CHƯƠNG 1 –TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ (UTPKTBN) 1. Dịch tễ học Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất thế giới trong nhiều thập kỷ qua. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2018, trên thế giới có 2,094 triệu trường hợp mới mắc (chiếm 11,6% tổng số bệnh nhân ung thư), trong đó nam giới phổ biến hơn với 1,369 triệu ca mới mắc (chiếm 14,5% tổng số ung thư ở nam giới).
Ung thư phổi cũng là nguyên nhân phổ biến gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới, ước tính chiếm khoảng 18,4% các trường hợp tử vong do ung thư hàng năm (1,761 triệu người chết) [56]. Tại Việt Nam, theo thống kê của GLOBOCAN năm 2018, ung thư phổi là loại ung thư phổ biến thứ hai với 23,7 nghìn trường hợp mới mắc (chiếm 14,4% tổng số bệnh nhân ung thư) trong đó nam giới chiếm 16,7 nghìn ca (chiếm 18,4% tổng số ung thư). Số lượng người chết vì ung thư phổi hằng năm cũng rất cao với 20,7 nghìn người (chiếm 18% tổng số người chết vì ung thư) [56]. Yếu tố nguy cơ Thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất.
Gặp hơn 90% trường hợp ung thư phổi ở nam giới có nghiện thuốc lá, khoảng 80% trường hợp mắc ở nữ giới có liên quan đến thuốc lá. Yếu tố môi trường khi tiếp xúc với nhiều khí độc như amiăng, những chất gây ung thư như 3-4 benzopyren, hydrocarbon thơm nhiều vòng hay những chất phóng xạ cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi. Ngoài ra, các yếu tố về di truyền như bệnh u nguyên bào võng mạc, đột biến gen p53, đột biến gen EGFR cũng liên quan đến bệnh [3]. Triệu chứng lâm sàng Ở giai đoạn sớm, bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng thường nghèo nàn hoặc không có triệu chứng.
Dấu hiệu gợi ý ở giai đoạn này thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho khan kéo dài, có thể lẫn đờm 3 Nhan.2018 lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết quả. Ở giai đoạn tiến triển, triệu chứng đa dạng hơn tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương với toàn thân có thể mệt mỏi, gầy sút, sốt. Các triệu chứng hô hấp thường gặp như đau ngực dai dẳng, cố định 1 vị trí, khó thở, hoặc có hội chứng trung thất với các triệu chứng như phù áo khoác, khó nuốt hay nuốt đau, khàn tiếng … Các dấu hiệu do di căn: hạch (thượng đòn, nách), di căn não, gan, xương, phổi đối bên. Các hội chứng cận ung thư: thường gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Bao gồm: ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt, hội chứng Cushing, tăng Canxi máu, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn, hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ [4]. Cận lâm sàng + Chẩn đoán hình ảnh: Chụp X – quang lồng ngực thẳng và nghiêng: phát hiện đám mờ, hình ảnh tràn dịch màng phổi. Giúp xác định vị trí, hình thái, kích thước tổn thương. Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung thất, xác định chính xác vị trí, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả hai phổi.
Siêu âm ổ bụng: phát hiện các tổn thương di căn. Chụp cộng hưởng từ sọ não: khi nghi ngờ có di căn não. Xạ hình xương bằng máy SPECT: phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X – quang thông thường. Chụp PET/CT: là phương pháp tốt nhất với ung thư phổi trong phát hiện di căn xa ngoài não [4].
+ Nội soi chẩn đoán: Nội soi phế quản: thường chỉ định trong các trường hợp u trung tâm, giúp xác định tổn thương và sinh thiết làm mô bệnh học.2018 Nội soi màng phổi: chỉ định trong trường hợp theo dõi di căn màng phổi. Nội soi trung thất: chỉ định trong trường hợp có hạch trung thất bất thường, kết hợp làm sinh thiết hạch [3]. + Mô bệnh học: Không những cho phép chẩn đoán xác định bệnh mà còn xác định thể mô bệnh học, độ mô học giúp cho lựa chọn điều trị và tiên lượng bệnh. Bệnh phẩm có thể được lấy qua sinh thiết xuyên thành ngực hoặc qua nội soi phế quản, sinh thiết tổn thương di căn (hạch thượng đòn) [3].
Các tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại của các type mô học UTPKTBN theo WHO 2015 bao gồm: ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư biểu mô tế bào lớn, ung thư biểu mô tế bào sáng, ung thư biểu mô tế bào khổng lồ [54]… + Các xét nghiệm khác [3]: Các chất chỉ điểm khối u: Cyfra 21-1, CEA với ung thư biểu mô tuyến; SCC với ung thư biểu mô vảy. Tuy nhiên chỉ điểm u trong ung thư phổi ít có giá trị. Xét nghiệm gen: hiện nay, kỹ thuật giải trình tự gen dựa trên bệnh phẩm mô bệnh học giúp xác định đột biến gen EGFR trong các trường hợp ung thư biểu mô tuyến giúp chỉ dịnh thuốc điều trị đích. Test chức năng hô hấp: đánh giá chức năng hô hấp trước khi phẫu thuật.
Các xét nghiệm huyết học và sinh hoá máu: giúp đánh giá toàn trạng trước, trong và sau điều trị. Ngoài ra các xét nghiệm này còn giúp phát hiện một số hội chứng cận ung thư gặp trong ung thư phổi. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định dựa trên lâm sàng (các triệu chứng hô hấp, hội chứng trung thất…), chẩn đoán hình ảnh (X – quang, CT ngực…), kết quả mô bệnh học. Chẩn đoán phân biệt [4] Viểm phổi: chụp X – quang phổi kiểm tra lại sau điều trị kháng sinh 1 tháng.
Áp xe phổi: dựa vào hội chứng nhiễm trùng, chụp X – quang: hình hang, đáp ứng với điều trị kháng sinh. Tràn dịch màng phổi: nếu là ung thư phổi thì sau khi chọc hết dịch chụp X – quang lại có hình ảnh khối u. Chẩn đoán giai đoạn Chẩn đoán giai đoạn TNM của UTPKTBN theo AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2010. Phân loại về u nguyên phát (ký hiệu: T) + Tx: U nguyên phát không thể đánh giá, hoặc có tế bào ác tính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không thấy trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản.
+ T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát. + Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ. + T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản thuỳ; gồm T1a (kích thước lớn nhất ≤ 2cm) và T1b (kích thước lớn nhất 2-3 cm). + T2: Với 3 < kích thước lớn nhất ≤ 7cm hoặc bất kỳ nhưng xâm lấn phế quản gốc, cách ngã ba khí phế quản ≥ 2cm, xâm lấn lá tạng màng phổi; gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi; gồm T2a (3 < kích thước lớn nhất ≤ 5cm) và T2b (5 < kích thước lớn nhất ≤ 7cm).
+ T3: Kích thước lớn nhất > 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần: thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên), cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa tới carina hoặc gây ra xẹp phổi, viêm phổi do tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng 1 thuỳ phổi.2018 + T4: Khối u kích thước bất kỳ nhưng xâm lấn: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác ở thuỳ phổi khác cùng bên. Phân loại về hạch vùng (ký hiệu : N) + N0: Không có hạch di căn vùng. + N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phổi cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp. + N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina.
+ N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn. Phân loại về di căn xa (ký hiệu: M) + M0: Không có di căn xa. + M1: Di căn xa, gồm M1a (có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính) và M1b (di căn xa). Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC 2010 Giai đoạn Tiêu chuẩn Giai đoạn 0 Tis N0 M0 Giai đoạn IA T1 N0 M0 Giai đoạn IB T2a N0 M0 T2b N0 M0 Giai đoạn IIA T1 N1 M0 T2a N1 M0 T2b N1 M0 Giai đoạn IIB T3 N0 M0 T1-2 N2 M0 Giai đoạn IIIA T3 N1-2 M0 T4 N0-1 M0 T1-3 N3 M0 Giai đoạn IIIB T4 N2-3 M0 Giai đoạn IV T bất kỳ N bất kỳ M1 7 Nhan.
THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR) 1. Cấu trúc và sự hoạt hoá của EGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor receptor – EGFR) là một nhóm protein chức năng thụ thể màng có trọng lượng phân tử 170kDalton (kDa) ở các tế bào có nguồn gốc biểu mô, trung mô và thần kinh, được Carpenter và cộng sự nghiên cứu phát hiện vào năm 1978 [16]. Trong gia đình thụ thể yếu tố phát triển biểu bì gồm có bốn thành viên: HER1 (EGFR, ErbB1), HER2 (neu, ErbB2), HER3 (ErbB3) và HER4 (ErbB4). Các protein này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hoà các quá trình sinh trưởng, phát triển, trao đổi chất và sinh lý của tế bào [9, 27].
Mô hình cấu trúc và hoạt động của EGFR (A) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì(EGFR): Vùng ngoại bào chứa miền tương tác với các yếu tố tăng trưởng, vùng xuyên màng tế bào và vùng nội bào chứa miền tyrosine kinase. Cấu trúc của phân tử EGFR gồm 3 phần: phần liên kết ngoài màng, phần xuyên màng đặc hiệu và phần trong bào tương có hoạt tính tyrosine kinase [9].2018 + Phần ngoài màng của EGFR (vùng ngoại bào) có trọng lượng khoảng 100kDa, với hai vùng giàu cystein là nơi để gắn kết các phối tử của EGFR. Vùng gắn kết các yếu tố hoạt hoá hay ức chế các thụ thể, để đẫn truyền tín hiệu vào trong tế bào, làm tế bào có thể phát triển bình thường hoặc trở nên ác tính. + Phần xuyên màng tế bào: có trọng lượng nhỏ 3kDa, tập trung tại vùng phân cực phospholipid màng.
+ Phần trong tế bào (vùng nội bào): có trọng lượng khoảng 60kDa là protein kinase với đuôi tận cùng carboxyl nơi xảy ra phản ứng tự phosphoryl hoá của EGFR. Protein EGFR mang hoạt tính tyrosine kinase, là khởi nguồn của con đường tín hiệu tyrosine kinase trong tế bào. Hoạt tính tyrosine nội bào của EGFR được hoạt hoá khi EGFR liên kết với các phối tử như EGF hoặc yếu tố chuyển dạng (transforming gowth factor α: TGFα).
