Phân tích phản ứng có hại và tín hiệu an toàn của kháng thể đơn dòng tại Việt Nam

Khóa luận phân tích đặc điểm phản ứng có hại (ADR) của kháng thể đơn dòng tại Việt Nam, dựa trên dữ liệu báo cáo tự nguyện giai đoạn 2017-2023.

• Tác giả: Phùng Thị Thu Trang
• Người hướng dẫn: PGS. Phùng Thanh Hương
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Phân tích đặc điểm và sự hình thành tín hiệu về phản ứng có hại liên quan đến kháng thể đơn dòng ghi nhận trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam (2017-2023)
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về kháng thể đơn dòng và các phản ứng có hại

Kháng thể đơn dòng (Monoclonal Antibodies - mAbs) là những protein được sản xuất nhân tạo, có khả năng nhận biết và liên kết với các kháng nguyên cụ thể trên bề mặt tế bào. Những năm gần đây, kháng thể đơn dòng đã trở thành một trong những công cụ quan trọng nhất trong điều trị nhiều bệnh lý, đặc biệt là ung thư, bệnh tự miễn dịch và các bệnh nhiễm trùng. Tuy nhiên, bên cạnh những lợi ích về hiệu quả điều trị, kháng thể đơn dòng cũng có thể gây ra các phản ứng có hại (Adverse Drug Reactions - ADR) đáng kể. Các phản ứng này có thể bao gồm từ những triệu chứng nhẹ đến những biến chứng nghiêm trọng, ảnh hưởng trực tiếp đến an toàn của bệnh nhân và kết quả điều trị. Việc giám sát và phân tích các ADR liên quan đến kháng thể đơn dòng là nhiệm vụ quan trọng của các cơ sở quản lý dược phẩm và cảnh giác dược trên toàn thế giới.

1.1. Khái niệm và phân loại kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng được chia thành nhiều loại dựa trên nguồn gốc: kháng thể toàn bộ chuỗi chuột (murine), kháng thể chimera, kháng thể nhân hoá (humanized) và kháng thể hoàn toàn nhân tạo (fully human). Sự phân loại này ảnh hưởng trực tiếp đến tính miễn dịch và khả năng gây phản ứng có hại. Các kháng thể đơn dòng được ứng dụng rộng rãi trong điều trị ung thư, bệnh viêm khớp dạ thao, và các bệnh hệ thống miễn dịch khác.

1.2. Các phản ứng có hại đáng chú ý của kháng thể đơn dòng

Các ADR liên quan đến kháng thể đơn dòng bao gồm phản vệ, viêm nhiễm liên quan đến miễn dịch (ICANS), độc tính tim mạch, và các phản ứng da liễu. Phản vệ là một trong những phản ứng có hại nghiêm trọng nhất, có thể xảy ra trong hoặc sau quá trình truyền dịch. Việc nhận biết sớm và xử lý kịp thời các phản ứng này là chìa khóa để đảm bảo an toàn bệnh nhân.

II. Phân析 ADR kháng thể đơn dòng tại Việt Nam giai đoạn 2017 2023

Từ năm 2017 đến 2023, cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam đã ghi nhận một lượng đáng kể các báo cáo ADR liên quan đến kháng thể đơn dòng. Sự gia tăng số lượng báo cáo phản ánh cả sự tăng lên trong sử dụng kháng thể đơn dòng trong lâm sàng và sự nâng cao nhận thức của các nhân viên y tế về tầm quan trọng của báo cáo ADR. Phân tích chi tiết các báo cáo này cho thấy những đặc điểm nhất định về bệnh nhân, loại ADR, và các kháng thể đơn dòng liên quan. Dữ liệu từ Trung tâm DI&ADR Quốc gia cung cấp thông tin quý báu về các xu hướng an toàn dược phẩm và giúp xác định các tín hiệu an toàn thuốc mới.

2.1. Đặc điểm báo cáo ADR theo thời gian

Số lượng báo cáo ADR liên quan đến kháng thể đơn dòng ghi nhận từ 2017 đến 2023 cho thấy xu hướng gia tăng, với những biến động theo từng năm. Sự gia tăng này có thể liên quan đến việc mở rộng danh sách kháng thể đơn dòng được sử dụng tại Việt Nam và sự cải thiện hệ thống báo cáo ADR tự nguyện. Trung tâm DI&ADR Quốc gia đóng vai trò quan trọng trong việc thu thập và phân tích những dữ liệu này.

2.2. Đặc điểm bệnh nhân và ADR

Phân tích các báo cáo cho thấy những đặc điểm nhất định về nhóm bệnh nhân gặp phản ứng có hại. Các bệnh nhân ung thư và bệnh tự miễn dịch chiếm tỷ lệ cao trong các báo cáo ADR. Mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại bao gồm cả những trường hợp nhẹ và những trường hợp đe dọa tính mạng, đòi hỏi theo dõi chặt chẽ và cảnh giác dược liên tục.

III. Sự hình thành tín hiệu an toàn thuốc từ cơ sở dữ liệu ADR

Tín hiệu an toàn thuốc là một khái niệm quan trọng trong cảnh giác dược, đề cập đến những mối liên hệ mới, bất thường hoặc nghiêm trọng giữa kháng thể đơn dòng và các phản ứng có hại. Quá trình hình thành tín hiệu bắt đầu từ việc thu thập và phân tích các báo cáo ADR tự nguyện từ các cơ sở y tế trên toàn quốc. Bằng cách sử dụng các phương pháp thống kê tiên tiến, các chuyên gia tại Trung tâm DI&ADR Quốc gia có thể xác định những mối liên hệ tiềm ẩn giữa kháng thể đơn dòng cụ thể và các ADR nhất định. Tín hiệu an toàn thuốc này sau đó được sử dụng để hướng dẫn những quyết định về quản lý nguy cơ và cảnh báo y tế.

3.1. Sự hình thành tín hiệu liên quan đến phản vệ

Phản vệ là một trong những phản ứng có hại được báo cáo thường xuyên nhất liên quan đến kháng thể đơn dòng. Phân tích dữ liệu từ cơ sở báo cáo ADR tự nguyện cho thấy một tín hiệu rõ ràng giữa một số kháng thể đơn dòng cụ thể và phản vệ. Các biểu hiện lâm sàng bao gồm chứng khó thở, hạ huyết áp, và phát ban da.

3.2. Tín hiệu từ các kháng thể đơn dòng có báo cáo nhiều

Hai kháng thể đơn dòng có số lượng báo cáo ADR cao nhất trong giai đoạn 2017-2023 là những tiêu điểm chính của phân tích tín hiệu an toàn thuốc. Các ADR liên quan đến những kháng thể này bao gồm độc tính tim mạch, nhiễm trùng cơ hội, và các biến chứng hệ thần kinh. Cảnh giác dược nghiêm ngặt đối với những kháng thể này là cần thiết.

IV. Ý nghĩa lâm sàng và quản lý nguy cơ kháng thể đơn dòng

Kết quả từ phân tích ADR kháng thể đơn dòng tại Việt Nam trong giai đoạn 2017-2023 cung cấp những thông tin quan trọng cho việc quản lý nguy cơ và cảnh giác dược. Những phát hiện này giúp các nhân viên y tế, đặc biệt là dược sĩ và bác sĩ, nhận biết những phản ứng có hại tiềm ẩn liên quan đến kháng thể đơn dòng và thực hiện các biện pháp phòng ngừa phù hợp. Trung tâm DI&ADR Quốc gia liên tục cập nhật các hướng dẫn về quản lý nguy cơ dựa trên dữ liệu thực tế từ báo cáo ADR tự nguyện. Việc áp dụng các chiến lược quản lý nguy cơ hiệu quả không chỉ giảm thiểu phản ứng có hại mà còn cải thiện kết quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

4.1. Chiến lược quản lý nguy cơ với kháng thể đơn dòng

Quản lý nguy cơ hiệu quả bao gồm các biện pháp như sàng lọc bệnh nhân trước điều trị, theo dõi lâm sàng sát sao trong và sau điều trị, chuẩn bị sẵn sàng xử trí phản ứng có hại khẩn cấp, và hướng dẫn bệnh nhân. Các kháng thể đơn dòng có nhạy cảm cao với các yếu tố như tuổi, chức năng thận, bệnh kèm theo, và các thuốc đang sử dụng. Cảnh giác dược và báo cáo ADR là thành phần thiết yếu.

4.2. Vai trò của cảnh giác dược và báo cáo ADR

Cảnh giác dược (Pharmacovigilance) là quá trình liên tục giám sát an toàn của kháng thể đơn dòng sau khi đưa vào lâm sàng. Báo cáo ADR tự nguyện từ các cơ sở y tế là nguồn dữ liệu quan trọng cho cảnh giác dược. Tăng cường nhận thức và khuyến khích báo cáo ADR trong cộng đồng y tế là chìa khóa để phát hiện sớm các tín hiệu an toàn thuốc mới liên quan đến kháng thể đơn dòng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng thể đơn dòng là một trong những thuốc sinh học quan trọng trong điều trị nhiều bệnh lý như ung thư và bệnh tự miễn, bệnh truyền nhiễm, bệnh lý tim mạch [1]. Thuốc sinh học nói chung và kháng thể đơn dòng nói riêng có một số ưu điểm so với các thuốc hóa dược như không tích lũy độc tính và không chuyển hóa qua gan, thận [2]. Mặc dù được coi là liệu pháp nhắm trúng đích với ít độc tính hơn thuốc hóa dược, kháng thể đơn dòng cũng được ghi nhận liên quan đến những phản ứng có hại (ADR) nghiêm trọng, thậm chí là đe dọa tính mạng bệnh nhân [3], [4], [5]. Trong khi đó, hồ sơ an toàn của kháng thể đơn dòng chưa được thể hiện đầy đủ từ các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng do các thuốc có khả năng gây ra những phản ứng khó dự đoán, ví dụ như rối loạn hệ miễn dịch [6].

Do đó, trong quá trình sử dụng các kháng thể đơn dòng trên thực tế, cần giám sát chặt chẽ về các phản ứng có hại để có thể kịp thời phát hiện và xử trí trên lâm sàng, đồng thời, bổ sung thêm thông tin vào hồ sơ an toàn của thuốc. Trong các phương pháp giám sát ADR của Cảnh giác Dược, nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện là một phương pháp đơn giản, ít tốn kém, có thể cung cấp bức tranh ban đầu về an toàn thuốc trong thực hành lâm sàng và được áp dụng phổ biến tại nhiều quốc gia [7]. Nhiều hệ thống Cảnh giác Dược trên thế giới đã và đang đóng vai trò quan trọng trong việc giám sát các phản ứng có hại của kháng thể đơn dòng, phát hiện tín hiệu các ADR mới, ADR nghiêm trọng và hiếm gặp, từ đó góp phần đưa ra những cảnh báo về nguy cơ của thuốc. Một trong những ví dụ điển hình là hệ thống Cảnh giác Dược Hoa Kỳ, trong một phân tích cơ sở dữ liệu công bố vào 2012, kết quả thu được cho thấy những ADR chưa được phát hiện trong thử nghiệm lâm sàng của bevacizumab như giảm tiểu cầu tự miễn, rối loạn nhịp tim [8].

Trong một ví dụ khác, cơ sở dữ liệu Cảnh giác Dược Hà Nam (Trung Quốc) được công bố vào 2021 đã cho kết quả về tín hiện suy gan liên quan đến sintilimab [9]. Tại Việt Nam, hệ thống Cảnh giác Dược đã và đang chứng minh được vai trò quan trọng trong việc cung cấp thông tin về an toàn của các thuốc lưu hành trên thị trường. Một số tín hiệu quan trọng như phản vệ, phản ứng trên da nghiêm trọng (hội chứng Stevens-Johnsons, hội chứng hoại tử biểu bì nhiễm độc) đã được phát hiện thông qua cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện [10], [11]. Kháng thể đơn dòng đang ngày càng được ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng và đến thời điểm hiện tại, vẫn chưa có nghiên cứu nào được thực hiện đối với cơ sở báo báo ADR tự nguyện tập trung cho nhóm thuốc này.

Trong bối cảnh đó, nhóm nghiên cứu đã thực hiện đề tài “Phân tích đặc điểm và sự hình thành tín hiệu về phản ứng có hại liên quan đến kháng thể đơn dòng ghi nhận trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam” với 2 mục tiêu: 1 1) Phân tích đặc điểm của báo cáo ADR liên quan đến kháng thể đơn dòng trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2017 - 2023. 2) Phân tích sự hình thành tín hiệu của phản ứng có hại đáng chú ý liên quan đến một số kháng thể đơn dòng từ dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện giai đoạn 2017 - 2023. Thông qua đề tài, chúng tôi hy vọng sẽ cung cấp những hình ảnh ban đầu về phản ứng có hại của kháng thể đơn dòng được ghi nhận trong cơ sở báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam, hướng tới việc sử dụng thuốc an toàn hiệu quả các thuốc trên lâm sàng. Tổng quan về kháng thể đơn dòng 1.

Khái niệm về kháng thể đơn dòng Theo WHO, kháng thể đơn dòng là globulin miễn dịch có nguồn gốc từ tế bào đơn dòng và có tính đặc hiệu cao, hoạt động miễn dịch bằng cách liên kết với kháng nguyên đích và có thể kèm theo các chức năng hiệu ứng khác [12]. Phân loại kháng thể đơn dòng ➢ Phân loại theo nguồn gốc [13], [14]: Các KTĐD đầu tiên được sử dụng điều trị trên người là KTĐD của chuột, nhưng hầu hết các KTĐD sử dụng ngày nay là KTĐD khảm, nhân bản, kháng thể người: - Kháng thể chuột (-omab): có nguồn gốc hoàn toàn từ chuột, tính sinh miễn dịch cao và ít hiệu quả tác dụng ở người. - Kháng thể khảm (-ximab): có cấu trúc 65% từ người (vùng Fab của chuột và vùng Fc hoàn toàn của người) giúp giảm tính sinh miễn dịch và tăng hiệu quả tương tác với kháng nguyên. - Kháng thể nhân bản (-zumab): có cấu trúc 90% từ người, ít sinh miễn dịch hơn kháng thể khảm.

- Kháng thể người (-umab): 100% cấu trúc từ người, tương thích tối ưu với người, hầu như không gây phản ứng quá mẫn. ➢ Dạng trần/dạng kết hợp [15]: - Kháng thể đơn dòng không gắn thuốc: các KTĐD đơn thuần, không kết hợp thêm các tác nhân khác. - Phức hợp kháng thể-thuốc: kháng thể đơn dòng kết hợp với độc tố, tác nhân hóa trị hoặc hạt phóng xạ. VD: trastuzumab emtansine là thuốc trastuzumab gắn với emtansine (thuốc độc vi ống).

Vị trí và vai trò của kháng thể đơn dòng trong điều trị 1. Vị trí và vai trò của kháng thể đơn dòng trên thế giới Kháng thể đơn dòng là thuốc sinh học quan trọng, điều trị nhiều loại bệnh như ung thư, rối loạn miễn dịch, bệnh truyền nhiễm, bệnh tim mạch và bệnh máu khó đông. Thuốc tăng hiệu quả điều trị như tăng tỷ lệ sống sót và rút ngắn thời gian nằm viện của bệnh nhân và giảm tác dụng phụ so với dùng các thuốc hóa trị khác [1]. Tuy nhiên, liệu pháp KTĐD có những hạn chế như dùng đường tiêm truyền, chi phí cao nên không phải liệu pháp đầu tay cho nhiều bệnh [16].

3 ➢ Bệnh ung thư Liệu pháp miễn dịch bằng kháng thể đơn dòng hiện được coi là một trong những liệu pháp chính và được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư. Kháng thể đơn dòng có cơ chế tác dụng khác biệt so với các phương pháp điều trị hóa trị, vừa tiêu diệt trực tiếp tế bào ung thư, vừa kích thích hệ miễn dịch của cơ thể hình thành đáp ứng miễn dịch lâu dài. Nhờ vậy, thuốc tạo ra hiệu quả chống ung thư mạnh mẽ và với khả năng nhắm trúng đích giúp giảm tác dụng không mong muốn. Kháng thể đơn dòng trong điều trị ưng thư thông qua bốn cơ chế chính [15]: • Kích hoạt hệ miễn dịch tấn công tế bào ung thư, • Ngăn chặn tín hiệu kích thích phân chia tế bào ung thư, • Mang các thuốc, chất phóng xạ, chất độc tế bào đến đích, • KTĐD hai đặc hiệu liên kết đồng thời tế bào T và tế bào ung thư để tăng cường phản ứng miễn dịch.

Một số KTĐD được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc hóa trị đã trở thành liệu pháp điều trị đầu tay một số loại ung thư. Một số ví dụ, cetuximab kết hợp với phác đồ FOLFIRI (irinotecan, fluorouracil, leucovorin) là liệu pháp dùng thuốc đầu tay cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn, pembrolizumab là thuốc đầu tay trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn [17], [18]. Hiệu quả điều trị ung thư của KTĐD đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lâm sàng và thực tế điều trị. Một nghiên cứu được tiến hành bởi Fang Nie và cộng sự, phân tích tổng hợp từ 7 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (n = 4186) và kết quả ghi nhận được là việc bổ sung KTĐD ức chế EGFR (cetuximab hoặc panitumumab) vào phác đồ hóa trị giúp tăng tỷ lệ đáp ứng từ 17,6% lên 25,4% (OR = 3,36, 95% CI: 1,42– 7,95) [19].

Một nghiên cứu từ dữ liệu đời thực, daratumumab được thêm vào phác đồ điều trị u đa tủy xương tái phát hoặc kháng trị trên bệnh nhân Trung Quốc giúp cải thiện thời gian sống không tiến triển bệnh (sau 6 tháng là 84,3%, sau 12 tháng là 75%) [20]. Tuy vậy, KTĐD có một số nhược điểm so với các liệu pháp sử dụng thuốc hóa trị khác như chi phí điều trị cao [14]. Những chỉ định của KTĐD trong điều trị bệnh ung thư được thể hiện ở Phụ lục 1. ➢ Bệnh tự miễn KTĐD được chỉ định điều trị cho các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống, lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng hệ thống hoặc viêm mạch [16].

Tuy nhiên, KTĐD ít được sử dụng là liệu pháp điều trị đầu tay cho các bệnh tự miễn, thường là lựa chọn sau cùng khi các thuốc khác kém hiệu quả [16], [21]. Ví dụ về bệnh viêm khớp dạng thấp, methotrexat là thuốc điều trị đầu tiên là thuốc chống thấp khớp. Tuy 4 nhiên, nếu bệnh nhân không còn đáp ứng với thuốc đó, có thể sử dụng các KTĐD là liệu pháp thay thế [21]. Một ví dụ khác về phương pháp điều trị của lupus ban đỏ hệ thống, pháp đồ đầu tay là các thuốc hydroxychloroquine, glucocorticoid, thuốc ức chế miễn dịch như azathioprine hoặc mycophenolate mofetil và có pháp đồ thay thế là các KTĐD khi bệnh nhân không đáp ứng (rituximab, belimumab, anifrolumab) [22].

Những chỉ định của KTĐD trong điều trị bệnh tự miễn được thể hiện ở Phụ lục 2. ➢ Bệnh nhiễm trùng Sử dụng KTĐD cho các bệnh truyền nhiễm vẫn chưa được phát triển như trong điều trị ưng thư và các bệnh tự miễn. Tính đến năm 2022, có 6 KTĐD được FDA chấp thuận cho các chỉ định như phòng ngừa nhiễm vi-rút hợp bào hô hấp, phòng ngừa và điều trị nhiễm bệnh than, phòng ngừa tái phát Clostridioides difficile (CDI) và điều trị nhiễm virus Ebola [23], [24]. KTĐD thường sử dụng để dự phòng nhiễm trùng nhưng vaccin vẫn là phương pháp dự phòng chính [23].

Một số ví dụ về KTĐD sử dụng trong các bệnh nhiễm trùng, bezlotoxumab (Zinplava) được chỉ định với mục đích giảm nguy cơ tái phát nhiễm CDI ở nhóm bệnh nhân là người lớn và trẻ em ≥1 tuổi có nguy cơ cao tái phát. Tuy nhiên, thuốc không có tác dụng kháng khuẩn và cần kết hợp với kháng sinh trong phác đồ [25]. Vị trí và vai trò của kháng thể đơn dòng tại Việt Nam Kháng thể đơn dòng được cấp chỉ định cho nhiều loại bệnh trong đó có ung thư, rối loạn miễn dịch.