ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép gan là một phẫu thuật thay thế gan bệnh bằng gan lành khỏe mạnh, từ người cho sống hoặc từ nguồn hiến chết não. Trong hầu hết chỉ định, ghép gan là phương pháp duy nhất đem lại sự sống cũng như kéo dài thời gian sống thêm hiệu quả nhất cho bệnh nhân mắc các bệnh gan giai đoạn cuối [17]. Trường hợp ghép gan đầu tiên được thực hiện thành công trên thế giới vào năm 1963 tại Denver, Colorado, Mỹ [89]. Tại Việt Nam, ca ghép gan đầu tiên từ người cho sống được thực hiện năm 2004 [68].
Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã thực hiện ca ghép gan đầu tiên vào năm 2007 và đến nay đã đạt nhiều thành tựu đáng ghi nhận. Bệnh nhân sau ghép gan cần duy trì sử dụng thuốc chống thải ghép lâu dài, rất ít bệnh nhân có khả năng dung nạp miễn dịch để ngừng thuốc [49]. Mục tiêu chính của liệu pháp ức chế miễn dịch là đảm bảo cân bằng bảo tồn chức năng tạng ghép, đồng thời giảm thiểu tác dụng bất lợi và duy trì cơ chế bảo vệ của cơ thể chống lại nhiễm trùng và các bệnh ác tính [47]. Các thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng cho bệnh nhân sau ghép bao gồm ciclosporin (Neoral), mycophenolat mofetil (Cellcept), tacrolimus (Prograf), everolimus (Certican), corticosteroid.
Tacrolimus (TAC), còn được gọi là fujimycin hoặc FK506, thuộc nhóm thuốc kháng calcineurin, được sử dụng trong điều trị từ năm 1993 để dự phòng thải ghép sau ghép gan và dự phòng thải ghép cấp sau ghép thận. Sau gần 30 năm sử dụng, TAC trở thành chất ức chế calcineurin được lựa chọn đầu tay cho phác đồ chống thải ghép sau ghép tạng nói chung, trong đó có ghép gan [62], [70]. TAC là thuốc ức chế miễn dịch có phạm vi điều trị hẹp cùng với sự biến thiên lớn giữa các bệnh nhân về dược động học cũng như đáp ứng điều trị. Do đó, việc giám sát điều trị dựa trên nồng độ thuốc trong máu (therapeutic drug monitoring, TDM) là yêu cầu bắt buộc trong quá trình sử dụng TAC cho bệnh nhân [24].
Kể từ khi TAC bắt đầu được được sử dụng trên bệnh nhân ghép gan đầu tiên tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức cho tới nay chưa có nghiên cứu nào để tổng kết việc theo dõi nồng độ tacrolismus cũng như khảo sát kết quả điều trị và độc tính của thuốc trên nhóm bệnh nhân đặc biệt này tại Bệnh viện. Nhằm tìm hiểu căn cứ để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu khả năng gặp độc tính của TAC, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Phân tích thực trạng giám sát nồng độ thuốc trong máu của tacrolimus trên bệnh nhân ghép gan tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức” với 2 mục tiêu cụ thể sau: 1. Khảo sát đặc điểm sử dụng và giám sát nồng độ thuốc trong máu của tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép gan tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ thuốc trong máu của tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép gan tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức.
Vài nét về ghép gan và vấn đề thải ghép 1. Tình hình ghép gan trên thế giới và tại Việt Nam Ghép gan là lựa chọn duy nhất cho những bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn cuối nhằm cải thiện tiên lượng và tăng cường chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân [17]. Cho đến nay, kỹ thuật này ngày càng phát triển với tỷ lệ bệnh nhân ghép gan sống sót trên 1 năm đạt hơn 80% ở hầu hết các trung tâm Ghép tạng dựa trên dữ liệu từ Mạng lưới trao đổi và cấy ghép nội tạng (OPTN) [15]. Phẫu thuật ghép gan lần đầu tiên trên người được thực hiện bởi Thomas E.
Starzl tại Denver – Colorado (Hoa Kỳ) vào ngày 01/03/1963, nhóm phẫu thuật đã lấy gan của một cháu bé tử vong trên bàn khi mổ để ghép cho bệnh nhi 3 tuổi khác bị teo đường mật bẩm sinh, tuy nhiên ca mổ không thành công, cháu bé đã tử vong trên bàn mổ do không cầm được máu. Các ca ghép sau đó cũng không thành công, bệnh nhân sống dài nhất là 23 ngày [89]. Sau 3 năm với các nghiên cứu về thuốc chống thải ghép, cũng chính Starzl đã thực hiện thành công ca ghép gan vào ngày 23/07/1967 với thời gian sống thêm sau mổ là 16 tháng [89]. Đến năm 2019, số liệu thống kê từ 82 quốc gia của Hội hiến ghép tạng thế giới (Global Obervatory on Donation and Transplantation-GODT) cho thấy tổng số ca ghép trên toàn cầu là 153.863 ca, tăng 4,8% so với năm 2018.
Tuy nhiên số ca ghép cũng chỉ chiếm chưa đến 10% nhu cầu ghép tạng trên thế giới. Số ca ghép gan từ người cho sống chiếm 21,3% và chỉ đứng thứ hai sau ghép thận [5]. Lịch sử ghép tạng tại Việt Nam bắt đầu từ năm 1967 với ca ghép gan thực nghiệm đầu tiên trên chó do Giáo sư Tôn Thất Tùng thực hiện [68]. Ca ghép gan thành công đầu tiên trên người ở Việt Nam được thực hiện vào ngày 31/01/2004 [68].
Theo số liệu thống kê của Trung tâm Điều phối ghép tạng quốc gia, tính đến 16/10/2020, cả nước đã thực hiện được 5.225 ca ghép tạng, trong đó ghép gan đứng hàng thứ hai với 244 ca ghép và có 39.503 người đăng ký hiến tặng mô, tạng sau khi chết hoặc chết não. Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã thực hiện ghép thận từ tháng 11/2000 và thực hiện ca ghép gan cho người lớn đầu tiên tại Việt Nam vào ngày 28/11/2007. Hiện nay, ghép tạng đã trở thành quy trình kỹ thuật thường quy tại Bệnh viện. Thải ghép và điều trị chống thải ghép 1.
Phân loại và cơ chế thải ghép Sau ghép tạng, thải ghép là vấn đề được quan tâm hàng đầu vì đây là nguyên nhân chính dẫn tới mất chức năng tạng ghép [8]. Thải ghép xảy ra do gan ghép được coi là kháng nguyên “lạ” đối với phản ứng chống lại mảnh ghép của cơ thể. Dựa vào thời gian, mô bệnh học và mức độ nghiêm trọng của thải ghép, người ta phân loại phản ứng thải ghép gồm 2 loại: (i) Thải ghép cấp và (ii) thải ghép mạn. 2 Thải ghép cấp tính có thể xảy ra trong những tuần đầu tiên sau ghép, đặc biệt từ ngày thứ 5 đến 30 [8], [27].
Cơ chế thải ghép có sự tham gia của nhiều yếu tố bao gồm: (i) một là đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lympho T nhạy cảm với kháng nguyên lớp I và II của mảnh ghép đồng loài, sự tiết lymphokin và hoạt hóa các tế bào bạch cầu mono và đại thực bào gây tổn thương tạng ghép (TCMR); (ii) hai là các kháng thể mới do cơ thể nhận mới sinh ra sau ghép để chống lại các kháng nguyên của người cho làm suy giảm chức năng gan ghép (AMR) [27]. Về mặt lâm sàng, sốt có thể dấu hiệu sớm khi có thải ghép. Một số triệu chứng khác như tim đập nhanh, đau hạ sườn phải, gan to và cổ chướng thường không quan sát được hoặc xuất hiện muộn. Thải ghép cấp thường được nghi ngờ khi có tình trạng tăng các enzym gan (aminotransferase huyết thanh, phosphatase kiềm, gamma-glutamyl transpeptidase) và/hoặc bilirubin.
Tuy nhiên, các bất thường về men gan hoặc bilirubin không đủ nhạy hay không đủ đặc hiệu để phân biệt thải ghép cấp tính với các nguyên nhân khác liên quan đến rối loạn chức năng tạng ghép và vì vậy cần tiến hành sinh thiết gan để chẩn đoán xác định thải ghép cấp hay mạn [16], [27]. Thải ghép mạn thường xuất hiện từ vài tháng đến vài năm sau khi ghép gan. Thải ghép mạn có thể tiến triển từ thải ghép cấp tính nghiêm trọng, gây tổn thương mạch máu, ống mật không hồi phục, dẫn tới mất chức năng gan ghép và hậu quả là cần ghép tạng lại hoặc tử vong [3], [32]. Chẩn đoán thải ghép cấp và mạn đều cần dựa vào kết quả sinh thiết gan [3], [18], [27], [20].
Thải ghép cấp tính không ảnh hưởng đáng kể tới kết quả ghép gan lâu dài của bệnh nhân và thường đáp ứng tốt với các liệu pháp ức chế miễn dịch (UCMD). Trong khi đó thải ghép mạn rất khó điều trị, ảnh hưởng lớn tới tiên lượng sống và nhiều bệnh nhân không đáp ứng với biện pháp tăng cường thuốc UCMD [3]. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ thải ghép đã giảm đáng kể với các phác đồ UCMD cho bệnh nhân ghép gan, đặc biệt sau khi sử dụng TAC với tỷ lệ thải ghép cấp và mạn lần lượt là 10-30% và 3- 17% [3], [27], [74]. Điều trị chống thải ghép Liệu pháp ức chế miễn dịch là nền tảng trong quản lý chống thải ghép.
Cơ sở của phác đồ UCMD sau khi ghép tạng rắn có sự tương đồng giữa các cơ quan cấy ghép khác nhau. Tuy nhiên, gan là cơ quan điều hoà miễn dịch chủ yếu thông qua vai trò của tế bào T điều hoà. Do đó, gan ghép thường dễ dung nạp hơn so với ghép thận, tim, ruột [53], [62]. Trước phẫu thuật hoặc ngay sau ghép gan, mục tiêu chính của liệu pháp là ngăn ngừa thải ghép cấp tính trong giai đoạn đầu bằng phác đồ cảm ứng với liều cao thuốc UCMD [62].
Sau đó, phác đồ duy trì UCMD được sử dụng ở giai đoạn muộn hơn sau phẫu thuật, khi mà quá trình “thích ứng tạng ghép” diễn ra [84]. Ciclosporin A và TAC là hai thuốc thuộc nhóm ức chế calcineurin (CNI) đã được phê duyệt là thuốc ức 3 cế miễn dịch chính trong liệu pháp điều trị duy trì, giúp cải thiện đáng kể kết quả ghép gan [62]. Các phác đồ chống thải ghép hiện nay 1. Các thuốc ức chế miễn dịch Bệnh nhân sau ghép gan phải duy trì sử dụng thuốc chống thải ghép lâu dài, rất ít bệnh nhân có khả năng dung nạp miễn dịch để ngừng thuốc [49].
Mục tiêu của liệu pháp điều trị với thuốc ức chế miễn dịch là đảm bảo cân bằng bảo tồn chức năng tạng ghép với việc giảm thiểu tác dụng bất lợi, giảm thiểu nhiễm trùng và phát sinh bệnh lý ác tính [47], [62]. Mặc dù cơ chế chưa rõ ràng và cũng không bắt buộc hoà hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA) giữa người hiến và người nhận, nhưng ghép gan có xu hướng ít bị thải ghép hơn so với cơ quan khác [62], [70]. Có 5 nhóm thuốc UCMD được dùng trên bệnh nhân ghép gan căn cứ theo cơ chế chống thải ghép. (i) Thuốc kháng calcineurin (CNI) • Ciclosporin (CsA) Ciclosporin (CsA) được bắt đầu sử dụng để phòng ngừa sự đào thải trong các ca ghép thận từ thập niên 80 thế kỷ XX.