protein liên kết yếu tố điều hòa sterol (Sterol regulatory-element binding protein - SREBP) ra khỏi lưới nội chất. SREBP di chuyển tới nhân tế bào, làm tăng biểu hiện gen mã hóa thụ thể LDL-C, dẫn đến tăng số lượng thụ thể LDL-C ở gan, từ đó làm tăng quá trình hấp thu LDL-C về gan và giảm nồng độ LDL-C trong máu. Ngoài ra, các chất ức chế HMG-CoA reductase còn tác động lên thành phần cấu trúc của LDL-C như apolipoprotein B và E. Cụ thể, statin ức chế tổng hợp apolipoprotein B-100, làm tăng số lượng thụ thể của apolipoprotein B và E, từ đó làm giảm tổng hợp các lipoprotein này, dẫn đến làm giảm tổng hợp LDL-C.
Mức cholesterol nội bào thấp còn làm giảm tiết cholesterol lipoprotein tỉ trọng trung bình, một tiền chất của LDL-C, từ đó giúp giảm hình thành LDL-C [53]. Cơ chế tác dụng của statin. [76] ADN: Acid deoxyribonucleic, mARN: Messenger Acid ribonucleic, LDL: Low density lipoprotein, VLDL: very low-ensity lipoprotein, NADPH: Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, CoA: Coenzyme A, H: Hydrogen. Tổng quan gen SLCO1B1 1.
Vị trí, cấu trúc của gen SLCO1B1 Gen SLCO1B1 thuộc họ các gen mã hóa chất vận chuyển anion hữu cơ mang chất 4 tan, nằm tại vị trí 12p12.1 trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 12 của người. Gen SLCO1B1 dài 108,59 kb, bao gồm 14 exon mã hóa và một exon không mã hóa (exon 1, cách exon mã hóa đầu tiên 10, 277 kb) (Hình 1. Gen SLCO1B1 mã hóa OATP1B1 - một glycoprotein trên màng đáy tế bào gan, gồm 691 axit amin. Cấu trúc của protein này bao gồm 12 vùng xuyên màng giả định và một cấu trúc lặp năm vòng ở ngoại bào.
Khối lượng phân tử biểu kiến của OATP1B1 là 84 kDa, và giảm xuống còn 58 kDa sau khi loại bỏ nhóm đường [40]. Cấu trúc gen SLCO1B1. [40] A: Adenine, T: Thymine, G: Guanine 1. Vai trò của gen SLCO1B1 với statin OATP1B1, mã hóa bởi gen SLCO1B1, là protein vận chuyển đặc hiệu trên màng tế bào gan, tham gia vào quá trình hấp thu tích cực một số chất chuyển hóa nội sinh như acid mật, hormon tuyến giáp và thuốc như kháng sinh, thuốc hóa trị, nhóm statin [40].
Mặc dù cơ chế hoạt động của OATP1B1 chưa rõ ràng nhưng việc protein này chỉ được tìm thấy trên tế bào gan và khả năng vận chuyển nhiều chất có cấu trúc đa dạng cho thấy rằng đóng vai trò quan trọng của protein này trong việc hấp thu và thanh thải các chất ở gan [60]. Vì vậy, việc thay đổi hoạt động của protein OATP1B1 có thể ảnh hưởng tới đáp ứng của các thuốc có liên quan, bao gồm cả statin. Sự thay đổi cấu trúc phân tử và hoạt động của protein có thể gây ra bởi các biến thể gen mã hóa cho protein đó, dẫn tới thay đổi các quá trình dược động học và dược lực học của thuốc trong cơ thể [3]. Theo đó, nhiều nghiên cứu đã đánh giá mối liên quan giữa các biến thể gen SLCO1B1 và những đáp ứng khác nhau lên dược động học và dược lực học của statin.
Một nghiên cứu đã báo cáo rằng diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve - AUC) của pravastatin thấp hơn 35% ở những người mang kiểu gen SLCO1B1 *1B/*1B so với những người có kiểu gen *1A/ *1A và kết quả này phù hợp với sự tăng cường hấp thu của gan liên quan đến haplotype *1B [31]. Nghiên cứu của Woo và cộng sự cho thấy những người mang haplotype SLCO1B1*17 có nồng độ tối đa trong huyết tương (Maximum serum concentration - Cmax) và AUC của atorvastatin cao hơn rõ rệt so với những người không có halotype này [71]. Ảnh hưởng đáng kể của các SNP, đặc biệt 5 là biến thể 521 T>C của gen SLCO1B1, lên dược động học của các statin khác nhau cũng được chứng minh. Trong một công bố của Kim và cộng sự về rosuvastatin, biến thể 521 T>C có liên quan đáng kể đến AUC cao hơn ở đối tượng trẻ tuổi và thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) ngắn hơn ở người già [28].
Hơn nữa, SNP 521 T>C còn có liên quan đến tăng nguy cơ mắc bệnh cơ do statin - một độc tính trên cơ xương phụ thuộc vào nồng độ của statin [68]. Mặc dù cơ chế phân tử giải thích tác động của biến thể này lên phản ứng có hại của statin chưa thật sự rõ ràng nhưng một trong những nguyên nhân có thể là do mối liên quan của biến thể này với nồng độ statin trong huyết tương [68]. Tính đa hình của gen SLCO1B1 liên quan tới hiệu quả các statin Ngoài những tác động tới các đáp ứng lâm sàng như dược động học và phản ứng có hại của statin, nhiều SNP của gen SLCO1B1, cả trên vùng mã hóa và không mã hóa, cũng được nghiên cứu trong mối liên quan với hiệu quả của nhóm thuốc này. Một số SNP tiêu biểu có thể kể đến là rs4149056 (521 T>C), rs2306283 (388 A>G), rs11045819 (463 C>A), rs4363657 (89595 T>C).
Trong đó, 521 T>C có vị trí trên exon 5 và là biến thể liên quan đến hiệu quả điều trị cũng như phản ứng có hại được nghiên cứu nhiều nhất. Cụ thể, một phân tích gộp của Dou và cộng sự dựa trên dữ liệu từ 8 nghiên cứu cho thấy những người mang alen đột biến C có mức giảm LDL-C thấp hơn đáng kể so với những người chỉ mang alen hoang dại T khi sử dụng simvastatin [13]. Cùng năm 2015, Dai và cộng sự đã công bố một phân tích gộp khác và cho thấy kết quả tương tự khi sử dụng nhiều loại statin trên quần thể bệnh nhân không phải người châu Á hoặc khi sử dụng statin trên 6 tháng với tất cả các bệnh nhân [11]. Phương pháp tổng quan hệ thống và phân tích gộp 1.
Tổng quan hệ thống 1. Khái niệm và vai trò Tổng quan hệ thống là phương pháp tìm kiếm, thẩm định và đối chiếu các bằng chứng thực nghiệm có liên quan để cung cấp cách giải thích đầy đủ các kết quả nghiên cứu. Dựa vào chiến lược tổng hợp rõ ràng để làm giảm tính thiên vị và sai số ngẫu nhiên, nghiên cứu tổng quan hệ thống đưa ra thông tin đáng tin cậy cho các quyết định chăm sóc sức khỏe [10]. Tổng quan hệ thống có đặc điểm như sau: - Câu hỏi/Chủ đề nghiên cứu được trình bày rõ ràng - Phương pháp tìm kiếm dựa trên đề cương được xây dựng trước 6 - Tiêu chí lựa chọn nghiên cứu được xác định trước theo quan điểm của tác giả - Công cụ tìm kiếm đa dạng - Trích xuất dữ liệu dựa trên đề cương, với các dữ liệu để thống kê ở dạng liên tục hoặc không liên tục - Tổng hợp dữ liệu dựa trên các hướng dẫn về tổng hợp và trích xuất dữ liệu (ví dụ: hướng dẫn Các mục báo cáo ưu tiên cho Tổng quan Hệ thống và Phân tích gộp (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses - PRISMA) - Chất lượng dữ liệu được đánh giá theo các hướng dẫn có sẵn - Diễn giải kết quả dựa trên dữ liệu trong bài tổng quan [42].
Tổng quan hệ thống có vai trò quan trọng trong việc xác định các nghiên cứu hiện có hoặc đang được tiến hành, cũng như chỉ ra những lỗ hổng kiến thức đang tồn tại hoặc các bằng chứng chưa đầy đủ, từ đó giúp các nhà khoa học xác định hướng nghiên cứu mới tiếp theo trong tương lai [10]. Các bước thực hiện Tổng quan hệ thống được thực hiện theo sơ đồ sau: 1 2 3 Câu hỏi nghiên cứu Tìm kiếm sơ bộ Tiêu chí lựa chọn và loại trừ 4 5 6 Chiến lược tìm kiếm Tìm kiếm trên các CSDL Sàng lọc tiêu đề/tóm tắt 7 8 9 Sàng lọc toàn văn bài báo Tìm kiếm thủ công Trích xuất dữ liệu và đánh giá CLNC 10 11 Kiểm tra dữ liệu Phân tích thống kê (Tổng hợp định tính và định lượng) Hình 1. Sơ đồ các bước thực hiện tổng quan hệ thống. [59] CSDL: cơ sở dữ liệu, CLNC: chất lượng nghiên cứu 7 Bước 1: Câu hỏi và mục tiêu nghiên cứu Giống như các thiết kế nghiên cứu khác, câu hỏi nghiên cứu của tổng quan hệ thống và phân tích gộp cần phải rõ ràng, logic và khả thi.