Tài liệu Y tế: Nhận xét tình trạng đột biến gen kras nras braf trên bệnh

Nghiên cứu đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Bạch Mai, đánh giá tỷ lệ và ý nghĩa lâm sàng.

• Tác giả: Vũ Thị Nhung
• Người hướng dẫn: Ts. Nguyễn Thuận Lợi
• Trường học: Đại Học Quốc Gia Hà Nội, Khoa Y Dược
• Chuyên ngành: Y Đa Khoa
• Đề tài: Nhận Xét Tình Trạng Đột Biến Gen KRAS, NRAS, BRAF Trên Bệnh Nhân Ung Thư Đại Trực Tràng Tại Bệnh Viện Bạch Mai
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Ung Thư Đại Trực Tràng và Đột Biến Gen KRAS

Ung thư đại trực tràng là một trong những bệnh ác tính phổ biến nhất trên thế giới, đặc biệt tại các nước phát triển. Bệnh này có tỷ lệ mắc và tử vong ngày càng tăng ở Việt Nam. Gen KRAS (Kirsten Rat Sarcoma) đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh. Khi đột biến gen KRAS xảy ra, nó làm rối loạn các con đường tín hiệu MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase), dẫn đến sự tăng sinh bất thường của các tế bào ung thư. Nghiên cứu tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF giúp xác định tiên lượng bệnh, lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp và nâng cao hiệu quả chữa trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng.

1.1. Khái Niệm và Yếu Tố Nguy Cơ

Ung thư đại trực tràng phát sinh từ biểu mô của đại tràng hoặc trực tràng. Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm: tuổi cao, chế độ ăn giàu chất béo, ít chất xơ, hút thuốc, uống rượu, béo phì, và lịch sử gia đình. Đột biến gen là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến ung thư. Hiểu rõ các yếu tố nguy cơ này giúp phát hiện sớm bệnh và tăng khả năng điều trị thành công.

1.2. Tầm Quan Trọng của Chẩn Đoán Gen

Chẩn đoán tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF có ý nghĩa rất lớn trong quản lý bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Bệnh nhân mang đột biến KRAS thường có tiên lượng xấu hơn và đáp ứng kém với liệu pháp sinh học nhắm vào EGFR. Xác định chính xác loại đột biến gen giúp tùy chỉnh kế hoạch điều trị cá nhân hóa cho từng bệnh nhân.

II. Con Đường Tín Hiệu MAPK và Cơ Chế Bệnh Sinh

Con đường tín hiệu MAPK là một trong những con đường quan trọng nhất trong điều hòa tăng sinh tế bào. Khi gen KRAS, NRAS hoặc BRAF bị đột biến, chúng gây kích hoạt liên tục con đường này, dẫn đến tăng sinh tế bào không kiểm soát. Cụ thể, đột biến KRAS chiếm khoảng 40-50% các trường hợp ung thư đại trực tràng. Đột biến BRAF xảy ra ở 5-10% bệnh nhân, thường liên quan đến tiên lượng xấu hơn. Đột biến NRAS ít phổ biến hơn nhưng cũng có ảnh hưởng quan trọng. Hiểu biết sâu sắc về cơ chế hoạt động của các đột biến gen này giúp phát triển các liệu pháp điều trị mới hiệu quả hơn.

2.1. Hoạt động của Thụ thể EGFR

Thụ thể EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) là nước ngoài trên bề mặt tế bào, tiếp nhận tín hiệu tăng trưởng. Khi được kích thích, nó kích hoạt con đường MAPK. Tuy nhiên, nếu gen KRAS đã bị đột biến, con đường này sẽ hoạt động độc lập với EGFR, làm cho các liệu pháp chống EGFR trở nên vô hiệu.

2.2. Vai Trò của Các Oncoprotein

Các oncoprotein được mã hóa bởi KRAS, NRAS, BRAF chuyển các tín hiệu từ ngoài vào nhân tế bào. Đột biến BRAF thường liên quan đến CpG Island Methylator Phenotype (CIMP) và có liên quan đến loại ung thư với tiên lượng xấu hơn. Hiểu rõ vai trò của từng oncoprotein là chìa khóa để phát triển thuốc ức chế đặc hiệu.

III. Tình Trạng Đột Biến Gen KRAS NRAS BRAF tại Bệnh Viện Bạch Mai

Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỷ lệ đột biến gen KRAS khá cao, khoảng 40-45% bệnh nhân. Đột biến NRAS được phát hiện ở một tỷ lệ thấp hơn, khoảng 2-3% bệnh nhân. Đột biến BRAF có tỷ lệ khoảng 5-8%. Điều đáng chú ý là có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân (khoảng 30%) không mang bất kỳ đột biến nào trong ba gen này. Các dạng đột biến khác nhau của gen KRAS được xác định, với codon 12 và codon 13 là các điểm đột biến phổ biến nhất, chiếm khoảng 80% các trường hợp KRAS dương tính.

3.1. Tỷ Lệ Đột Biến Theo Vị Trí Giải Phẫu

Tỷ lệ đột biến gen KRAS có xu hướng khác nhau tùy theo vị trí của khối u. U đại tràng phải (cecum, colon lên) có tỷ lệ KRAS đột biến cao hơn so với u đại tràng trái và u trực tràng. Điều này có thể liên quan đến các cơ chế bệnh sinh khác nhau ở các vùng khác nhau của ruột kết.

3.2. Mối Liên Quan với Đặc Điểm Lâm Sàng

Bệnh nhân mang đột biến KRAS thường có giai đoạn bệnh cao hơn và tỷ lệ di căn xa cao hơn. Đột biến BRAF thường xuất hiện ở bệnh nhân lớn tuổi, nữ giới, và có liên quan đến loại adenocarcinoma nhầy. Những mối liên quan này rất quan trọng để dự đoán tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

IV. Ý Nghĩa Lâm Sàng và Hướng Phát Triển Trong Tương Lai

Xác định tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF có ý nghĩa lâm sàng rất quan trọng. Bệnh nhân có KRAS đột biến sẽ không đáp ứng với các thuốc ức chế EGFR như cetuximab hay panitumumab. Từ đó, chỉ các bệnh nhân KRAS hoang dã mới được điều trị bằng các thuốc kháng EGFR. Đột biến BRAF V600E cho phép sử dụng các thuốc ức chế BRAF kết hợp với các thuốc ức chế MEK, mở ra các lựa chọn điều trị mới. Nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc phát hiện các đột biến gen khác, các biomarker mới, và phát triển các liệu pháp điều trị nhắm vào những bất thường di truyền cụ thể này. Việc áp dụng xét nghiệm gen trong thực hành lâm sàng hàng ngày sẽ giúp cải thiện kết quả điều trị và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng.

4.1. Ứng Dụng Trong Lựa Chọn Liệu Pháp

Kiểm test gen KRAS trước khi sử dụng liệu pháp kháng EGFR là bắt buộc trong thực hành lâm sàng hiện đại. Bệnh nhân có KRAS hoang dã sẽ được hưởng lợi từ các thuốc này, trong khi bệnh nhân có KRAS đột biến cần các chiến lược điều trị thay thế như hóa chất kết hợp với bevacizumab.

4.2. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Các nghiên cứu trong tương lai cần mở rộng phạm vi khám phá các đột biến gen khác như TP53, APC, SMAD4, và các biomarker miRNA. Sử dụng công nghệ next-generation sequencing (NGS) sẽ giúp phát hiện toàn bộ cảnh quan đột biến gen trong mỗi bệnh nhân, từ đó xây dựng kế hoạch điều trị cá nhân hóa hiệu quả hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng là một trong những ung thư phổ biến trên thế giới. Hàng năm, hơn một triệu người được chẩn đoán ung thư đại trực tràng và đây là nguyên nhân xếp thứ tư gây ra tử vong do ung thư trên thế giới [48]. Theo GLOBOCAN 2012, Việt Nam có khoảng 8800 trường hợp mới m c và dự kiến đến năm 2020 có khoảng hơn 11000 trường hợp/ năm [49]. Chẩn đoán sớm và lựa chọn phác đồ điều trị đúng sẽ giúp tăng khả năng sống sót của bệnh nhân.

Hiện nay, các phương pháp điều trị ung thư đại trực tràng bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích. Tuy nhiên, phẫu thuật, điều trị hóa chất và xạ trị đơn thuần có hiệu quả ở giai đoạn sớm của bệnh nhưng lại kém hiệu quả hơn ở những giai đoạn tiến triển. Trong những năm gần đây, phương pháp điều trị đích sinh học bao gồm các kháng thể đơn dòng g n với yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF - vascular endothelial growth factor) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR - epidermal growth factor receptor) đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị ở những bệnh nhân m c ung thư đại trực tràng [34]. Các thuốc điều trị đích ức chế thụ thể EGFR (cetuximab, panituximab) ra đời đã được chứng minh có hiệu quả trong điều trị ung thư đại trực tràng.

Sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp những thuốc này với các phác đồ hóa trị chuẩn đã cải thiện thời gian sống sót trung bình ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng [97, 98]. Sự kích hoạt EGFR bằng các chất g n đóng vai trò chủ chốt gây ra sự tăng sinh tế bào, tăng sinh mạch máu, di căn và ức chế sự chết theo chương trình (apotosis) thông qua các hệ thống tín hiệu RAS/RAF/MAPK và PI3K/AKT/m-TOR. Các đột biến các gen KRAS, NRAS, BRAF ở hạ lưu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì sẽ hoạt hóa các con đường tín hiệu độc lập với thụ thể. Do đó, các đột biến gen này sẽ làm cho khối u kém hoặc không đáp ứng với các thuốc ức chế EGFR.

Như vậy, xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF có vai trò rất quan trọng và cần thiết để lựa chọn phác đồ điều trị ban đầu phù hợp nhất cho bệnh nhân, t đó nâng cao hiệu quả điều trị, chất lượng sống của bệnh nhân và tránh chi phí điều trị không cần thiết. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu các đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF. Tuy nhiên, tại Việt Nam, gen KRAS và BRAF đã được triển khai thực hiện thường quy ở một số bệnh viện lớn, gen NRAS bước đầu được triển khai và mới có tác giả Trịnh Lê Huy nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTĐT được điều trị tại khoa Ung 1 Nhan.mai bướu và Chăm sóc giảm nhẹ Bệnh viện Đại học Y Hà Nội nhưng không phát hiện được trường hợp nào có đột biến NRAS. Qua tìm hiểu và phân tích tình hình nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam, chúng tôi thấy các gen KRAS, NRAS, BRAF là những dấu ấn sinh học rất có ý nghĩa trong điều trị ung thư đại trực tràng.

Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Nhận xét tình trạn đột bi n gen KRAS, NRAS, BRAF trên b n n ân un ƣ đại trực tràng tại B nh vi n Bạch Mai” với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng và tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Bạch Mai. Mô tả mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF với một số đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện Bạch Mai.mai CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG.

Giới thi u chung Ung thư đại trực tràng là ung thư nguyên phát t đại tràng hoặc trực tràng và được gọi tên tùy thuộc vào vị trí xuất hiện của ung thư. Tùy thuộc vào vị trí khối u trên khung đại tràng hay trực tràng cùng mức độ lan rộng của khối u sang các tạng hay các cơ quan khác (di căn) sẽ biểu hiện những triệu chứng khác nhau. Các triệu chứng thường gặp nhất là có máu trong phân, thay đổi thói quen đại tiện, thay đổi khuôn phân, đau vùng hạ vị, cảm giác đi ngoài không hết phân, mệt mỏi, sút cân. Tuy nhiên, các triệu trứng này không đặc hiệu, có thể gặp trong nhiều bệnh khác nhau.

Ung thư đại trực tràng là loại ung thư phổ biến thứ ba ở nam giới (sau ung thư phổi, ung thư tiền liệt tuyến) và đứng thứ hai ở nữ giới. Hàng năm, hơn một triệu người được chẩn đoán ung thư đại trực tràng và đây là nguyên nhân xếp thứ tư gây ra tử vong do ung thư trên thế giới [48]. Ở những nước phát triển, bệnh khá phổ biến (chiếm 55% trường hợp), nhưng lệ m c và tỷ lệ tử vong giữ ổn định và có xu hướng giảm nhẹ, tuy nhiên ở những nước có thu nhập thấp và trung bình tỷ lệ này ngày càng tăng nhanh chóng. Theo dữ liệu của GLOBOCAN 2012, Việt Nam có khoảng 8800 trường hợp mới m c, gần 6000 trường hợp tử vong và dự kiến đến năm 2020 có khoảng hơn 11000 trường hợp mới m c/ năm [49].

Các y u tố n uy cơ của un ƣ đại trực tràng Hiện nay, vẫn còn nhiều tranh cãi về nguyên nhân chính xác gây ra bệnh ung thư đại trực tràng, tuy nhiên có một số yếu tố làm tăng khả năng hình thành và phát triển bệnh đã được nghiên cứu trong nhiều thập kỉ qua. Yếu tố lối sống và dinh dưỡng Hơn 75 – 95% người m c ung thư đại trực tràng có rất ít hoặc gần như không liên quan đến những nguy cơ về di truyền [41, 104]. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi cao, giới tính nam [41] và các yếu tố khác liên quan tới lối sống và chế độ dinh dưỡng như ăn nhiều chất béo, ăn thịt đỏ, thực phẩm đóng hộp, uống rượi, hút thuốc lá, ít hoạt động thể chất [39, 104]. Thực phẩm nhiều mỡ, thịt động vật làm tăng hàm lượng acid mật và thúc đẩy các vi khuẩn trong lòng ruột phát triển, đặc biệt là các vi khuẩn yếm khí như Clostridia.

Acid mật dưới tác dụng của các vi khuẩn này sẽ biến đổi thành các 3 Nhan.mai chất chuyển hóa có khả năng tác động tới sự phân chia và sinh sản của các tế bào ruột. Những người uống rượu nhiều có nguy cơ ung thư đại trực tràng cao hơn 60% so với những người không uống rượu hoặc uống rất ít [58]. Và khoảng 10% trường hợp m c bệnh liên quan đến việc thiếu hoạt động thể lực hằng ngày [68]. Tuổi Tuổi là một yếu tố quan trọng làm phát triển ung thư đại trực tràng.

Khoảng 90% các trường hợp mới m c được chẩn đoán ở những bệnh nhân trên 50 tuổi với độ tuổi trung bình là 69 tuổi [56], ngoài ra, tỷ lệ m c bệnh cũng tăng dần theo độ tuổi ở bất kì giới tính hay chủng tộc nào và tỷ lệ này gần gấp đôi ở độ tuổi t 40 dến 80 [84]. Vì vậy, các biện pháp sàng lọc được khuyến cáo b t đầu t độ tuổi 50 đến 75 có thể đem lại nhiều lợi ích đáng kể [30]. Các tổn thương tiền ung thư Các polyp đại trực tràng là tiền thân của ung thư đại trực tràng [102]. Có nhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi.

Trong đó, các polyp tuyến được chia làm ba loại dựa theo đặc tính mô học: polyp tuyến thường là những polyp có cuống, vi thể có những cấu trúc nhung mao <25%; polyp nhung mao có >50% cấu trúc nhung mao; polyp tuyến ống nhung mao có 25-50% nhung mao. Khả năng ác tính hóa phụ thuộc vào kích thước và bản chất mô bệnh học của polyp, các polyp có kích thước dưới 1cm hiếm khi ung thư hóa [14, 92]. Trong các loại polyp tiền ung thư, polyp tuyến và những polyp tuyến tiến triển (advanced adenomatous polyps – là những polyp có kích thước trên 1cm có thể có cấu trúc nhung mao hoặc loạn sản nặng làm tăng tỷ lệ m c ung thư đại trực tràng ở những người cao tuổi [70, 80]. Thực tế, so với những người trong độ tuổi 40 – 49 tuổi, polyp tuyến và polyp tuyến tiến triển ở người trong độ tuổi 70 – 75 có tỷ lệ gần gấp đôi [59, 70, 94].

Viêm loét đại trực tràng và bệnh Crohn cũng là những tổn thương tiền ung thư được nghiên cứu trong nhiều năm. Ung thư đại trực tràng được Crohn và Rosenberg công nhận lần đầu tiên là một biến chứng của viêm loét đại tràng vào năm 1925 [40]. Bệnh Crohn cũng được nghiên cứu, xác định là một yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ m c ung thư đại trực tràng [33]. Weedon và cộng sự [105] đã báo cáo có 8 bệnh nhân m c ung thư đại trực tràng trong số 449 bệnh nhân bị bệnh Crohn, khoảng 1,2% (tức là nguy cơ cao hơn 20 lần so với nhóm chứng).

Tương tự, Gyde và cộng sự [51] đã mô tả nguy cơ m c bệnh tăng xấp xỉ 4 lần ở bệnh nhân bị bệnh Crohn. Ở châu Á, bệnh Crohn 4 Nhan.mai ngày càng tăng lên thì ung thư đại trực tràng được phát hiện với tỷ lệ cao, đặc biệt là vùng trực tràng và hậu môn [54]. Yếu tố di truyền Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng đối với sự phát sinh và phát triển ung thư đại trực tràng. Với những người có t hai người trở lên trong gia đình thuộc họ hàng đời thứ nhất (first-degree relatives – như cha mẹ, anh chị em ruột hoặc con) có nguy cơ m c bệnh cao gấp 2 – 3 lần so với người không có tiền sử gia đình và nhóm này chiếm khoảng 20% các trường hợp [77].

Một số hội chứng di truyền liên quan đến nguy cơ m c bệnh, trong đó phổ biến nhất là ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp (HNPCC: hereditary nonpolyposis colorectal cancer hay Hội chứng Lynch) xuất hiện ở khoảng 3% người bị ung thư đại trực tràng [41]. Các hội chứng khác liên quan chặt chẽ đến ung thư đại trực tràng bao gồm hội chứng Gardner và đa polyp đại trực tràng gia đình (FAP: familial adenomatous polyposis) [62]. Nếu m c các hội chứng này thì khả năng cao sẽ m c bệnh và chiếm khoảng 1% các trường hợp [52]. Chẩn đoán a đoạn un ƣ đại trực tràng Xác định sớm và chính xác giai đoạn bệnh rất quan trọng và cần thiết, t đó có thể phương hướng điều trị thích hợp và tiên lượng bệnh.