Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Nguyễn tiến đạt nghiên cứu bào chế miếng dán

Nghiên cứu bào chế miếng dán một lớp chứa capsaicin 0,025% của Nguyễn Tiến Đạt. Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ về công nghệ bào chế và kiểm nghiệm.

• Tác giả: Nguyen Tiến Đạt
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Đức Cường
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Nguyễn tiến đạt nghiên cứu bào chế miếng dán một lớp chứa capsaicin 0,025% khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Bào Chế Miếng Dán Capsaicin

Nghiên cứu bào chế miếng dán chứa capsaicin 0,025% của Nguyễn Tiến Đạt là một công trình khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ tại Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2020. Đây là một khóa luận học thuật có ý nghĩa trong lĩnh vực công nghệ dược phẩm hiện đại. Nghiên cứu tập trung vào việc phát triển công thức miếng dán mới với hoạt chất capsaicinoid từ Ớt (Capsicum spp.), nhằm giảm đau tại chỗ hiệu quả. Công trình được hỗ trợ tài chính từ chương trình nghiên cứu ứng dụng phục vụ bảo vệ sức khỏe cộng đồng. Khóa luận này thực hiện tại Bộ môn Bào chế với sự hướng dẫn của các chuyên gia hàng đầu trong lĩnh vực dược học và bào chế.

1.1. Ý Nghĩa Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu bào chế này có ý nghĩa thực tiễn cao trong phát triển dữa liệu dân tộc. Miếng dán capsaicin là một dạng bào chế hiện đại giúp giảm đau cơ học hiệu quả. Công trình tối ưu hóa công thức miếng dán với các thành phần polyme, chất dính, chất hóa dẻo và tăng thấm. Kết quả nghiên cứu cung cấp tiêu chuẩn chất lượng cho sản xuất miếng dán y tế.

1.2. Phương Pháp Nghiên Cứu Chính

Nghiên cứu sử dụng phương pháp HPLC (sắc ký lỏng hiệu năng cao) để định lượng capsaicin. Ngoài ra, thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức được thực hiện thông qua khảo sát quy trình bào chế và lựa chọn tỉ lệ thành phần. Đánh giá chất lượng miếng dán bao gồm các tiêu chuẩn về độ dính, độ bền dính và khả năng thấm qua da.

II. Capsaicin Và Đặc Tính Dược Lý

Capsaicin là một hợp chất alkaloid tự nhiên từ ớt, có cấu trúc hóa học đặc biệt với tính k疎 hydrophobic cao. Tác dụng dược lý của capsaicin chủ yếu là gây kích ứng thần kinh cảm giác qua receptor TRPV-1 (Transient receptor potential). Hoạt chất này kích hoạt các tế bào thần kinh cảm nhận đau, dẫn đến giải phóng chất dẫn truyền thần kinh (substance P), sau đó gây giảm đau tại chỗ bằng cơ chế desensitization. Capsaicin 0,025% được chứng minh an toàn và hiệu quả trong điều trị đau cơ bắp, viêm khớp. Dược động học của capsaicin trong miếng dán cho phép giải phóng từng phần hoạt chất liên tục, tối ưu hóa hiệu quả trị liệu và giảm tác dụng phụ.

2.1. Cơ Chế Hoạt Động Của Capsaicin

Capsaicin hoạt động thông qua receptor TRPV-1 trên tế bào thần kinh cảm giác. Cơ chế giảm đau liên quan đến sự khử nhạy cảm của tế bào thần kinh sau tiếp xúc lâu dài. Hoạt chất này bóc lớp trong substance P, dẫn đến giảm truyền tín hiệu đau tới não bộ. Quá trình desensitization có thể kéo dài vài tuần, tạo hiệu quả giảm đau kéo dài.

2.2. Ứng Dụng Lâm Sàng

Capsaicin được chỉ định trong điều trị đau cơ bắp, viêm khớp, bệnh thần kinh ngoại biên. Miếng dán capsaicin cung cấp đường dẫn toàn thân thấp, giảm tác dụng phụ toàn thân. NSAIDs thường được so sánh với capsaicin trong điều trị đau cục bộ. Liều lượng capsaicin 0,025% phù hợp với độ tuổi người lớn.

III. Miếng Dán Một Lớp Và Thành Phần Công Thức

Miếng dán một lớp (single-layer patch) là dạng bào chế tiên tiến gồm lớp dán duy nhất chứa hoạt chất, polyme, chất dính, chất hóa dẻo và tăng thấm. Trong nghiên cứu của Nguyễn Tiến Đạt, thành phần miếng dán được thiết kế tối ưu với polyisobutylen (PIB) làm polymer chính, polydimethylsiloxane (PDMS) làm chất dính, diethyl phthalate (DEP) làm chất hóa dẻo. Chất tăng thấm như NMP, Transcutol được lựa chọn để tăng cường thấm qua da của capsaicin. Công thức miếng dán được tối ưu hóa bằng thiết kế thí nghiệm thống kê (Design of Experiments), đảm bảo chất lượng ổn định.

3.1. Các Thành Phần Chính Của Công Thức

Polyme cơ bản: PIB cung cấp độ bền cơ học và tính liên kết. Chất dính: PDMS hoặc acrylate đảm bảo độ bắt dính tốt với da. Chất hóa dẻo: DEP, DOP cải thiện tính linh hoạt của miếng dán. Chất tăng thấm: NMP, ethanol tăng tốc độ thấm qua barrier da. Hoạt chất: Capsaicin 0,025% là thành phần có tác dụng.

3.2. Quy Trình Bào Chế Và Tối Ưu Hóa

Quy trình bào chế miếng dán bao gồm trộn thành phần, phủ lên nền giấy hoặc nhựa, cắt thành hình dạng. Tối ưu hóa công thức thông qua khảo sát từng khoảng tỉ lệ thành phần, đánh giá độ dính, độ bền, tốc độ thấm. Kỹ thuật DOE giúp tìm ra công thức tối ưu với số lần thí nghiệm ít nhất.

IV. Đánh Giá Chất Lượng Và Tiêu Chuẩn Miếng Dán

Đánh giá chất lượng miếng dán là bước quan trọng trong phát triển dược phẩm. Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Đạt đề xuất tiêu chuẩn chất lượng bao gồm các chỉ tiêu vật lý-hóa học như hàm lượng capsaicin (định lượng bằng HPLC), độ dính (tính bằng test bắt dính, bóc tách, kéo dài), độ bền dính, thời gian lưu lại trên da. Tiêu chuẩn chất lượng miếng dán bao gồm kiểm tra hình dạng, kích thước, độ đồng nhất, không có bất thường gây kích ứng da. Phương pháp HPLC được thẩm định để đảm bảo độ chính xác trong định lượng hoạt chất. Các bảng tiêu chuẩn cung cấp giới hạn chấp nhận cho mỗi chỉ tiêu, đảm bảo mỗi lô sản xuất đều đạt chất lượng cao.

4.1. Phương Pháp Phân Tích Và Thẩm Định

HPLC là phương pháp tiêu chuẩn để định lượng capsaicin với độ lặp lại cao. Phương pháp được thẩm định với khoảng tuyến tính, độ chính xác, độ lặp lại (RSD < 2%). ATR-FTIR được dùng để kiểm tra cấu trúc của miếng dán. LSCM quan sát sự phân bố hoạt chất trong ma trận miếng dán.

4.2. Tiêu Chuẩn Chất Lượng Dự Kiến

Hàm lượng capsaicin: 95-105% theo công thức. Độ dính: tuân theo thang điểm in vivo từ 0-5. Độ bền dính: không tách ra sau 72 giờ trên da. Tốc độ thấm: khảo sát qua da nhân tạo hoặc da lợn. Tiêu chuẩn này giúp kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất và bảo đảm hiệu quả lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, để tận dụng và phát huy nguồn nguyên liệu sẵn có cùng vốn tri thức y học dân gian từ ngàn đời, các loại dược liệu và vị thuốc cổ truyển đang được kết hợp với kỹ thuật bào chế hiện đại để điều trị, chữa bệnh và bảo vệ sức khỏe cho người dân. Trong đó, ớt, ngoài tác dụng làm thực phẩm, còn được coi là một vị thuốc với tính cay, nóng, tác dụng tán hàn, kiện tỳ, tiêu thực, chỉ thống dùng để chữa đau bụng do lạnh, đau khớp,. Trên thế giới, hoạt chất capsaicin trong ớt đã được chiết xuất, tổng hợp và đưa vào dạng bào chế dùng tại chỗ như miếng dán (Qutenza, Wellpatch), kem (Axsain, Zacin) với tác dụng giảm đau cho người đau dây thần kinh, đau cơ, khớp, bong gân. Tại Việt Nam, thạc sĩ Nguyễn Chí Đức Anh đã tiến hành nghiên cứu xây dựng được công thức và quy trình bào chế miếng dán hai lớp chứa capsaicin [1].

Miếng dán được chứng minh là giải phóng dược chất cao hơn và bám dính tương tự miếng dán đối chiếu. Tuy nhiên, quy trình để sản xuất miếng dán hai lớp phức tạp. Bề dày và độ đồng đều của một lớp sẽ ảnh hưởng đến độ đồng đều của lớp còn lại. Để khắc phục nhược điểm trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế miếng dán một lớp chứa capsaicin 0,025%” với mục tiêu: 1.

Bào chế được miếng dán một lớp chứa capsaicin 0,025%. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng của miếng dán. Tổng quan về capsaicin 1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa của capsaicin Capsaicin là hợp chất chính trong nhóm capsaicinoid, được chiết từ quả các cây thuộc chi Capsicum spp.

Capsaicin, C18H27NO3, có tên khoa học là trans-8-methyl-N- vanillyl-6-nonenamid, với công thức cấu tạo là: Hình 1. Công thức cấu tạo của capsaicin Capsaicin thuộc nhóm chất vanilloid, cấu trúc gồm 3 phần: vòng thơm, nhóm chức amid và chuỗi hydrocarbon thân dầu [25]. Trong đó, nhóm thế ở vị trí số 3 và 4 của vòng thơm liên quan đến hoạt tính chủ vận trên receptor TRPV-1. Chuỗi hydrocarbon dài sơ nước trong cấu trúc tạo hoạt lực mạnh cho capsaicin.

Hơn 20 capsaicinoid đều là amid, tạo thành từ phản ứng ngưng tụ vanillylamid và các acid béo từ 9 đến 11 carbon, với số lượng và vị trí các nối đôi khác nhau. Capsaicin thường tồn tại ở dạng đồng phân trans, vì nhóm -CH(CH3)2 và chuỗi hydrocarbon ở hai bên liên kết đôi thường đẩy nhau, làm dạng đồng phân cis kém bền [49]. Capsaicin có khối lượng phân tử là 305,4 g/mol, nhiệt độ nóng chảy là 62-65oC, hệ số phân bố octanol-nước là 3,75 [16], [49]. Hợp chất tồn tại ở dạng tinh thể không màu hoặc màu trắng ngà, không mùi, vị cay, ít tan trong nước, dễ tan trong ethanol, aceton và các dầu béo.

Capsaicin hấp thụ ánh sáng tử ngoại với 2 đỉnh hấp thụ ở 210 và 280 nm [25]. Capsaicin là hợp chất dễ bị oxy hóa. Nghiên cứu của Nguyễn Đức Cường và cộng sự cho thấy trong môi trường có chất oxy hóa mạnh (hydro peroxid 3%), capsaicin nhanh chóng bị phân hủy, giảm 50% hàm lượng sau 21 ngày. Kết quả khảo sát chọn được butylhydroxytoluen có tác dụng bảo vệ dược chất tốt nhất [3].

Tác dụng dược lý của capsaicin Hiện nay, dược chất capsaicin chủ yếu dùng với mục đich giảm đau, chống viêm. Tác dụng giảm đau của capsaicin liên quan đến hoạt tính chủ vận trên receptor TRPV- 2 1. Receptor này là một kênh cation không chọn lọc, nằm chủ yếu ở tế bào thần kinh cảm thụ trên da, và một số cơ quan khác như não, bàng quang, thận hay đường tiêu hóa. Khi bị kích thích bởi nhiệt độ (>43oC), pH acid, yếu tố gây đau hay capsaicin, receptor được hoạt hóa, tạo dòng calci đi vào trong tế bào, giải phóng các neuropeptid gây viêm như chất P và neurokinin A.

Các chất này chịu trách nhiệm hoạt hóa dòng thác tín hiệu truyền về thần kinh trung ương và tạo ra cảm giác đau. Điều này lí giải tại sao người mới sử dụng capsaicin cảm thấy nóng rát. Sau đó, do giải phóng cạn kiệt chất P, các tế bào thần kinh này bị mất chức năng, mất cảm thụ với các yếu tố kích thích đau, tạo ra tác dụng giảm đau của capsaicin. Một cơ chế khác được đề cập đến là khi nồng độ calci nội bào quá cao, gây độc tế bào và làm chết các tế bào có receptor TRPV-1 [4], [23].

Capsaicin được dùng tại chỗ dưới dạng gel, cream, lotion hoặc miếng dán không kê đơn hàm lượng từ 0,025% đến 0,1%, sử dụng 3-4 lần/ngày cho người đau cơ xương, đau thần kinh. Tác dụng không mong muốn là cảm giác nóng rát ban đầu, nhưng sẽ giảm dần theo thời gian. Miếng dán tại chỗ hàm lượng 8% là chế phẩm kê đơn dùng để điều trị đau thần kinh sau zona, đau thần kinh ngoại biên, 3 tháng dùng 1 lần trong 60 phút. Vì khả năng gây kích ứng mạnh, nên cần nhân viên y tế thực hành sử dụng thận trọng [45].

Bên cạnh tác dụng giảm đau, capsaicin còn được nghiên cứu một số tác dụng tiềm năng khác như giảm béo, ức chế khối u, bảo vệ đường tiêu hóa [4], [14], [35], [50]. Đặc tính dược động học của capsaicin Với đường dùng tại chỗ, capsaicin phân bố nhanh vào lớp sừng, nhưng không dễ hấp thu vào vòng tuần hoàn chung do đặc tính thân dầu. Pershing và cộng sự đã nghiên cứu động học quá trình hấp thu và thải trừ capsaicin trong lớp sừng da người. Một phút sau khi bôi dung dịch capsaicinoid 3% chứa 55% capsaicin, tất cả các hoạt chất đều được phát hiện ở lớp sừng [43].

Về khả năng hấp thu toàn thân của miếng dán capsaicin 8% (179 mg capsaicin), Babbar và cộng sự thực hiện định lượng nồng độ capsaicin trong máu của 173 bệnh nhân sau khi sử dụng thuốc. Kết quả chỉ có 34 bệnh nhân (20%) có nồng độ dược chất trong máu trên giới hạn định lượng. Dược động học tuân theo mô hình một ngăn, hấp thu bậc một, thải trừ tuyến tính với thời gian bán thải là 1,64 giờ, nồng độ đỉnh và diện tích dưới đường cong thấp, lần lượt là 1,86 ng/ml và 7,42 ng*h/ml. 3 Lượng hấp thu thấp và thải trừ nhanh thể hiện miếng dán ít có khả năng gây tác dụng không mong muốn toàn thân [6].

Trên đường tiêu hóa, capsaicin được hấp thu nhanh ở dạ dày và ruột theo cơ chế thụ động. Lượng hấp thu dao động từ 50 đến 90% trên các động vật khác nhau [36]. Trong nghiên cứu của Chaiyasit và cộng sự, mỗi người tình nguyện khỏe mạnh ăn 5 gam ớt C.frutescens, tương đương 26,6 mg capsaicin. Sau 10 phút, bắt đầu phát hiện được hoạt chất trong máu, nồng độ đỉnh là 2,47 ± 0,13 ng/ml, thời gian bán thải rất ngắn 24,9 ± 5,0 phút [12].

Capsaicin phân bố rộng rãi khắp các mô của cơ thể như gan, thận, não, tủy sống [56]. Sau khi tiêm tĩnh mạch, capsaicin đạt nồng độ cao tại thần kinh trung ương nhưng sau 10 phút, nồng độ dược chất giảm nhanh do có sự tái phân bố vào mô mỡ [54]. Capsaicin được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Nghiên cứu in vitro cho thấy capsaicin bị chuyển hóa nhanh bởi enzym cytocrom P450, tạo 3 chất chuyển hóa chính là 16- hydroxycapsaicin, 17-hydroxycapsaicin, 16,17-hydroxycapsaicin [13].

Các sản phẩm chuyển hóa, sau đó, được thải trừ chủ yếu qua thận, một phần rất nhỏ dạng nguyên vẹn được tìm thấy trong phân và nước tiểu [36]. Tổng quan về miếng dán Theo dược điển Anh 2016 và dược điển châu Âu 8.0, miếng dán hay thuốc dán (patches) gồm 2 loại là miếng dán trên da (cutaneous patches) và miếng dán qua da (transdermal patches) [10], [33]. Miếng dán trên da là chế phẩm mềm dẻo chứa một hay nhiều dược chất, sử dụng trên da, được thiết kế để giữ dược chất tiếp xúc trực tiếp với da và gây tác dụng tại chỗ. Miếng dán qua da là chế phẩm đa dạng về kích thước, chứa một hay nhiều dược chất, được dùng trên da nguyên vẹn để đưa dược chất đến vòng tuần hóa chung sau khi thấm qua các lớp da.

Miếng dán có một số ưu điểm [32] ,[40], [46]: - Sử dụng thuận tiện và không đau, có thể sử dụng khi bệnh nhân không uống được. - Miếng dán trên da đưa dược chất đến vị trí cần tác dụng, hạn chế hấp thu và tác dụng không mong muốn toàn thân. Trong khi đó, miếng dán qua da duy trì nồng độ thuốc trong máu hằng định, thích hợp cho những dược chất có thời gian bán thải ngắn, những bệnh mạn tính cần dùng thuốc thường xuyên. - Tránh chuyển hóa qua gan lần đầu, tránh enzym, acid đường tiêu hóa, từ đó, tăng sinh khả dụng, giảm liều sử dụng, giảm tác dụng không mong muốn.

4 - Giảm nguy cơ quá liều hoặc không đủ liều do giải phóng dược chất theo chương trình. Bên cạnh đó, có một số thách thức cần được giải quyết [40], [51]: - Da có cấu tạo phức tạp nhiều lớp, tính chất các lớp khác nhau. Dược chất muốn thấm qua cần có một số tính chất phù hợp, ví dụ: kích thước phân tử, độ tan, mức độ thân nước-thân dầu, … - Tính chất của da thay đổi theo độ tuổi, vùng da khác nhau nên sinh khả dụng có thể dao động. - Độ bám dính của miếng dán rất quan trọng, khi tính dính kém, sinh khả dụng giảm.

- Vấn đề kích ứng, dị ứng trên da. Phân loại miếng dán Dựa trên cấu trúc, miếng dán được chia làm 3 loại: loại khoang chứa (reservoir), loại cốt (matrix) và loại dược chất nằm trong lớp dính hay loại một lớp (drug-in- adhesive) [39]. Phân loại miếng dán theo cấu trúc [39] Trong miếng dán loại khoang chứa, dược chất ở dạng gel hay dung dịch được giữ trong một khoang chứa tạo bởi lớp đế và một màng kiểm soát giải phóng (Hình 1. Loại này có ưu điểm là chức năng vận chuyển dược chất và chức năng dính được tách riêng.

Tốc độ giải phóng dược chất hằng định (động học bậc 0), không phụ thuộc vào tính chất da nên giảm dao động sinh khả dụng [48]. Nhược điểm là quy trình sản xuất 5 phức tạp, phải đảm bảo hàn kín khối dược chất trong khoang, đi kèm với đó là nguy cơ rò rỉ. Khi bảo quản, dược chất có thể khuếch tán vào lớp màng dẫn đến giải phóng dược chất ồ ạt lúc đầu [39]. Khi dược chất được phân tán vào cốt polyme, cốt này tách riêng với lớp dính thì miếng dán có thiết kế dạng cốt (Hình 1.

Lợi thế của miếng dán này là mỏng hơn, linh hoạt hơn, dính tốt và sản xuất đơn giản hơn loại khoang chứa.