Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Phạm thị huệ nghiên cứu bào chế hydrogel chứa

Khóa luận nghiên cứu bào chế hydrogel chứa hệ tiểu phân nano ibuprofen của Phạm Thị Huệ, chuyên ngành dược sĩ, ứng dụng công nghệ nano trong dược học.

• Tác giả: Phạm Thị Huệ
• Người hướng dẫn: ThS. Trần Ngọc Bảo
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Phạm Thị Huệ Nghiên Cứu Bào Chế Hydrogel Chứa Hệ Tiểu Phân Nano Ibuprofen
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Bào Chế Hydrogel Nano Ibuprofen

Khóa luận của Phạm Thị Huệ tập trung vào nghiên cứu bào chế hydrogel chứa hệ tiểu phân nano ibuprofen, được thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nộinăm 2018. Đây là một công trình học thuật có ý nghĩa trong lĩnh vực công nghệ dược phẩm, kết hợp giữa công nghệ tiểu phân nano lipid hiện đại và ứng dụng thực tiễn trong bào chế dòm dùng ngoài da. Nghiên cứu này được thực hiện tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia và Bộ môn Công nghiệp Dược, dưới sự hướng dẫn của ThS. Trần Ngọc Bảo. Mục tiêu chính là xây dựng công thức bào chế tối ưu và đánh giá các đặc tính của sản phẩm hydrogel nano ibuprofen để nâng cao hiệu quả điều trị đau và viêm.

1.1. Ý Nghĩa Của Hệ Tiểu Phân Nano Lipid

Hệ tiểu phân nano lipid là công nghệ tiên tiến trong bào chế dược phẩm hiện đại. Hệ thống này cho phép tăng cường hấp thụ dược chất, cải thiện độ ổn định và kéo dài thời gian tác dụng. Với ibuprofen - một chất chống viêm mạnh, việc đóng gói vào tiểu phân nano lipid giúp giảm tác dụng phụ, tăng độ an toàn và hiệu quả lâm sàng. Công nghệ này mở ra hướng đi mới cho phát triển các dạng bào chế cải tiến.

1.2. Mục Tiêu Chính Của Khóa Luận

Khóa luận hướng tới mục tiêu xây dựng công thức bào chế hydrogel chứa nano ibuprofen với các đặc tính tối ưu. Các nội dung chính bao gồm khảo sát ảnh hưởng của các tham số bào chế, đánh giá hiệu suất mang thuốc, kích thước tiểu phân và khả năng giải phóng dược chất in vitro. Mục đích cuối cùng là phát triển một sản phẩm có hiệu quả cao, an toàn và dễ sử dụng cho bệnh nhân.

II. Phương Pháp Nghiên Cứu Và Bào Chế Nano Ibuprofen

Phạm Thị Huệ sử dụng các phương pháp bào chế tiên tiến để tạo ra hydrogel chứa hệ tiểu phân nano ibuprofen. Quá trình nghiên cứu bao gồm nhiều bước khảo sát chi tiết, từ xây dựng công thức ban đầu đến đánh giá sản phẩm cuối cùng. Các nguyên vật liệu được lựa chọn cẩn thận, bao gồm ibuprofen, các lipid, tá dược tạo gel và các chất hỗ trợ. Phương pháp sử dụng bao gồm sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để định lượng, phương pháp điện tử quét (SEM) để đánh giá hình thái tiểu phân. Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của nồng độ Tween 80, tỉ lệ lipid:dược chất, tỷ lệ lecithin:dược chất và các yếu tố khác đến đặc tính của hệ nano.

2.1. Quy Trình Bào Chế Hệ Nano Ibuprofen

Quy trình bào chế hệ tiểu phân nano ibuprofen là một công việc phức tạp, yêu cầu kiểm soát chặt chẽ các điều kiện. Phạm Thị Huệ sử dụng các thiết bị chuyên dụng để đảm bảo kích thước tiểu phân đồng đều và hiệu suất mang thuốc cao. Các tham số như nhiệt độ, pH, thời gian quá trình được kiểm soát chặt chẽ. Kết quả là hệ nano có khả năng nạp thuốc tối ưu và ổn định hóa học cao, sẵn sàng cho các bước tiếp theo.

2.2. Đánh Giá Đặc Tính Sản Phẩm Bào Chế

Đánh giá đặc tính của hydrogel nano ibuprofen bao gồm nhiều yếu tố quan trọng. Nghiên cứu kiểm tra kích thước tiểu phân trung bình, chỉ số đa phân tán, hiệu suất mang thuốc thông qua HPLC. Hình thái tiểu phân được quan sát bằng kính hiển vi điện tử quét. Đặc biệt, khả năng giải phóng dược chất in vitro được đánh giá để xác định tính hiệu quả của sản phẩm. Các kiểm tra này đảm bảo chất lượng và an toàn của sản phẩm cuối cùng.

III. Kết Quả Nghiên Cứu Và Tối Ưu Hóa Công Thức

Các kết quả nghiên cứu của Phạm Thị Huệ cho thấy khả năng tối ưu hóa hiệu quả công thức bào chế hydrogel chứa nano ibuprofen. Nghiên cứu đã xác định được tỉ lệ tối ưu giữa lipid và dược chất, nồng độ Tween 80 lý tưởng trong pha nước để tạo ra hệ nano có đặc tính tốt nhất. Kết quả cho thấy hệ nano được bào chế có hiệu suất mang thuốc cao, kích thước tiểu phân trong phạm vi nano (100-300nm) và tính ổn định tốt. Các đường cong giải phóng in vitro chỉ ra rằng dược chất được giải phóng một cách kiểm soát, giúp duy trì nồng độ dược chất hiệu quả trong thời gian dài. So sánh với gel ibuprofen đối chiếu cho thấy gel nano có khả năng thấm da tốt hơn và tác dụng kéo dài hơn.

3.1. Tối Ưu Hóa Các Tham Số Bào Chế

Quá trình tối ưu hóa các tham số bào chế là tâm điểm của nghiên cứu. Phạm Thị Huệ khảo sát ảnh hưởng của natri hydroxid đến đặc tính hệ nano, xác định lượng tối ưu. Nồng độ Tween 80 được điều chỉnh để đạt được kích thước tiểu phân nhỏ nhất với độ đôi phân tán thấp. Tỉ lệ lipid:dược chất được khảo sát chi tiết để cân bằng giữa khả năng nạp thuốc và ổn định hệ. Tỷ lệ lecithin:dược chất cũng được xác định để tối ưu hóa hiệu suất mang thuốc. Kết quả cuối cùng là công thức bào chế tối ưu với các thông số hoàn hảo.

3.2. Hiệu Quả Giải Phóng Dược Chất In Vitro

Thử giải phóng in vitro là bước kiểm tra quan trọng để đánh giá hiệu quả của sản phẩm. Nghiên cứu cho thấy gel chứa nano ibuprofen có khả năng giải phóng kiểm soát tốt, không giải phóng quá nhanh như gel thường. Các tỉ lệ lipid:dược chất khác nhau và tỷ lệ lecithin:dược chất ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng. Đánh giá lượng dược chất tích lũy trên da chuột cho thấy sản phẩm có khả năng thấm da tốt, mở ra tiềm năng ứng dụng lâm sàng cao.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Và Hướng Phát Triển Tương Lai

Hydrogel chứa hệ tiểu phân nano ibuprofen có nhiều ứng dụng thực tiễn trong lĩnh vực dược học lâm sàng. Sản phẩm này có thể được sử dụng để điều trị đau và viêm cơ xương khớp, giúp giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa so với uống thuốc. Công thức này mở ra hướng phát triển các dạng bào chế cải tiến khác với những chất hoạt tính khác nhau. Nghiên cứu của Phạm Thị Huệ cung cấp cơ sở khoa học vững chắc cho sự phát triển công nghệ tiểu phân nano trong dược phẩm Việt Nam. Các kết quả có thể ứng dụng trong sản xuất công nghiệp dược phẩm, giúp nâng cao chất lượng sản phẩm dược phẩm trong nước. Hướng phát triển tương lai bao gồm nghiên cứu độc tính, thử nghiệm lâm sàng trên động vật lớn và con người để đưa sản phẩm vào sử dụng lâm sàng.

4.1. Ứng Dụng Lâm Sàng Của Hydrogel Nano Ibuprofen

Ứng dụng lâm sàng của hydrogel chứa nano ibuprofen rất đa dạng. Sản phẩm này thích hợp cho điều trị đau do viêm, giảm sốt ngoài da với tác dụng kéo dài và tác dụng phụ thấp hơn. Độc tính đối với đường tiêu hóa được giảm đáng kể vì đường dùng ngoài da. Công thức cải tiến này tương thích tốt với da và không gây kích ứng, phù hợp cho sử dụng lâu dài. Đặc biệt, sản phẩm có thể kết hợp với các liệu pháp khác để tăng hiệu quả điều trị.

4.2. Hướng Phát Triển Công Nghệ Dược Phẩm Nano

Công trình của Phạm Thị Huệ đóng góp quan trọng cho phát triển công nghệ nano dược phẩm Việt Nam. Kết quả nghiên cứu có thể mở rộng sang các dược chất khác, từ thuốc chống viêm khác đến các loại thuốc khác nhau. Hệ tiểu phân nano lipid có thể áp dụng để nâng cao hiệu quả của nhiều sản phẩm dược phẩm. Hướng phát triển tiếp theo bao gồm tối ưu hóa thêm, nghiên cứu độc tính chi tiết, thử nghiệm lâm sàng để đưa sản phẩm vào sản xuất công nghiệp và đáp ứng nhu cầu thị trường.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về ibuprofen (IBP) 1. Công thức cấu tạo Hình 1. Cấu trúc hóa học của IBP.

- Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic. - Công thức phân tử: C13H18O2. - Khối lượng phân tử: 206,28 g/mol [1]. Tính chất lý hóa - IBP tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, mùi vị nhẹ [2].

- Thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong 1 phần cloroform, 2 phần ete và trong 1,5 phần aceton, tan trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [18]. - Nhiệt độ nóng chảy: 75ºC - 78ºC [16], [19]. - IBP có tính acid yếu (pKa = 5,3) [16]. - Thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học, tính thấm tốt và độ hòa tan kém.

Độ ổn định IBP bền vững ở nhiệt độ 110oC ít nhất 4 ngày trong điều kiện không có oxy. IBP có 2 đồng phân quang học. Ở trạng thái không ổn định, đồng phân R (-) không có hoạt tính trở thành dạng có hoạt tính R (+) [16]. Chỉ định - IBP được dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa trong các bệnh: viêm đa khớp dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên.

- Viêm khớp cấp và mãn, viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch. - Viêm đau lưng khi phẫu thuật, giảm đau trong thống kinh, nhức đầu giảm bớt liều morphin dùng cho đau trong đại phẫu thuật hoặc đau do ung thư, hạ sốt ở trẻ em [3]. Chống chỉ định Không dùng IBP trong các trường hợp sau: 2 - Mẫn cảm với các IBP, aspirin hoặc với các NSAIDs khác. - Loét dạ dày tá tràng, tá tràng tiến triển, tiền sử loét dạ dày tá tràng.

- Người bị bệnh hen hay co thắt phế quản, rối loạn chảy máu hay bệnh tim mạch. - Người đang dùng thuốc chống đông máu coumarin. - Phụ nữ có thai 3 tháng cuối [3]. Tổng quan về hệ tiểu phân nano lipid Hệ tiểu phân nano với kích thước từ 10 đến 1000 nm, trong đó dược chất được hòa tan, được mang, được hấp phụ hay gắn kết.

Nhiều ưu điểm của hệ mang thuốc dạng tiểu phân nano như tương thích sinh học, không độc hại hay tính ổn định tốt đã được ứng dụng nhiều trong việc cải thiện hiệu quả đưa thuốc vào trong cơ thể [24]. Phân loại và cấu trúc Hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu sử dụng các hệ tiểu phân nano lipid và đem lại nhiều thành công đáng chú ý. Hệ đầu tiên được đưa vào ứng dụng trong lĩnh vực hệ tiểu phân nano lipid là hệ tiểu phân nano lipid rắn (SLNs), sau này phát triển thêm hệ có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid (NLCs) và hệ liên hợp dược chất và lipid (LDCs). Hệ tiểu phân nano lipid rắn Hệ tiểu phân nano lipid rắn (SLNs) kết hợp các ưu điểm và khắc phục các nhược điểm của hệ chất mang dạng keo khác như độ ổn định, khả năng dung nạp tốt.

Nó cũng giúp cải thiện sinh khả dụng của thuốc và kiểm soát duy trì giải phóng các dược chất sơ nước. Hệ tiểu phân nano lipid rắn là hệ tiểu phân nano chứa lipid ở trạng thái rắn tại nhiệt độ phòng, kích thước từ 50 - 1000 nm, là sự kết hợp của các lipid sinh học, được phân tán vào nước hoặc dung dịch chất diện hoạt thân nước. Lượng thuốc được mang khoảng 25%. Hệ tiểu phân nano lipid rắn có độ ổn định tốt.

Bào chế dưới dạng nano lipid rắn có thể sử dụng để mang dược chất thân dầu và thân nước cũng như các đại phân tử [17]. Ngoài ra, các phân tử có tính đồng đều (kích thước nhỏ, bề mặt tiếp xúc lớn, mang dược chất tốt) sẽ mang lại khả năng tiềm tàng để cải thiện các dạng bào chế [14]. Ngày nay, bào chế dưới dạng nano lipid rắn được ứng dụng cho nhiều đường dùng khác nhau, chẳng hạn như đường dùng ngoài, đường uống, qua da, qua mắt, phổi, qua trực tràng [14], [24]. 3 Cấu tạo của tiểu phân nano lipid rắn gồm 2 phần: Phần lõi rắn là dược chất hòa tan hoặc phân tán trong môi trường lipid rắn, phần vỏ là lớp chất diện hoạt (đầu sơ nước của phân tử chất diện hoạt gắn với phần lõi lipid) [14].

Lipid thường sử dụng là những lipid không độc với cơ thể và có cấu tạo gần giống với lipid sinh học. Lipid bao gồm nhiều loại: Các dẫn chất của glycerin (tritearin, glyceryl monostearat…), acid béo (acid stearic), steroid (cholesterol), sáp (cetyl palmitat). Loại chất nhũ hóa hay dùng như Poloxamer, polysorbat, lecithin… Sự phối hợp nhiều chất nhũ hóa có hiệu quả trong sự ngăn chặn sự kết tủa của các tiểu phân hơn là sử dụng một chất nhũ hóa [28]. Cấu trúc hệ tiểu phân nano lipid rắn phụ thuộc vào thành phần bào chế và phương pháp bào chế.

Có 3 mô hình cơ bản cho sự hợp nhất của dược chất vào hệ tiểu phân nano lipid rắn. - Mô hình đồng nhất: Đối với dược chất có thể trộn lẫn với lipid, dược chất được phân tán đồng nhất hoặc có mặt trong các cụm vô định hình (chủ yếu thu được khi sử dụng phương pháp đồng nhất lạnh) và khi hợp chất kị nước vào hệ (trong phương pháp đồng nhất nóng). Hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa prednisolon là một ví dụ cho mô hình này, kéo dài giải phóng từ 1 ngày đến vài tuần [35]. - Mô hình vỏ giàu dược chất: Hình thành khi lipid kết tủa trước, đồng thời nồng độ dược chất tăng lên liên tục ở phần không chứa lipid.

Mô hình này giúp tạo ra kiểu giải phóng dược chất nhanh với nồng độ cao [13], [35]. - Mô hình lõi giàu dược chất: Hình thành được khi dược chất kết tinh trước, lớp vỏ lúc này sẽ chứa ít nồng độ dược chất, giúp giữ dược chất trong pha lipid. Sau đó lớp lipid ở ngoài sẽ đông đặc tạo thành một lớp màng bao quanh lõi dược chất. Cấu trúc này tạo ra một mô hình kiểm soát giải phóng qua màng [13], [33].

Hệ có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid Để khắc phục các nhược điểm của hệ nano lipid rắn (hiện tượng tống thuốc), hệ cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid (NLCs) ra đời, sử dụng cả lipid lỏng phối hợp cùng lipid rắn. Vì sự khác nhau trong cấu trúc, chúng không thể trộn lẫn hoàn toàn tạo tinh thể, cốt lipid gồm nhiều lỗ hổng để chứa dược chất trong cấu tạo phân tử và các đám vô định hình. Đây được coi là hệ thứ hai của tiểu phân nano lipid. Với cấu trúc của hệ, lipid rắn có thể trộn lẫn với lipid lỏng ở các tỉ lệ từ 70:30 đến 99,9:0,1.

Sự có mặt của lipid lỏng sẽ làm giảm nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp so với lipid rắn nhưng vẫn duy trì ở 4 thể rắn tại nhiệt độ cơ thể. Nồng độ của hệ trong pha phân tán có thể lên đến 95% (cao hơn hẳn so với hệ nano lipid rắn). Hệ này cũng được ứng dụng nhiều trong dược phẩm cũng như mỹ phẩm [33]. Hệ liên hợp dược chất và lipid Vấn đề quan trọng của hệ SLNs là khả năng mang thuốc thấp với các dược chất thân nước, vì sự phân tách trong quá trình bào chế.

Chỉ những dược chất thân nước liều thấp mới có khả năng phù hợp với hệ cốt lipid rắn, để khắc phục nhược điểm trên, hệ tiểu phân liên hợp dược chất và lipid đã ra đời, cho khả năng mang thuốc lên đến 33%. Hệ liên hợp dược chất – lipid được hình thành bằng cách tạo muối (với các acid béo) hoặc bằng các liên kết cộng hóa trị (với các este hoặc ete). Sau đó hệ được nhũ hóa với dung dịch chất diện hoạt thân nước để tạo các tiểu phân nano sử dụng kỹ thuật đồng nhất ở áp suất cao [28]. Thành phần cơ bản Nhìn chung, các thành phần cơ bản của hệ tiểu phân nano lipid bao gồm: Dược chất, cốt lipid (rắn hoặc lỏng), chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt, nước.

- Cốt lipid Để khắc phục nhược điểm liên quan đến trạng thái tồn tại ở thể lỏng của các giọt dầu, các lipid lỏng được thay thế bằng các lipid rắn [14]. Các lipid được sử dụng là các lipid sinh học như triglycerid, acid béo, các sáp … không gây độc, đồng thời tăng kiểm soát giải phóng dược chất và cải thiện độ ổn định của các tá dược thân dầu nhạy cảm hóa học. Điều này có thể giải thích do cốt rắn kém linh động hơn cốt lỏng do đó giảm tương tác dẫn đến giáng hóa hóa học; với cốt rắn, sự hợp nhất của dược chất và chất mang lipid bên trong từng phân tử lipid có thể được kiểm soát nhằm giảm sự tích lũy dược chất lên bề mặt phân tử, nơi mà có khả năng xảy ra sự rắn hóa; sinh khả dụng của các dược chất hấp thụ kém sẽ được tăng lên sau khi chúng hợp nhất vào trong hệ tiểu phân nano lipid rắn. Một số lipid rắn hay được sử dụng trong bào chế hệ tiểu phân nano lipid: triglycerid, các acid béo, glyceryl distearat (Precirol), glyceryl behenat (Compritol 888 ATO), glyceryl palmitostearat (Precirol ATO 5), sáp … [35].

- Chất diện hoạt, đồng diện hoạt 5 Vai trò nhũ hóa hình thành nhũ tương, ổn định phân tán của hệ. Việc lựa chọn các chất nhũ hóa phụ thuộc vào đường dùng. Chúng giúp hình thành lõi rắn kị nước có chứa dược chất hòa tan hay phân tán [35]. Một số chất diện hoạt hay sử dụng trong bào chế hệ tiểu phân nano lipid: phospholipid (lecithin, phosphatidyl cholin), Poloxamer, Tween, các muối mật, các alcol (ethanol, buthanol) … [35].

Ưu nhược điểm Sử dụng hệ tiểu phân nano lipid mang lại nhiều ưu điểm sau [14], [29]: - Sử dụng các lipid sinh học làm giảm nguy cơ độc tính và hạn chế sử dụng dung môi hữu cơ trong quá trình bào chế. - Cải thiện sinh khả dụng của các dược chất khó tan trong nước, tác dụng tại đích, tăng khả năng thấm qua da khi sử dụng đường dùng ngoài da, có khả năng kiểm soát giải phóng. - Có khả năng nâng cấp quy mô, dễ dàng cho tiệt khuẩn. - Bảo vệ các tá dược không bị thoái biến trong ruột và bảo vệ các dược chất nhạy cảm với môi trường.

Tuy nhiên, hệ tiểu phân nano lipid vẫn tồn tại một số nhược điểm [14], [24]: - Có sự kết tụ tiểu phân. - Có sự gel hóa khó dự đoán trước. - Hệ phân tán chứa lượng nước lớn (70 - 80%). Phương pháp bào chế 1.

Đồng nhất hóa nhờ lực phân cắt lớn và siêu âm Pha dầu đun chảy đã hòa tan dược chất được phối hợp từ từ vào pha nước chứa chất nhũ hóa, khuấy tốc độ cao hoặc siêu âm ở nhiệt độ cao để tạo hệ nano nhũ tương.