Biểu hiện PD-L1 và tiên lượng đáp ứng xạ trị trong ung thư hốc miệng

Phân tích biểu hiện PD-L1 và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh trong tiên lượng và đáp ứng xạ trị của ung thư hốc miệng.

• Tác giả: Trương Hải Ninh
• Người hướng dẫn: TS. Đặng Huy Quốc Thịnh
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Răng-Hàm-Mặt
• Đề tài: Biểu hiện PD-L1, đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh trong đáp ứng xạ trị và tiên lượng ung thư hốc miệng
• Loại tài liệu: Luận án
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. PD L1 và vai trò trong ung thư hốc miệng

PD-L1 (Programmed Cell Death Ligand-1) là một protein quan trọng trong hệ thống miễn dịch, đóng vai trò then chốt trong sự phát triển và tiến triển của ung thư hốc miệng. Khi tế bào ung thư biểu hiện PD-L1, chúng sẽ gây ức chế hoạt động của lympho bào T, từ đó giúp khối종양thoát khỏi giám sát miễn dịch. Nghiên cứu cho thấy biểu hiện PD-L1 cao liên quan trực tiếp đến khả năng xâm lấn, di căn và độ ác tính của ung thư hốc miệng. Hiểu rõ cơ chế này mở ra những hướng điều trị mới, đặc biệt là sử dụng các thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch (ICI) để kích hoạt lại hệ thống miễn dịch chống lại tế bào ung thư.

1.1. Cơ chế biểu hiện PD L1 trong khối종양hốc miệng

Các tế bào ung thư hốc miệng biểu hiện PD-L1 thông qua các tín hiệu từ môi trường khối종양 (tumor microenvironment). Yếu tố thiếu oxy (HIF-1α) và các cytokine viêm như INFγ kích hoạt biểu hiện PD-L1 trên bề mặt tế bào ung thư. Sự tương tác giữa PD-L1 và PD-1 trên lympho bào T gây ra sự tắt miễn dịch, cho phép khối종양 phát triển mà không bị hệ thống miễn dịch kiểm soát.

1.2. Mối liên hệ giữa PD L1 và các yếu tố bệnh học

Biểu hiện PD-L1 cao liên quan mật thiết với các đặc điểm bệnh lý xấu như độ sâu xâm lấn (DOI) sâu, xâm lấn vỏ bao (ENE) tích cực và giai đoạn TNM tiến triển. Những bệnh nhân với CPS dương tính (Combined Positive Score) cao thường có tỷ lệ di căn hạch cao hơn, ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng sống còn. Điều này khiến PD-L1 trở thành một chỉ dấu tiên lượng quan trọng trong ung thư hốc miệng.

II. PD L1 và tiên lượng ở bệnh nhân ung thư hốc miệng

Tiên lượng sống còn của bệnh nhân ung thư hốc miệng phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó biểu hiện PD-L1 là một chỉ dấu tiên lượng quan trọng. Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có PD-L1 dương tính cao (CPS ≥ 20) có tỷ số nguy cơ (HR) tử vong cao hơn so với nhóm PD-L1 âm tính. Sự kết hợp giữa biểu hiện PD-L1 với các yếu tố lâm sàng khác như giai đoạn T, N, M, mức độ phân化 (grade) và xâm lấn mạch máu (vascular invasion) giúp tạo ra các mô hình tiên lượng chính xác hơn. Việc đánh giá PD-L1 không chỉ giúp dự đoán tiên lượng mà còn hỗ trợ lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

2.1. Mối tương quan giữa PD L1 và sống còn toàn bộ OS

Bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 cao có sống còn toàn bộ (OS) thấp hơn đáng kể so với nhóm PD-L1 thấp. Phân tích sinh thống kê cho thấy mối tương quan âm có ý nghĩa thống kê giữa mức độ biểu hiện PD-L1 và thời gian sống còn. Đường cong Kaplan-Meier cho thấy sự khác biệt rõ rệt trong tiên lượng sống còn giữa hai nhóm, làm nổi bật tầm quan trọng của PD-L1 như một chỉ dấu tiên lượng độc lập.

2.2. PD L1 kết hợp với các yếu tố lâm sàng giải phẫu bệnh

Kết hợp PD-L1 với giai đoạn TNM, độ sâu xâm lấn (DOI), và xâm lấn vỏ bao (ENE) tạo nên các mô hình tiên lượng toàn diện. Những bệnh nhân với PD-L1 dương tính kèm theo giai đoạn tiến triển và xâm lấn mạch có nguy cơ tử vong cao nhất. Sử dụng phân tích hồi quy logistic giúp xác định những yếu tố độc lập liên quan đến tiên lượng xấu.

III. PD L1 và đáp ứng xạ trị ung thư hốc miệng

Đáp ứng xạ trị của bệnh nhân ung thư hốc miệng có mối liên hệ chặt chẽ với biểu hiện PD-L1. Bệnh nhân có PD-L1 dương tính cao thường cho thấy đáp ứng xạ tốt hơn so với nhóm PD-L1 âm tính. Điều này được giải thích bởi cơ chế xạ trị kích hoạt đáp ứng miễn dịch, và biểu hiện PD-L1 cao cho phép lympho bào T thoát khỏi ức chế miễn dịch sau khi xạ trị. Một số nghiên cứu cho thấy sự kết hợp giữa xạ trị và các thuốc ức chế PD-L1/PD-1 có hiệu quả cao hơn so với xạ trị đơn độc. Tuy nhiên, mối tương quan này phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như liều xạ, phương pháp xạ (IMRT) và tình trạng miễn dịch toàn thân.

3.1. Cơ chế tương tác giữa xạ trị và hệ thống miễn dịch

Xạ trị gây ra chết tế bào miễn dịch (ICD), giải phóng các kháng nguyên종양 kích hoạt lympho bào T. PD-L1 dương tính cao trên tế bào ung thư bị xạ trị thường cho đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn. Sự tương tác giữa xạ trị gây ra viêm miễn dịch và ức chế PD-L1/PD-1 tạo điều kiện thuận lợi để hệ thống miễn dịch loại bỏ tế bào ung thư.

3.2. Dự báo đáp ứng xạ dựa trên biểu hiện PD L1

Bệnh nhân ung thư hốc miệng có PD-L1 dương tính (CPS ≥ 10) có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn sau xạ trị so với nhóm PD-L1 âm tính. Các mô hình dự báo dựa trên PD-L1 kết hợp với các chỉ số miễn dịch khác giúp xác định những bệnh nhân sẽ đáp ứng tốt với xạ trị, từ đó hỗ trợ quyết định lâm sàng.

IV. Ứng dụng PD L1 trong điều trị và quản lý ung thư hốc miệng

Biểu hiện PD-L1 đã được FDA công nhận như một chỉ dấu sinh học quan trọng để lựa chọn liệu pháp miễn dịch (ICI) trong ung thư hốc miệng. Các thuốc ức chế PD-L1/PD-1 như nivolumab và pembrolizumab đã được chứng minh hiệu quả trong bệnh nhân có PD-L1 dương tính cao. Chiến lược điều trị hiện đại kết hợp xạ trị, hóa trị và liệu pháp miễn dịch dựa trên trạng thái PD-L1 cho kết quả sống còn tốt hơn. Việc đánh giá PD-L1 thường xuyên trong các bệnh nhân ung thư hốc miệng giúp điều chỉnh kế hoạch điều trị kịp thời, nâng cao tỷ lệ đáp ứng và chất lượng cuộc sống bệnh nhân.

4.1. Liệu pháp miễn dịch dựa trên PD L1

Các thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch (ICI) nhắm vào PD-L1/PD-1 hoặc CTLA-4 đã mang lại đáp ứng đáng kể ở bệnh nhân ung thư hốc miệng với PD-L1 dương tính. Sử dụng kombinasi liệu pháp kết hợp nivolumab + ipilimumab hoặc pembrolizumab đơn độc cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn. Quyết định lâm sàng dựa trên CPS score giúp xác định những bệnh nhân sẽ hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch.

4.2. Chiến lược điều trị cá nhân hóa

Đánh giá PD-L1 là bước quan trọng trong xây dựng kế hoạch điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân ung thư hốc miệng. Kết hợp PD-L1 với các chỉ dấu miễn dịch khác và đặc điểm lâm sàng giúp phân tầng nguy cơ chính xác. Các bệnh nhân PD-L1 cao có thể hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch sớm, trong khi nhóm PD-L1 thấp nên tập trung vào xạ trị và hóa trị truyền thống.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư hốc miệng (UTHM) là bướu ác tính phổ biến thứ 16 trên toàn thế giới với 389.846 ca mới mắc vào năm 2022, chiếm tỉ lệ 2% trên tổng số ca ung thư và chiếm khoảng 40% ung thư đầu cổ. Tại Việt Nam, năm 2022, UTHM xếp thứ 15 với 2.449 ca mới mắc chiếm tỉ lệ 1,2%; 1.099 ca tử vong mới chiếm 0,9% tổng số ca tử vong do ung thư1. Đa số UTHM (hơn 90%) là ung thư biểu mô tế bào gai,2 và trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ khảo sát ung thư biểu mô tế bào gai; vì vậy, thuật ngữ UTHM được dùng trong luận án này để chỉ ung thư biểu mô tế bào gai hốc miệng. UTHM diễn tiến chủ yếu tại chỗ và tại vùng.

Phẫu trị và xạ trị thường cho hiệu quả như nhau đối với ung thư giai đoạn sớm.3 Tuy nhiên, theo hướng dẫn mới của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ,4 phẫu thuật là phương pháp điều trị lựa chọn đầu tiên. Các điều trị kết hợp sau phẫu thuật như xạ trị, hóa trị,. trong đó khoảng 50% số ca có xạ trị.5 Mặc dù có nhiều tiến bộ gần đây trong chẩn đoán và điều trị, tỉ lệ sống còn 5 năm của người bệnh UTHM vẫn cải thiện không đáng kể. Nguyên nhân của đáp ứng điều trị không đạt như mong muốn có thể liên quan đến bản chất của ung thư.

Trong UTHM, di căn hạch cổ chiếm tỉ lệ khoảng 40%, và là một yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng.3,6 Liên quan đến điều trị, một trong những nguyên nhân tỉ lệ sống còn thấp của UTHM là tình trạng kháng điều trị, trong đó có kháng xạ. Thực tế cho thấy cùng là UTHM, ở cùng vị trí, cùng giai đoạn ung thư, cùng loại ung thư biểu mô tế bào gai, thậm chí cùng độ ác tính mô học, với phác đồ xạ trị như nhau, nhưng đáp ứng xạ có thể khác nhau tùy mỗi người bệnh.7 Việc tìm hiểu đáp ứng xạ trị ở khía cạnh sinh học phân tử cũng như lâm sàng sẽ góp phần tìm ra dấu ấn sinh học và đặc điểm lâm sàng gợi ý đáp ứng xạ.8 Một trong những cách để khắc phục tình trạng kháng xạ là sử dụng các chế độ xạ trị mới hoặc kết hợp xạ trị với liệu pháp miễn dịch, một phương pháp mới và nhiều tiềm năng trong điều trị ung thư. Hiện nay, PD-L1 (phối tử chết tế bào theo chương trình 1) là một dấu ấn sinh học hướng dẫn trước các điều trị miễn dịch. PD-L1 là một protein xuyên màng, hiện diện trên màng tế bào ung thư và các tế bào miễn dịch, có chức năng quan trọng trong 2 việc điều hòa các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào.9,10 Biểu hiện PD-L1 dương tính trong nhiều loại ung thư.

Khi PD-L1 gắn vào thụ thể PD-1 trên tế bào lympho T sẽ ức chế hoạt động của tế bào T khiến cho hệ miễn dịch không thể tiêu diệt tế bào ung thư, giúp tế bào ung thư sống sót và tăng sinh.9 Tỉ lệ biểu hiện quá mức PD-L1 trong UTHM từ 18% đến 96%.10 Một số nghiên cứu tìm thấy mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với các yếu tố lâm sàng, giải phẫu bệnh và tiên lượng của ung thư.10-12 Biểu hiện PD-L1 liên quan với sự kháng xạ của tế bào ung thư đầu cổ và ung thư khác như ung thư cổ tử cung.13,14 Như vậy, PD-L1 là dấu ấn sinh học tiềm năng liên quan với tình trạng kháng xạ, vừa là yếu tố tiên quyết cần khảo sát trước khi điều trị miễn dịch, đặc biệt khi phối hợp mô thức xạ trị và miễn dịch cùng lúc. Năm 2018, FDA đã phê duyệt Nivolumab và Pembrolizumab là những thuốc đơn trị liệu chỉ định đầu tay cho ung thư đầu cổ tái phát và di căn.9 Tuy bước đầu có hiệu quả trong các nghiên cứu lâm sàng pha II và III đối với ung thư đầu cổ nhưng liệu pháp miễn dịch tương đối tốn kém và nhiều độc tính.15 Vì vậy, xác định những người bệnh phù hợp để đạt hiệu quả điều trị miễn dịch là rất quan trọng. Đến nay ở nước ta, chưa có nghiên cứu PD-L1 trong UTHM. Để góp phần hiểu rõ bản chất sinh học của UTHM cũng như khả năng ứng dụng của PD-L1 trong dự đoán đáp ứng xạ và tiên lượng của UTHM ở nước ta, chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Biểu hiện PD-L1, đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh trong đáp ứng xạ trị và tiên lượng ung thư hốc miệng”.

Nghiên cứu này để trả lời câu hỏi: tỉ lệ biểu hiện PD-L1 trong UTHM ở nước ta là bao nhiêu và có liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh, tình trạng đáp ứng xạ và sống còn hay không? Mục tiêu nghiên cứu: 1. Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UTHM. Khảo sát tỉ lệ biểu hiện PD-L1 và mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với lâm sàng, giải phẫu bệnh của UTHM. Phân tích mối liên quan giữa, lâm sàng, giải phẫu bệnh, biểu hiện PD-L1 với đáp ứng xạ và sống còn 5 năm của UTHM.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan ung thư hốc miệng UTHM được định nghĩa là sự tân sinh ác tính của hốc miệng, gồm các vị trí môi, niêm mạc má, khẩu cái cứng, lưỡi di động (2/3 trước), sàn miệng, nướu răng và hậu hàm. Dịch tễ học UTHM Theo các thống kê mới nhất của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), năm 2022 trên toàn thế giới, tỉ lệ mới mắc của UTHM (C00-06) xếp thứ 16 với 389.846 trường hợp, chiếm tỉ lệ 2,1 % tổng số ca ung thư. Tại Việt Nam, UTHM xếp thứ 15 và có khoảng 2.449 trường hợp mới mắc chiếm tỉ lệ 1,4%; 1.279 ca tử vong mới chiếm 1,1 % tổng số ca tử vong do ung thư.

Xuất độ chuẩn theo tuổi ở nam là 3,4/100.000, chung cả hai giới là 2/100.1 Đa số UTHM (hơn 90%) là ung thư biểu mô tế bào gai.16 UTHM thường gặp ở nam nhiều hơn nữ. Ở Việt Nam, UTHM trước đây thường gặp ở nữ nhiều hơn nam, với tỉ số nam:nữ là 1:1,52 (Bệnh viện Bình Dân, 1956-1970); tỉ số 1:1,2 (Bệnh viện Ung Bướu TP. Tuy nhiên, từ thập niên 90 đến nay, xu hướng giới nam ngày càng trội, tỉ số nam:nữ là 1,05:1 (Bệnh viện Ung Bướu, 1993-1996); 1,9:1 (Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM, 2005-2006)17; tỉ số 2,2:1 (Bệnh viện Ung Bướu TP.18 Ở Việt Nam, vị trí UTHM thường gặp nhất là lưỡi, kế đến lần lượt là sàn miệng, nướu răng, niêm mạc má.

Trong đó, nam giới thường gặp nhất ung thư lưỡi và sàn miệng, nữ giới thường gặp nhất là ung thư lưỡi và niêm mạc má18. Bệnh căn và bệnh sinh UTHM Mặc dù chưa chứng minh được chắc chắn nguyên nhân gây ra UTHM nhưng các nghiên cứu cho thấy một số yếu tố nguy cơ có liên quan. Các yếu tố nguy cơ quan trọng đối với UTHM gồm: sử dụng sản phẩm thuốc lá, rượu, cau và biến đổi gen. Các yếu tố nguy cơ Bảng 1.

Các yếu tố nguy cơ chính của UTHM19 Có thể thay đổi được (hành vi) Không thể thay đổi (xã hội học) Hút thuốc lá Tình trạng kinh tế xã hội (thấp hơn) Uống rượu Tuổi (lớn tuổi) Thuốc lá không khói Giới tính (nam) HPV/hành vi tình dục Ngày càng có nhiều bằng chứng và sự đồng thuận về vai trò của thuốc lá và rượu đối với UTHM do tiếp xúc trực tiếp của tác nhân gây ung thư trong khói thuốc lá cũng như các thành phần có trong rượu và sự tác động qua lại giữa thuốc lá và rượu đối với các mô vùng miệng. Người hút thuốc có nguy cơ UTHM cao gấp 8,4 lần so với những người không hút thuốc.19 Thuốc lá không khói cũng làm tăng nguy cơ UTHM lên 5 đến 7 lần.20 Đối với rượu, theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), rượu được phân loại là chất gây ung thư nhóm 1. Cơ chế có thể gây ung thư liên quan đến rượu là enzyme dehydrogenase oxy hóa ethanol thành acetaldehyde, một chất chuyển hóa trung gian phản ứng với DNA gây đột biến hoặc ức chế tổng hợp DNA và do đó gây ra ung thư.21 Ở Việt Nam, 83% người bệnh nam UTHM có thói quen hút thuốc lá. Thói quen nhai trầu, yếu tố nguy cơ quan trọng nhất ở nữ giới đã giảm nhiều từ 76,1% (1996) xuống 43,6% (2006).17 Một số yếu tố nguy cơ khác liên quan đến UTHM như chấn thương do răng và hàm phục hình, nhiễm HPV, đột biến gen, tình trạng vệ sinh răng miệng kém, tổn thương tiền ung thư, v.

Các giai đoạn hình thành UTHM Sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gai hốc miệng được coi là một quá trình nhiều bước phức tạp. Các tế bào biểu mô niêm mạc miệng bình thường tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ (như thuốc lá, rượu, HPV) dẫn đến quá trình chuyển đổi biểu mô - trung mô (EMT). EMT cho phép tế bào biểu mô có được các đặc điểm trung mô bao gồm tăng sản xuất các thành phần chất nền ngoại bào (ECM), di cư, xâm lấn, 5 sinh mạch, xâm nhập lymphô bào và ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình. Các nghiên cứu di truyền cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa sự phát triển UTHM và sự tích lũy các biến đổi di truyền.

Những thay đổi nhiễm sắc thể khác nhau trên các gen có liên quan đến UTHM đã được tìm thấy như p53, H-ras,. Sơ đồ quá trình hình thành UTHM “Nguồn: Chamoli và cs, 2021”19 1. Chẩn đoán UTHM So với một số ung thư khác, UTHM là một trong những ung thư dễ phát hiện do có thể nhìn thấy được. Tuy nhiên, UTHM giai đoạn sớm (giai đoạn I và II) thường không triệu chứng.

Người bệnh có thể đến khám vì khối u hoặc vết loét không lành. Khi càng lớn, tổn thương tiến triển gây chảy máu, đau nhức, khó nhai, khó nói, tăng tiết nước bọt, khít hàm, nổi hạch cổ, v. Đa số UTHM được phát hiện ở giai đoạn trễ (giai đoạn III và IV) chiếm 52,9 - 80,8%. Lâm sàng Các dạng lâm sàng của UTHM tùy theo loại mô bệnh học.

Ung thư biểu mô tế bào gai thường có 3 dạng đại thể chính là chồi sùi, loét và ăn cứng, đơn thuần hoặc kết hợp. Đa số có dạng chồi sùi, loét, sùi loét. Ung thư biểu mô tuyến nước bọt phụ và sarcôm mô mềm thường biểu hiện dạng cục dưới niêm. Diễn tiến của UTHM chủ yếu là xâm lấn tại chỗ và di căn hạch vùng, ít gặp di căn xa.26 Do cùng chịu tiếp xúc với các tác nhân sinh ung thư nên niêm mạc đường hô hấp-tiêu hóa trên có khả năng xuất hiện nhiều ổ ung thư cùng lúc hay ung thư thứ hai đang gia tăng.

Tỉ lệ ung thư thứ hai ở đường hô hấp-tiêu hóa khoảng 10 – 20%.