ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh là một nhóm thuốc có vai trò quan trọng trong chăm sóc sức khỏe, tuy nhiên đây lại là nhóm thuốc bị lạm dụng nhiều nhất. Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý dẫn tới nhiều hậu quả như gia tăng tỷ lệ kháng sinh và mất đi những thuốc có chỉ số Hiệu quả/An toàn cao [5]. Đề kháng kháng sinh dẫn đến thời gian nằm viện lâu hơn, chi phí y tế cao hơn và tỷ lệ tử vong tăng [51].Theo Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ, chỉ riêng ở Mỹ, nó gây ra hơn 2 triệu ca nhiễm trùng và 23.000 ca tử vong mỗi năm. Trên toàn thế giới, tình trạng đề kháng kháng sinh đe dọa sự tiến bộ của chúng ta trong chăm sóc sức khỏe, sản xuất thực phẩm và cuối cùng là tuổi thọ [43].
Việt Nam là một trong những các quốc gia trong những năm gần đây đã phải chứng kiến mối đe dọa ngày càng gia tăng của đề kháng kháng sinh, do việc sử dụng kháng sinh không hợp lý tại các cấp của hệ thống chăm sóc sức khỏe, trong nuôi trồng thủy sản, trong chăn nuôi và trong cộng đồng. Một phần ba số bệnh nhân nội trú đã sử dụng thuốc kháng sinh không hợp lý trong quá trình nhập viện [49]. Do sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn, nhiều phác đồ kháng sinh khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị đã không còn phù hợp. Trước thực tế đó các cơ sở điều trị cần có những giải pháp hữu hiệu mang tính chiến lược để tăng cường việc sử dụng kháng sinh an toàn và hợp lý.
Một trong những giải pháp đó là triển khai chương trình quản lý kháng sinh (AMS) trong bệnh viện [37]. Đánh giá sử dụng kháng sinh để xác định vấn đề cần can thiệp là nhiệm vụ thường xuyên của nhóm quản lý sử dụng kháng sinh [8]. Bệnh viện Phụ sản Trung ương là bệnh viện chuyên khoa tuyến cao nhất về sản phụ khoa, có vai trò quan trọng trong công tác chăm sóc sức khỏe sinh sản trong cả nước. Giá trị sử dụng thuốc kháng sinh của bệnh viện Phụ sản Trung ương hàng năm thông thường chiếm 15% tổng chi phí mua thuốc.
Năm 2020 bệnh viện có sử dụng 3 loại kháng sinh thuộc “Danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng” (theo quyết định 772/QĐ – BYT) là colstin, meropenem và 1 imipenem. Trong đó, imipenem là kháng sinh duy nhất được sử dụng cho bệnh nhân người lớn tại đây, có mức tiêu thụ với xu hướng gia tăng mạnh (DDD/100 ngày – giường tăng gấp 9 lần vào năm 2019 so với 2014) [17]. Để góp phần quản lý và nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Phân tích thực trạng chỉ định thuốc kháng sinh imipenem tại bệnh viện Phụ sản Trung ương” với 2 mục tiêu: 1. Mô tả thực trạng chỉ định thuốc kháng sinh imipenem cho bệnh nhân người lớn tại bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2020.
Phân tích một số vấn đề tồn tại trong chỉ định thuốc kháng sinh imipenem tại bệnh viện Phụ sản Trung ương. 2 TỔNG QUAN Tổng quan về kháng sinh imipenem và một số quy định trong sử dụng 1. Kháng sinh imipenem 1. Đặc tính chung của kháng sinh nhóm carbapenem Là kháng sinh nhóm beta-lactam.
Nghiên cứu biến đổi cấu trúc hóa học của penicillin và cephalosporin đã tạo thành một nhóm kháng sinh beta-lactam mới, có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hoạt tính rất mạnh trên vi khuẩn Gram âm – đó là kháng sinh nhóm carbapenem. Một số hoạt chất trong nhóm carbapenem: Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem [11]. Dược động học Carbapenem không hấp thu qua đường tiêu hóa, chỉ dùng đường tĩnh mạch. Thuốc khuyếch tán tốt vào các mô và dịch cơ thể.
Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Phổ tác dụng Là kháng sinh diệt khuẩn có phổ kháng khuẩn rộng. Có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương, vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, các vi khuẩn tiết men beta-lactamase kể cả chủng kháng methicillin. Chỉ định - Nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn nhạy cảm - Nhiễm khuẩn hô hấp, mô mềm, xương khớp, hệ tiết niệu, sinh dục - Nhiễm khuẩn trong ổ bụng - Nhiễm khuẩn huyết Tác dụng không mong muốn Thường gặp là buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
ngoài ra có thể gặp: hạ huyết áp, đánh trống ngực, viêm tĩnh mạch, độc với thần kinh, người suy thận dùng liều cao, … Chống chỉ định 3 Mẫn cảm với carbapenem. Block nhĩ thất, choáng váng. Không dùng phối hợp với các thuốc độc với thận [11]. Kháng sinh imipenem Cấu trúc hóa học [19]: Công thức phân tử: C12H17N3O4S•H2 Tên khoa học [34]: [5R-[5α,6α(R*)]]-6-(1-Hydroxyethyl)-3-[[2- (iminomethyl) amino]ethyl] thio]-7-oxo-1-azabicyclo [3.0]hept-2-ene- 2carboxylic acid monohydrate.
Dược lý và cơ chế tác dụng Imipenem là kháng sinh carbapenem bán tổng hợp thuộc nhóm beta-lactam. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn tương tự penicillin do ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Thuốc dễ bị chuyển hóa ở thận bởi enzym dehydropeptidase I. Do đó imipenem được dùng kết hợp với cilastatin – là chất ức chế enzym dehydropeptidase I.
Phổ tác dụng: Invitro, imipenem thể hiện tác dụng mạnh với hầu hết các vi khuẩn Gram dương ưa khí bao gồm các chủng Strepcococcus, Staphylococcus sinh và không sinh penicilinase, mặc dù tác dụng trên các chủng Staphylococcus aureus kháng methicilin không ổn định. Imipenem có tác dụng mạnh và trung bình với các chủng Enterococcus faecalis (các chủng E. faecium đã đề kháng imipenem), Nocardia, Rhodocucus và Listeria spp. Với vi khuẩn Gram âm, imipenem có tác dụng với nhiều chủng Enterobacteriace như Citrobacter spp.
Escherichia coli, 4 Klebsiella spp. Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella và Yersinia. Tác dụng với Pseudomonas aeruginosa tương tự như ceftazidim. Thuốc cũng có tác dụng với các chủng Acineobacter spp.
và Campylobacter jejuni, Haemophilus influenzae, Neisseria spp. kể cả các chủng sinh penicilinase. Với vi khuẩn kỵ khí: In vitro, imipenem có tác dụng trên hầu hết các chủng Gram dương kỵ khí như Actinomyces, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium cũng như các vi khuẩn Gram âm kỵ khí như Bacteroides spp. difficile chỉ nhạy cảm vừa phải.
Imipenem không có tác dụng với Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp, nấm và virus. Hiện nay, sự kết hợp imipenem/cilastatin có hiệu quả khá tốt nên có nhiều nguy cơ bị lạm dụng. Do đó chỉ nên dùng thuốc này trong những trường hợp bệnh rất nặng [5]. Dược động học Nửa đời thải trừ của imipenem và cilastatin đều là khoảng 1 giờ, kéo dài trong trường hợp suy giảm chức năng thận và trẻ sơ sinh, do đó cần phải hiệu chỉnh liều tùy theo chức năng thận [5].
Khoảng 70% liều imipenem đã dùng được thu hồi ở dạng nguyên vẹn trong nước tiểu trong vòng 10 giờ và không có sự bài tiết nào của imipenem hơn nữa trong nước tiểu có thể phát hiện được [12]. Chỉ định Theo thông tin sản phẩm của biêt dược gốc Tienam lưu hành tại Việt Nam, imipenem được chỉ định điều trị cho các nhiễm khuẩn sau đây do các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc bao gồm các nhiễm khuẩn do nhiều vi khuẩn hoặc hỗn hợp vi khuẩn ưa khí và kỵ khí [12]: - Nhiễm khuẩn trong ổ bụng. - Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới. - Nhiễm khuẩn phụ khoa.
5 - Nhiễm khuẩn đường niệu dục. - Nhiễm khuẩn khớp và xương. - Nhiễm khuẩn da và mô mềm. - Viêm nội tâm mạc.
Theo thông tin sản phẩm của biệt dược Primaxin lưu hành tại Anh, imipenem có thêm chỉ định cho trường hợp nhiễm trùng trong và sau sinh [46]. Theo Dược thư quốc gia Việt Nam, imipenem không phải là thuốc lựa chọn đầu tiên mà chỉ dành để điều trị những nhiễm khuẩn nặng, trường hợp đã dùng các kháng sinh khác không có hiệu quả. Không nên dùng phối hợp imipenem/cilastatin với những kháng sinh khác [5]. Chống chỉ định Quá mẫn với imipenem hoặc các thành phần khác.
Quá mẫn với bất kỳ chất kháng khuẩn carbapenem nào khác. Quá mẫn nghiêm trọng (ví dụ phản ứng phản vệ, phản ứng da nghiêm trọng) với bất kỳ loại tác nhân kháng khuẩn beta-lactam nào khác (ví dụ như penicilin hoặc cephalosporin) [5], [12], [47]. Thận trọng ADR về thần kinh trung ương như giật rung cơ, trạng thái lú lẫn hoặc cơn co giật đã xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch imipenem/cilastatin. Các ADR này thường gặp hơn ở những người bệnh có rối loạn thần kinh trung ương đồng thời với suy giảm chức năng thận.
Cũng như đối với các kháng sinh khác, việc sử dụng kéo dài imipenem/cilastatin có thể dẫn tới sự phát triển quá mức các vi sinh vật không nhạy cảm. Độ an toàn và hiệu lực ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác định. Liều cho người cao tuổi thường thấp hơn, vì chức năng thận bị suy giảm [5]. Tác dụng không mong muốn ADR thường gặp nhất là buồn nôn và nôn.
Co giật có thể xảy ra, đặc biệt khi dùng liều cao cho người bệnh có thương tổn ở hệ thần kinh trung ương và người suy thận. Người bệnh dị ứng với những kháng sinh beta-lactam khác có thể có phản ứng mẫn cảm khi dùng imipenem. 6 Thường gặp, ADR >1/100 Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy. Tại chỗ: Viêm tĩnh mạch nơi tiêm [5].
Tương tác thuốc Co giật toàn thân đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng phối hợp ganciclovir và imipenem. Các sản phẩm thuốc này không nên được sử dụng đồng thời trừ khi lợi ích tiềm năng lớn hơn nguy cơ. Sự giảm nồng độ axit valproic có thể xuống dưới khoảng điều trị đã được báo cáo khi axit valproic hoặc divalproex sodium được sử dụng đồng thời với các tác nhân carbapenem. Mức axit valproic hạ thấp có thể dẫn đến việc kiểm soát co giật không đầy đủ; do đó, việc sử dụng đồng thời imipenem và axit valproic / natri valproate không được khuyến cáo và nên xem xét các liệu pháp kháng khuẩn hoặc chống co giật thay thế [12], [46].
Liều dùng, cách dùng Liều dùng của imipenem được xác định theo mức độ nhiễm khuẩn và được hiệu chỉnh theo thể trọng và chức năng thận của bệnh nhân. Chi tiết liều dùng và hiệu chỉnh liều của imipenem được trình bày ở Bảng 1.1 Liều dùng imipenem ở người lớn có chức năng bình thường và thể trọng ≥ 70kg Mức độ nặng của nhiễm Liều (mg của Khoảng cách Tổng liều khuẩn imipenem) giữa các liều trong ngày Nhẹ 250 mg 6 giờ 1g 500 mg 8 giờ 1,5 g Trung bình 1000 mg 12 giờ 2g Nặng – vi khuẩn hoàn toàn 500 mg 6 giờ 2g nhạy cảm Nặng và/hoặc đe dọa đến tính mạng – do vi khuẩn ít nhạy 1000 mg 8 giờ 3g cảm hơn (chủ yếu 1 số chủng 1000 mg 6 giờ 4g P.aeruginosa) 7 Các mức liều ở bảng trên sẽ được điều chỉnh theo hệ số thanh thải creatinin và cân nặng của bệnh nhân. Mức liều tối đa 4g ở Bảng 1.1 sẽ được điều chỉnh như ở Bảng 1.