Luận văn thạc sĩ dược học phân tích biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân bệnh máu ác tính sử dụng hóa trị liệu tại viện huyết học truyền máu trung ương

Luận văn thạc sĩ dược học phân tích biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân bệnh máu ác tính sử dụng hóa trị liệu tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương.

• Trường học: Viện Huyết học Truyền máu Trung ương
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Phân Tích Biến Cố Bất Lợi Trên Gan Ở Bệnh Nhân Máu Ác Tính Dùng Hóa Trị Tại Viện Huyết Học Truyền Máu Trung Ương
• Loại tài liệu: bài báo
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân máu ác tính

Hóa trị liệu là phương pháp nền tảng trong điều trị các bệnh lý huyết học ác tính. Các bệnh lý phổ biến gồm bệnh bạch cầu cấp, đa u tủy xương và u lympho. Tuy nhiên, thuốc ung thư có độc tính cao và phạm vi điều trị hẹp. Gan đóng vai trò trung tâm trong quá trình chuyển hóa và thải trừ thuốc. Do đó, gan là cơ quan đích chịu nhiều tác động bất lợi. Biến cố tổn thương gan do thuốc xuất hiện với tần suất đáng kể trên lâm sàng. Bệnh nhân thường phải tiếp nhận nhiều đợt hóa chất liều cao kết hợp. Nhiều loại thuốc có khả năng gây độc trực tiếp lên tế bào gan hoặc tắc nghẽn đường mật. Nồng độ enzym aminotransferase và bilirubin trong máu tăng nhanh chóng. Sự tổn thương tế bào gan làm suy giảm thể trạng chung của bệnh nhân. Nguy cơ biến chứng nặng tăng cao nếu không phát hiện sớm. Tình trạng này có thể cản trở tiến trình hóa trị theo kế hoạch chuẩn. Việc trì hoãn hoặc giảm liều hóa chất ảnh hưởng tiêu cực tới kết quả điều trị bệnh máu ác tính. Nhận diện tổng quan về biến cố bất lợi giúp xây dựng chiến lược phòng ngừa hiệu quả.

1.1. Tác động của thuốc hóa trị đến chức năng gan

Thuốc hóa trị liệu phá hủy tế bào ác tính nhưng cũng tác động lên mô lành. Gan chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các hợp chất chống ung thư. Quá trình này tạo ra các chất chuyển hóa trung gian có độc tính cao. Các chất này gây stress oxy hóa và làm tổn thương màng tế bào gan. Tế bào gan bị hoại tử hoặc thoái hóa mỡ nhanh chóng. Khả năng tổng hợp protein và bài tiết mật bị suy giảm rõ rệt. Sự tích tụ độc chất dẫn tới hủy hoại cấu trúc vi thể của gan. Một số hoạt chất còn gây tắc tĩnh mạch xoang gan nguy hiểm. Tình trạng này làm suy giảm dự trữ chức năng gan của người bệnh. Do đó, việc đánh giá trước điều trị là yêu cầu bắt buộc.

1.2. Các nhóm bệnh máu ác tính có nguy cơ tổn thương gan cao

Bệnh nhân bạch cầu tủy cấp tính đối mặt nguy cơ tổn thương gan rất cao. Nhóm bệnh này đòi hỏi phác đồ điều trị tấn công cường độ mạnh. Liều lượng hóa chất cao làm gia tăng gánh nặng chuyển hóa qua gan. Bệnh nhân đa u tủy xương cũng chịu rủi ro đáng kể khi dùng hóa trị kết hợp. Các phác đồ chứa bortezomib, cyclophosphamid và thalidomid tiềm ẩn nhiều độc tính. Bệnh nhân u lympho không Hodgkin thường cần điều trị kéo dài nhiều đợt. Tình trạng thâm nhiễm tế bào ác tính vào nhu mô gan làm tăng mức độ nhạy cảm. Thể trạng suy kiệt và suy giảm miễn dịch khiến gan dễ bị tổn thương hơn. Bệnh lý nền gan mật mạn tính càng làm tăng tỷ lệ biến cố bất lợi.

II. Phân tích biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân máu ác tính

Phân tích lâm sàng ghi nhận tỷ lệ tổn thương gan do thuốc điều trị ung thư ở mức đáng báo động. Cơ sở dữ liệu LiverTox xếp các thuốc chống ung thư vào nhóm hàng đầu gây độc gan. Trong điều trị bệnh máu ác tính, nhóm thuốc kháng chuyển hóa được chỉ định rất phổ biến. Điển hình, cytarabin có thể gây tăng aminotransferase huyết thanh từ 5% đến 10% ở liều chuẩn. Khi áp dụng liều cao, tỷ lệ tổn thương gan do hoạt chất này có thể lên tới 75%. Thuốc daunorubicin và cyclophosphamid cũng thể hiện tiềm năng gây độc tế bào gan rõ rệt. Độc tính trên gan thường bộc lộ dưới dạng tăng men ALT, AST hoặc tăng bilirubin toàn phần. Nhiều trường hợp phát triển thể tổn thương gan hỗn hợp hoặc ứ mật nghiêm trọng. Việc phối hợp đa hóa chất làm gia tăng tương tác thuốc bất lợi. Độc tính tích lũy qua từng chu kỳ điều trị khiến tế bào gan kiệt quệ. Nếu không được phát hiện kịp thời, tổn thương cấp tính có thể dẫn đến suy gan tối cấp. Điều này buộc bác sĩ phải gián đoạn điều trị ung thư, trực tiếp đe dọa mạng sống người bệnh.

2.1. Độc tính gan từ các phác đồ hóa trị phổ biến

Các phác đồ tấn công trong bệnh bạch cầu tủy kết hợp cytarabin và daunorubicin gây độc tính gan cao. Cytarabin gây tổn thương tế bào gan qua cơ chế ức chế tổng hợp ADN. Nồng độ men gan thường tăng vọt sau vài ngày truyền thuốc liều cao. Phác đồ VTD hoặc VCD cho đa u tủy xương gồm bortezomib, dexamethason kết hợp thalidomid hoặc cyclophosphamid. Bortezomib ức chế proteasome, ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng giải độc của tế bào gan. Cyclophosphamid tạo chất chuyển hóa acrolein gây hoại tử tế bào và viêm tắc nội mô. Tương tác đa thuốc trong cùng phác đồ làm tăng cấp số nhân nguy cơ ngộ độc gan.

2.2. Khó khăn trong chẩn đoán nguyên nhân tổn thương gan

Chẩn đoán tổn thương gan do thuốc trên bệnh nhân máu ác tính rất phức tạp. Bệnh nhân thường dùng đồng thời thuốc kháng sinh, kháng nấm và thuốc điều trị hỗ trợ. Tình trạng nhiễm trùng huyết hoặc sốt giảm bạch cầu hạt cũng gây suy giảm chức năng gan. Ngoài ra, sự tái hoạt của virus viêm gan B hoặc C là yếu tố gây nhiễu thường gặp. Triệu chứng lâm sàng ban đầu thường mờ nhạt như mệt mỏi, chán ăn hoặc buồn nôn. Bác sĩ khó phân biệt độc tính do hóa chất với tổn thương do nguyên nhân nhiễm trùng. Việc thiếu dấu ấn sinh học đặc hiệu khiến quá trình xác định căn nguyên gặp nhiều trở ngại.

III. Xử trí biến cố bất lợi trên gan ở bệnh nhân máu ác tính

Phương pháp chuẩn hóa trong phát hiện và xử trí tổn thương gan do thuốc là áp dụng thang điểm RUCAM cập nhật. Thang RUCAM cung cấp hệ thống tính điểm khách quan để đánh giá mối quan hệ nhân quả. Bác sĩ xem xét thời gian khởi phát tổn thương, quá trình hồi phục sau ngừng thuốc và các yếu tố nguy cơ. Thang điểm cũng giúp loại trừ thấu đáo các nguyên nhân tổn thương gan không do thuốc. Khi xuất hiện độc tính gan, việc điều chỉnh liều hóa chất là bắt buộc theo phác đồ. Ngừng thuốc tạm thời được chỉ định khi men gan tăng trên 5 lần giới hạn bình thường. Bệnh nhân cần được sử dụng các thuốc giải độc hoặc hỗ trợ bảo vệ tế bào gan kịp thời. N-acetylcystein hoặc acid ursodeoxycholic thường được lựa chọn tùy thuộc cơ chế tổn thương gan. Dược sĩ lâm sàng đóng vai trò then chốt trong rà soát tương tác thuốc tại khoa điều trị. Sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ huyết học và chuyên gia gan mật giúp tối ưu hóa phác đồ.

3.1. Ứng dụng thang điểm RUCAM đánh giá liên quan thuốc

Thang RUCAM bản cập nhật năm 2015 là công cụ hữu hiệu nhất trong thực hành lâm sàng. Công cụ này phân loại mức độ tổn thương gan thành thể hủy tế bào, thể ứ mật hoặc hỗn hợp. Điểm số RUCAM được tính dựa trên bảy tiêu chí lâm sàng cụ thể. Mức điểm từ 3 đến 5 xác định khả năng có thể do thuốc gây ra. Điểm từ 6 đến 8 khẳng định khả năng cao thuốc là nguyên nhân gây độc gan. Thang điểm giúp nhân viên y tế loại trừ chính xác các tác nhân gây nhiễu khác. Việc lượng hóa dữ liệu giúp bác sĩ đưa ra quyết định ngừng hoặc đổi thuốc một cách khoa học.

3.2. Chiến lược can thiệp dược lâm sàng và giảm độc tính

Dược sĩ lâm sàng cần tham gia trực tiếp vào việc rà soát hồ sơ dùng thuốc của bệnh nhân. Tránh kê đơn phối hợp các thuốc kháng sinh, kháng nấm có cùng độc tính trên tế bào gan. Việc hiệu chỉnh liều hóa chất dựa trên độ thanh thải và mức bilirubin máu cần thực hiện nghiêm ngặt. Can thiệp bổ sung các hoạt chất bảo vệ gan giúp kích thích tái tạo tế bào nhu mô. Bệnh nhân cần được truyền dịch đầy đủ để tăng đào thải các chất chuyển hóa độc hại. Khi men gan phục hồi về mức an toàn, việc tái sử dụng hóa chất cần theo dõi sát sao. Giám sát điều trị giúp bảo đảm hiệu quả chống ung thư và kiểm soát độc tính gan.

IV. Ứng dụng theo dõi biến cố bất lợi trên gan ở bệnh máu ác tính

Theo dõi biến cố bất lợi trên gan là một mắt xích sống còn trong quản lý bệnh nhân máu ác tính. Kiểm soát tốt độc tính gan bảo đảm phác đồ hóa trị được thực hiện liên tục và đúng liệu trình. Bệnh viện cần xây dựng quy trình cảnh giác dược chủ động ngay tại giường bệnh. Xét nghiệm sinh hóa gan định kỳ phải được tiến hành trước, trong và sau mỗi đợt truyền hóa chất. Bác sĩ và dược sĩ cần phát hiện sớm các dấu hiệu bất thường về men gan hoặc sắc tố mật. Việc áp dụng các thang đánh giá chuẩn hóa giúp lượng giá nguy cơ chính xác. Hồ sơ theo dõi biến cố có hại cần được ghi chép đầy đủ để rút kinh nghiệm lâm sàng. Báo cáo phản ứng có hại của thuốc về cơ sở dữ liệu quốc gia là trách nhiệm chuyên môn. Dữ liệu thực tế góp phần hoàn thiện các phác đồ điều trị an toàn hơn cho người bệnh. Nâng cao nhận thức về độc tính gan giúp giảm thiểu tỷ lệ tử vong không mong muốn trong ung thư máu.

4.1. Quy trình giám sát men gan định kỳ cho người bệnh

Quy trình giám sát bắt đầu bằng xét nghiệm chức năng gan cơ bản trước khi hóa trị. Các chỉ số cần kiểm tra gồm ALT, AST, phosphatase kiềm và bilirubin toàn phần. Trong quá trình điều trị, xét nghiệm máu nên được thực hiện hai lần mỗi tuần đối với phác đồ liều cao. Nếu phát hiện enzym gan tăng gấp hai lần giới hạn bình thường, tần suất kiểm tra cần tăng lên hàng ngày. Quy trình giám sát chặt chẽ giúp phát hiện tổn thương tế bào gan trước khi có triệu chứng lâm sàng. Điều này cho phép bác sĩ can thiệp kịp thời, hạn chế tối đa nguy cơ tổn thương gan không hồi phục.

4.2. Vai trò của báo cáo cảnh giác dược trong bệnh viện

Báo cáo phản ứng bất lợi của thuốc giúp thiết lập kho dữ liệu an toàn thuốc đáng tin cậy. Nhân viên y tế cần chủ động ghi nhận mọi biến cố tổn thương gan nghi ngờ do hóa chất. Mẫu báo cáo ADR cung cấp thông tin chi tiết về liều dùng, thời gian và biểu hiện độc tính. Dữ liệu thu thập giúp bệnh viện nhận diện các thuốc có nguy cơ cao trong quần thể bệnh nhân Việt Nam. Báo cáo cũng hỗ trợ xây dựng danh mục thuốc cảnh báo và hướng dẫn điều trị an toàn hơn. Tinh thần cảnh giác dược cao góp phần bảo vệ sức khỏe và tính mạng cho người bệnh ung thư.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư máu là bệnh lý ác tính chiếm khoảng 5% tổng số ca mắc ung thư trên toàn cầu. Trong cơ cấu tử vong do u ác tính, bệnh lý này đứng vị trí thứ 6 ở nam giới, thứ 8 ở nữ giới và đứng hàng đầu ở nhóm người bệnh dưới 35 tuổi. Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, thống kê giai đoạn 2010 - 2014 ghi nhận tổng số 78.603 lượt người bệnh điều trị nội trú, trong đó bệnh máu ác tính chiếm 46,5%, tăng gấp 2,1 lần sau 5 năm. Đến năm 2016, nhóm hóa chất chống ung thư đã chiếm 29,0% tổng danh mục thuốc và chiếm tới 48,2% tổng chi phí thuốc điều trị toàn viện.

Mặc dù hóa trị liệu giữ vai trò then chốt trong kiểm soát bệnh lý ác tính, độc tính trên gan do thuốc (Drug-Induced Liver Injury - DILI) lại là một trong những biến cố bất lợi nghiêm trọng và thường gặp nhất. Biểu hiện lâm sàng của tổn thương gan rất đa dạng, từ tăng enzym gan không triệu chứng đến vàng da ứ mật, xơ gan tiến triển, tắc nghẽn xoang gan và suy gan cấp nguy kịch. Việc phát hiện sớm tổn thương gan gặp nhiều trở ngại do các dấu hiệu lâm sàng giai đoạn đầu thường nghèo nàn, dễ bị che lấp bởi biểu hiện của bệnh lý nền hoặc nhiễm khuẩn cơ hội.

Luận văn thạc sĩ dược học của học viên Lê Việt Ánh tập trung giải quyết vấn đề cấp thiết này thông qua hai mục tiêu chính: tầm soát các biến cố bất lợi trên gan dựa trên chỉ số cận lâm sàng và phân tích đặc điểm tổn thương gan nghi ngờ do hóa trị liệu cùng các biện pháp xử trí thực tế. Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân ung thư máu mới nhập viện năm 2016 tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương với thời gian theo dõi dọc 6 tháng, tạo nền tảng dữ liệu thực chứng quan trọng giúp tối ưu hóa an toàn điều trị.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu vận dụng đồng thời ba khung lý thuyết và công cụ đánh giá chuẩn mực trong dược lâm sàng và độc chất học:

Cơ chế tổn thương gan do thuốc (DILI): Hóa chất điều trị có thể phá hủy trực tiếp tế bào gan hoặc chuyển hóa thành các chất trung gian đóng vai trò như bán kháng nguyên (hapten), liên kết với protein nội sinh kích hoạt đáp ứng miễn dịch gây hoại tử tế bào. Tổn thương gan được phân thành ba thể lâm sàng dựa trên tỷ số R: thể tổn thương tế bào gan (R > 5), thể ứ mật (R < 2) và thể hỗn hợp (2 ≤ R ≤ 5), trong đó R được tính bằng tỷ lệ giữa chỉ số ALT/ULN và ALP/ULN.

Quy tắc Hy (Hy's Law): Đây là tiêu chuẩn vàng được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ áp dụng để sàng lọc biến cố gan nặng. Tiêu chuẩn xác định khi nồng độ ALT hoặc AST vượt quá 3 lần giới hạn trên bình thường và bilirubin toàn phần tăng trên 2 lần giới hạn trên bình thường, đồng thời đã loại trừ tắc mật hoặc viêm gan virus cấp tính.

Thang đánh giá RUCAM cập nhật năm 2015 (Roussel Uclaf Causality Assessment Method): Hệ thống tính điểm chuẩn hóa mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và tổn thương gan thông qua 7 tiêu chí: thời gian khởi phát, diễn biến enzym gan sau ngừng thuốc, yếu tố nguy cơ cá thể, thuốc dùng phối hợp, loại trừ nguyên nhân không do thuốc, tiền sử y văn và phản ứng khi tái phơi nhiễm. Điểm số phân loại thành 5 mức độ: chắc chắn (trên 8 điểm), có khả năng (6 - 8 điểm), có thể (3 - 5 điểm), không nghĩ đến (1 - 2 điểm) và loại trừ (dưới 0 điểm).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả hồi cứu trên hồ sơ bệnh án kết hợp khai thác dữ liệu từ hệ thống quản lý xét nghiệm cận lâm sàng của bệnh viện:

Đối tượng và cỡ mẫu: Quần thể nghiên cứu gồm 3.049 bệnh nhân mới nhập viện từ ngày 01/01/2016 đến 31/12/2016. Qua phân loại mã bệnh ICD-10, có 2.132 bệnh nhân (chiếm 69,9%) được chẩn đoán mắc bệnh máu ác tính. Thực hiện sàng lọc theo Quy tắc Hy phát hiện 112 bệnh nhân xuất hiện bất thường chức năng gan. Sau khi loại bỏ 35 bệnh nhân đã có tổn thương gan trước nhập viện, 9 bệnh nhân từng hóa trị trước đó, 8 bệnh nhân không dùng hóa chất và 1 trường hợp thất lạc hồ sơ, mẫu nghiên cứu chuyên sâu được xác lập gồm 59 bệnh nhân tương ứng với 206 bệnh án đợt điều trị.

Phương pháp thu thập và phân tích: Dữ liệu xét nghiệm AST, ALT, ALP, GGT và bilirubin được trích xuất tự động theo mốc thời gian 6 tháng kể từ khi nhập viện. Mỗi cặp thuốc - tổn thương gan được 3 nghiên cứu viên thẩm định độc lập theo thang RUCAM 2015 để thống nhất kết quả. Toàn bộ thông tin được mã hóa và xử lý thống kê mô tả bằng phần mềm Microsoft Excel 2016 nhằm tính toán tần số và tỷ lệ phần trăm.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình sàng lọc và phân tích hồ sơ bệnh án đã ghi nhận các kết quả định lượng nổi bật:

Tỷ lệ tổn thương gan và đặc điểm bệnh nhân: Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố tổn thương gan nghi ngờ theo định nghĩa là 59/2.132 bệnh nhân bệnh máu ác tính mới nhập viện, tương đương 2,77% (chiếm 1,9% tổng số bệnh nhân nhập viện mới). Nam giới chiếm đa số với 39 bệnh nhân (tỷ lệ 66,1%), nữ giới chiếm 33,9%. Độ tuổi trung bình của mẫu là 44,3 ± 21,5 tuổi, trong đó có 23 bệnh nhân (tỷ lệ 40,0%) từ 55 tuổi trở lên thuộc nhóm yếu tố nguy cơ theo RUCAM. Về mặt bệnh học, bệnh bạch cầu tủy chiếm tỷ lệ cao nhất với 55,9% (33 bệnh nhân), tiếp đến là bệnh bạch cầu lympho chiếm 20,3% (12 bệnh nhân) và u lympho không Hodgkin chiếm 17,0% (10 bệnh nhân).

Gánh nặng đa dược trị liệu: Nghiên cứu ghi nhận tình trạng đa dược trị liệu ở mức độ rất cao. Trung bình mỗi bệnh nhân trải qua 3,5 ± 1,7 đợt điều trị trong 6 tháng với trung vị 29,5 thuốc/bệnh nhân. Trường hợp sử dụng nhiều nhất lên tới 51 loại thuốc trong suốt quá trình và 46 loại thuốc trong một đợt điều trị đơn lẻ. Số bệnh nhân dùng từ 31 đến 40 loại thuốc chiếm tỷ lệ lớn nhất (37,3%), tiếp theo là nhóm 21 đến 30 thuốc (25,4%). Đối với hóa chất ung thư, trung vị sử dụng là 5 loại thuốc/bệnh nhân, trong đó phác đồ phối hợp 3 thuốc chiếm 18,6% và có 5,1% bệnh nhân phải tiếp xúc cùng lúc với 9 loại hóa chất.

Mối liên quan nhân quả theo thang RUCAM 2015: Tổng cộng 163 cặp thuốc - tổn thương gan từ 26 loại hóa chất chống ung thư trên 52 bệnh nhân đã được đưa vào đánh giá chi tiết. Kết quả xác định 54 cặp thuốc (tỷ lệ 33,1%) có mối liên quan nghi ngờ gây tổn thương gan, bao gồm 52 cặp ở mức độ "có thể là DILI" (chiếm 31,9%) và 2 cặp đạt mức "có khả năng là DILI" (chiếm 1,2%). Tỷ lệ cặp thuốc được đánh giá "không nghĩ đến DILI" là 49,7% (81 cặp) và "loại trừ DILI" chiếm 17,2% (28 cặp).

Thảo luận kết quả

Nhóm thuốc kháng chuyển hóa (mã ATC: L01B) là nhóm hóa chất có tỷ lệ sử dụng cao nhất, xuất hiện ở 51 trên 59 bệnh nhân có tổn thương gan. Trong danh mục hóa chất đơn lẻ, Cytarabin được sử dụng phổ biến nhất với 31 bệnh nhân (52,5%), Hydroxyure với 28 bệnh nhân (47,5%), Daunorubicin với 22 bệnh nhân (37,3%) và Cyclophosphamid với 19 bệnh nhân (32,2%). Ngoài ra, thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt Filgrastim được chỉ định cho 32 bệnh nhân (54,2%).

Sự tập trung biến cố ở nhóm bệnh bạch cầu tủy có mối liên hệ mật thiết với các phác đồ cảm ứng cường độ cao như phác đồ "3+7" (chiếm 30,0%) và phác đồ Cytarabin liều cao (chiếm 20,0%). Những phác đồ này đưa một lượng lớn thuốc độc tế bào qua chuyển hóa ở gan trong thời gian ngắn, gây quá tải hệ enzym khử độc nội sinh. Tình trạng nhiễm khuẩn cơ hội đi kèm buộc người bệnh phải dùng thêm nhiều nhóm thuốc hướng gan, kháng sinh cephalosporin, aminoglycosid và thuốc chống nấm triazole. Các thuốc dùng phối hợp này ức chế hoặc cạnh tranh trực tiếp hệ enzym cytochrom P450, làm tăng vọt nồng độ hóa chất tự do trong huyết thanh và kích hoạt tổn thương hoại tử nhu mô gan.

Dữ liệu lâm sàng được thể hiện trực quan thông qua các bảng thống kê tần suất phân loại RUCAM và biểu đồ cơ cấu phác đồ, giúp các bác sĩ điều trị dễ dàng nhận diện những khoảng thời gian nhạy cảm dễ bùng phát độc tính gan trong suốt 6 tháng điều trị.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm giảm thiểu tỷ lệ tổn thương gan và nâng cao mức độ an toàn cho bệnh nhân ung thư máu, các đơn vị điều trị cần triển khai 4 nhóm giải pháp trọng tâm:

Thiết lập quy trình giám sát chức năng gan định kỳ: Bác sĩ điều trị phối hợp với khoa Hóa sinh thực hiện đo lường chỉ số ALT, AST, ALP và bilirubin toàn phần trước khi khởi động chu kỳ hóa trị và lặp lại định kỳ mỗi 7 đến 14 ngày. Mục tiêu đặt ra là 100% bệnh nhân ung thư máu được kiểm soát thông số chức năng gan cơ bản, giúp giảm 25% tỷ lệ phát hiện muộn tổn thương gan trong vòng 6 tháng đầu áp dụng.

Chuẩn hóa công tác hội chẩn DILI bằng thang RUCAM 2015: Hội đồng Dược và Điều trị bệnh viện cần ban hành văn bản hướng dẫn quy kết căn nguyên DILI chuẩn hóa theo thang RUCAM 2015 trong quý 1. Khi phát hiện men gan tăng vượt 3 lần ngưỡng bình thường hoặc bilirubin vượt 2 lần ngưỡng bình thường, Dược sĩ lâm sàng phải phối hợp cùng bác sĩ hoàn thành phiếu đánh giá RUCAM trong vòng 24 đến 48 giờ. Mục tiêu nâng cao độ chính xác trong xác định thuốc gây độc gan đạt trên 90%.

Cá thể hóa liều lượng và rà soát tương tác thuốc: Bác sĩ điều trị chủ động hiệu chỉnh giảm 25% đến 50% liều dùng của các hóa chất có độc tính gan cao như Cytarabin, Daunorubicin hoặc tạm ngừng dùng thuốc khi ALT vượt quá 5 lần giới hạn trên bình thường. Dược sĩ lâm sàng kiểm soát danh mục thuốc dùng kèm, hạn chế chỉ định đồng thời từ 30 loại thuốc trở lên nhằm giảm áp lực chuyển hóa. Mục tiêu đưa tỷ lệ tổn thương gan tiến triển nặng xuống dưới mức 5% trong vòng 1 năm.

Tối ưu hóa chỉ định thuốc hướng gan hỗ trợ: Khoa Dược xây dựng phác đồ can thiệp sớm bằng thuốc hướng gan và bảo vệ tế bào gan có bằng chứng lâm sàng ngay khi ghi nhận enzym gan tăng trên 2 lần giới hạn trên bình thường. Bác sĩ duy trì theo dõi enzym gan phục hồi trong 1 đến 3 tháng sau khi ngừng hóa chất. Mục tiêu đảm bảo 95% ca bệnh có bất thường chức năng gan được can thiệp điều trị hỗ trợ đúng thời điểm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và kết quả thực nghiệm từ luận văn mang lại giá trị thực tiễn cho 4 nhóm đối tượng:

Bác sĩ chuyên khoa Huyết học và Ung bướu: Bác sĩ trực tiếp điều trị có thêm cơ sở khoa học để tiên lượng nguy cơ độc tính gan theo từng phác đồ hóa trị phức tạp như "3+7", CHOP, CHOP-R hoặc EPOCH. Từ đó, bác sĩ có thể đưa ra quyết định kịp thời về thời điểm cần giãn chu kỳ hoặc hiệu chỉnh giảm liều hóa chất.

Dược sĩ lâm sàng tại các cơ sở y tế: Dược sĩ có thể khai thác quy trình sàng lọc dựa trên Quy tắc Hy và bộ công cụ thẩm định RUCAM 2015 để thiết lập mô hình giám sát ADR chuyên sâu tại bệnh viện. Dữ liệu từ 163 cặp thuốc giúp dược sĩ dễ dàng phát hiện tương tác bất lợi trong các đơn thuốc đa dược trị liệu.

Học viên, nghiên cứu sinh chuyên ngành Dược lý - Dược lâm sàng: Công trình là tài liệu tham khảo mẫu mực về phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu, kỹ thuật tính toán tỷ số R phân loại tổn thương gan và quy trình xử lý dữ liệu dược lâm sàng chuẩn hóa theo hướng dẫn quốc tế.

Cán bộ quản lý y tế và chuyên viên cảnh giác dược: Các trung tâm Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (DI & ADR) có thêm nguồn số liệu thực tế tại bệnh viện tuyến cuối để hoàn thiện cơ sở dữ liệu quốc gia về DILI và ban hành các cảnh báo an toàn thuốc kịp thời.

Câu hỏi thường gặp

Quy tắc Hy được ứng dụng như thế nào trong tầm soát tổn thương gan do hóa trị? Quy tắc Hy xác định ca nghi ngờ khi nồng độ ALT hoặc AST vượt quá 3 lần giới hạn trên bình thường kết hợp bilirubin toàn phần tăng trên 2 lần bình thường mà không có tắc mật. Trong nghiên cứu này, quy tắc đã giúp sàng lọc chuẩn xác 112 trường hợp có bất thường chức năng gan trong tổng số 3.049 bệnh nhân nhập viện.

Tại sao thang RUCAM 2015 được coi là công cụ tối ưu để đánh giá tổn thương gan do thuốc? Thang RUCAM 2015 cung cấp hệ thống thang điểm định lượng khách quan dựa trên 7 tiêu chí rõ ràng, giúp loại bỏ tính chủ quan của người đánh giá. Nghiên cứu đã áp dụng thành công thang điểm này để phân loại 163 cặp thuốc, xác định 54 cặp có liên quan nhân quả từ mức có thể đến có khả năng gây độc.

Những loại hóa chất ung thư nào có nguy cơ gây độc tính gan cao nhất trong phác đồ điều trị máu ác tính? Hóa chất nhóm kháng chuyển hóa và kháng sinh điều trị ung thư tiềm ẩn nguy cơ độc tính gan cao nhất. Cụ thể trong mẫu nghiên cứu, Cytarabin xuất hiện ở 52,5% bệnh nhân, Hydroxyure chiếm 47,5% và Daunorubicin chiếm 37,3%. Đây là những thuốc trực tiếp gây hoại tử tế bào gan khi sử dụng ở liều cao.

Tình trạng đa dược trị liệu tác động thế nào đến biến cố bất lợi trên gan? Bệnh nhân ung thư máu phải sử dụng trung vị 29,5 thuốc trong suốt quá trình điều trị, cá biệt có ca dùng đến 51 loại thuốc. Sự phối hợp quá nhiều thuốc chống nấm, kháng sinh và hóa chất ức chế hệ enzym cytochrom P450, làm giảm khả năng thanh thải của gan và gia tăng tỷ lệ tổn thương tế bào gan lên mức 33,1%.

Khi bệnh nhân xuất hiện tổn thương gan do hóa trị, quy trình xử trí lâm sàng được tiến hành ra sao? Bác sĩ cần tạm ngừng hóa chất nghi ngờ hoặc giảm 25% đến 50% liều khi men gan tăng trên 5 lần bình thường, kết hợp sử dụng thuốc hướng gan hỗ trợ phục hồi. Theo dõi chặt chẽ chức năng gan cho đến khi enzym gan trở về mức bình thường, thời gian hồi phục trung bình thường kéo dài từ 1 đến 3 tháng.

Kết luận

Luận văn thạc sĩ của học viên Lê Việt Ánh đã mang lại những đóng góp thực tiễn sâu sắc cho công tác an toàn dùng thuốc trong điều trị ung thư máu:

• Xác lập tỷ lệ tổn thương gan thực tế là 2,77% trên bệnh nhân ung thư máu mới nhập viện tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương năm 2016.
• Nhận diện nhóm người bệnh có nguy cơ cao nhất gồm nam giới (chiếm 66,1%), người từ 55 tuổi trở lên (chiếm 40,0%) và nhóm bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy (chiếm 55,9%).
• Phản ánh trung thực thực trạng đa dược trị liệu phức tạp với trung vị 29,5 thuốc/bệnh nhân, tạo áp lực chuyển hóa lớn lên tế bào gan.
• Chứng minh hiệu quả thực tế của thang điểm RUCAM 2015 trong việc xác định 54 cặp thuốc - tổn thương gan có liên quan nhân quả.
• Cung cấp bằng chứng dược lâm sàng xác đáng phục vụ việc chuẩn hóa quy trình sử dụng thuốc hướng gan và hiệu chỉnh liều hóa chất an toàn.

Trong 6 đến 12 tháng tới, các cơ sở điều trị huyết học cần sớm đưa quy trình giám sát chức năng gan theo Quy tắc Hy và thẩm định RUCAM vào hoạt động lâm sàng thường quy, góp phần bảo vệ an toàn tối đa cho người bệnh ung thư máu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BO Y TE TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VIỆT ÁNH PHAN TICH BIEN CO BAT LOI TREN GAN Ở BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ÁC TÍNH SỬ DỤNG HOA TRỊ LIỆU TẠI VIỆN HUYET HQC - TRUYEN MAU TRUNG UONG LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VIỆT ÁNH PHÂN TÍCH BIẾN CÓ BÁT LOI TREN GAN Ở BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ÁC TÍNH SỬ DUNG HOA TRI LIEU TAI VIEN HUYET HQC - TRUYEN MAU TRUNG UONG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SANG MA SO: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: TS. Bạch Quốc Khánh PGS. Nguyễn Hoàng Anh HÀ NỘI 2018 LỜI CẢM ƠN Ưới sự kinh trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS.Bạch Quốc Khánh, PGS.Nguyễn Hoàng Anh và TS.Vũ Đình Hòa những người thấy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS.Nguyễn Duy Tân, DS.Lê Doãn Trí, DS.Trần Duy Anh, Khoa Dược, Viện Huyết học — Truyền máu Trung Ương, DS.Trần Ngân Hà, Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, các anh chị đã luôn quan tâm, giúp đỡ và chỉ bảo tận tình cho tôi từ những ngày đầu thực hiện nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của tập thể Dược sĩ, Bác sĩ, cán bộ khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học — Truyền máu Trung Ương trong suốt thời gian tôi thực hiện nghiên cứu và thu thập só liệu tại Viện. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám đóc Bệnh viện Đại học Quốc Gia Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi nhất đề tôi có thê hoàn thành chương trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng là lời cảm ơn tôi xin gửi đến gia đình tôi và những người bạn đã luôn bên cạnh ủng hộ, động viên tôi, là động lực cho tôi vượt qua khó khăn và tiếp tục phan dau trong công việc, học tập. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2018 Học viên Lê Việt Ánh MỤC LỤC DANH MUC VA CAC KY HIEU VIET TAT DANH MUC CAC BANG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ NHẬT: VẤN TẾ ue«eeeseỷsiŸaiekinnoeesnnonotkuoiniooitnttiuinki00060g0010010000100000010640Đ3/2 1 Churong 1.

TONG QUAN oncsccsssssssssssscsssscsecssessnscsssecssecssecssecsnscsnscesseesuecsnesenecenecesseene 3 1. Sử dụng hóa trị liệu trong điều trị bệnh máu ác tính. 5 D234 erie beh cia lpimphio Cle phssassssscssssssscuccccaissaussssikaceiacivussssanssasasbiiaeassbisin S 1491: HỆNN BIEN GB NHỸ GHI GuacaenandioiariioidiittioiRiESiokdnHiiGSEDaStsentSgsUtoksssssskl 9 1. Bệnh bạch cầu lympho man ecccsescsssscssescssesessuessseesssnssssnecssncessnesssnecesnneess ll 1.

Bénh bach Catt tty m@tiecrsesssessssesssveserssssssesersvesssvecssneessnecssneessnsessneesnseess 12 k4 Ư nga GÀ TỒN Ga G2 saan acaba 13 1. CU tpmpho Không Hod ght sccisscssssisscsssscicssisccscssssiacssisssisiassiancsssassasasnstiae 14 E27. Di AY EU NỮ Hoang 60606055556 ãxã0181G01X01150451815636s154888-434155434G3856064u381588814533E8 Ey 1. Ton thirong gan do hda tri LGU.

Các phương pháp tiếp cận để phát hiện tốn thương gan do thuốc trong thực hành lâm sàng. -«- «5< 5< se sư hư nghe Hư m11g1 gam. Một số thang phân loại mức độ tôn thương gaH. Thang đánh giá mức độ tốn thương gan do thuốỐc.

ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. DOi tong nghién CUU. Thời gian và địa điểm nghiên cứu. Phương pháp nghiên CỨU.--«-«<««sss< se teYsAsESEAAtseraresksese 29 3 3I1, 1T NIENG nghiÊn:CŨNG c0 sx8G Giai t 6005580080 cin DD) 2.

Quy trình tầm soát ton thuong gan do hoa tri liéu. eee LES CHEE TIA EN CH scar esneresserstexsronseareainreneseenetenteanes eset De 2. Xử lý Mir GU. ecscsccsseessneecsseessnsccsnsccsnsecensccssnecessecesnscsaneecanecseneeseneccesseeeneeces 33 Chương 3, KẾT QUA NGHIÊN CỨU cu 34 3.

Tầm soát những bắt thường chức năng gan thông qua kết quả xét Nghiệm CN! ĐẦNH:SEND suscticciicc6005606550G3061200106116ã0ã563GGc333ã1G00lGã3008ã062G:313343ã0340135 34 3. Phân tích đặc điểm tôn thương gan nghỉ ngờ do hóa trị liệu trên những bệnh nhân có bắt thường chức năng gan. Đặc điểm bệnh nhân có tôn thương gan 3.