Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Nguyễn thị yến nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân

Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền bi. Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ của Nguyễn Thị Yến về công nghệ nano.

• Tác giả: Nguyễn Thị Yến
• Người hướng dẫn: Trần Trịnh Công
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nguyễn Thị Yến Nghiên Cứu Bào Chế Hệ Tiểu Phân Nano Fenofibrat Bằng Phương Pháp Nghiền Bi
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về Nghiên cứu Bào chế Hệ Tiểu phân Nano Fenofibrat

Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat là một khóa luận tốt nghiệp dược sĩ được thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội năm 2019. Công trình này tập trung vào việc nghiên cứu và phát triển một hệ tiểu phân nano từ fenofibrat, một loại dược chất được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh lý lipid máu. Fenofibrat là một fibrat nổi tiếng, giúp giảm cholesterol và triglyceride trong máu. Việc bào chế hệ tiểu phân nano giúp cải thiện sinh khả dụng và hiệu quả dược học của dược chất. Khóa luận được thực hiện dưới sự hướng dẫn của các chuyên gia tại Viện Công Nghệ Dược phẩm Quốc gia và Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội. Nghiên cứu này mở ra hướng đi mới trong phát triển dạng bào chế tiên tiến cho các dược chất khó tan trong nước.

1.1. Đặc điểm và Tính chất của Fenofibrat

Fenofibrat là một dược chất fibrat thuộc nhóm chất điều hòa lipid máu, được chỉ định điều trị tăng cholesterol máu và tăng triglyceride máu. Dược chất này có công thức cấu tạo phức tạp với độ tan kém trong nước, gây khó khăn trong quá trình hấp thụ dạ dày ruột. Sinh khả dụng của fenofibrat còn thấp do đặc tính dược động học hạn chế. Việc bào chế hệ tiểu phân nano giúp tăng diện tích tiếp xúc và cải thiện độ tan, từ đó nâng cao hiệu quả dược học của dược chất này đối với bệnh nhân.

1.2. Ý nghĩa của Khóa luận Nghiên cứu

Khóa luận này mang ý nghĩa quan trọng trong lĩnh vực công nghệ dược phẩm hiện đại. Việc nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano không chỉ giúp cải thiện sinh khả dụng dược chất mà còn mở ra hướng phát triển mới cho dạng bào chế tiên tiến. Kết quả khóa luận có thể ứng dụng trong sản xuất dược phẩm thương mại, tạo ra chế phẩm fenofibrat có hiệu quả cao hơn, liều dùng thấp hơn, và an toàn hơn cho bệnh nhân sử dụng lâu dài.

II. Phương pháp Nghiền Bi trong Bào chế Hệ Tiểu phân Nano

Phương pháp nghiền bi là một kỹ thuật bào chế hiệu quả được sử dụng rộng rãi trong phát triển hệ tiểu phân nano. Nguyên tắc hoạt động của phương pháp này dựa trên cơ chế cơ học, trong đó các viên bi chuyển động với tốc độ cao tạo ra lực cắt mạnh giúp giảm kích thước hạt xuống kích thước nano. Thiết bị nghiền bi SFM-1 được sử dụng trong khóa luận có khả năng kiểm soát tốc độ quay và thời gian nghiền, cho phép tối ưu hóa quy trình để đạt được kích thước tiểu phân mong muốn. Phương pháp này có nhiều ưu điểm như không sử dụng dung môi hữu cơ, thân thiện với môi trường, chi phí thấp, và phù hợp với sản xuất quy mô công nghiệp.

2.1. Nguyên tắc và Cơ chế Hoạt động

Nghiền bi hoạt động dựa trên nguyên tắc cơ học với buồng chứa bi chứa nhiều viên bi kim loại có kích thước khác nhau. Khi thiết bị quay, các viên bi tạo ra lực cắt và lực nén lên dược chất trong buồng nghiền. Quá trình này giúp phá vỡ cấu trúc tinh thể của fenofibrat và giảm dần kích thước hạt. Các yếu tố như khối lượng bi, tốc độ quay, thời gian nghiền, và tỷ lệ tá dược đều ảnh hưởng đến kích thước tiểu phân cuối cùng.

2.2. Ưu và Nhược điểm của Phương pháp

Ưu điểm chính của phương pháp nghiền bi bao gồm không sử dụng dung môi, hiệu suất cao, khả năng tái lặp tốt, và chi phí kinh tế. Phương pháp thân thiện với môi trường và dễ áp dụng trong sản xuất. Tuy nhiên, nhược điểm là có thể gây ô nhiễm từ viên bi, tiêu hao năng lượng cao, và cần kiểm soát chặt chẽ các tham số quy trình để đảm bảo tính nhất quán của sản phẩm.

III. Các Tá dược và Chất Hấp phụ Sử dụng trong Nghiên cứu

Tá dược đóng vai trò quan trọng trong bào chế hệ tiểu phân nano, giúp ổn định và bảo vệ các tiểu phân trong quá trình lưu trữ và vận chuyển. Trong khóa luận, các loại tá dược như PVP (Polyvinylpyrrolidone), HPMC (Hydroxypropyl methylcellulose), NaLS (Natri lauryl sulfat), và INS (Stearoyl inulin) được khảo sát nhằm tối ưu hóa hiệu suất của hệ tiểu phân nano. Chất hấp phụ calci silicate dạng lỗ xốp được sử dụng để rắn hóa hệ tiểu phân, tạo ra bột khô ổn định, dễ sử dụng trong sản xuất dạng bào chế. Calci silicate có cấu trúc lỗ xốp giúp hấp phụ tốt dược chất và tá dược, giữ kích thước tiểu phân trong quá trình rắn hóa.

3.1. Vai trò của Tá dược trong Bào chế

Tá dược ổn định giúp ngăn ngừa kết tập của tiểu phân nano và duy trì ổn định của hệ thống. PVP và HPMC là những tá dược có khả năng tạo vỏ bảo vệ quanh tiểu phân, giảm căng bề mặt, và cải thiện khả năng phân tán. Natri lauryl sulfat là surfactant giúp ướt ẩm và ổn định hóa học. Stearoyl inulin là tá dược sinh học có tính chất ổn định vật lý tốt.

3.2. Đặc tính và Ứng dụng của Calci Silicate

Calci silicate dạng lỗ xốp có cấu trúc đốc chặc với nhiều lỗ xốp nhỏ, cho phép hấp phụ hiệu quả dược chất và tá dược. Chất hấp phụ này được sử dụng để rắn hóa hệ tiểu phân, tạo ra bột khô có độ ổn định cao, dễ bảo quản, và có thể sử dụng ngay để chế tạo dạng bào chế cuối cùng như viên nén hoặc viên nang.

IV. Kết quả Thực nghiệm và Ứng dụng Thực tiễn

Khóa luận nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của nhiều yếu tố công thức và yếu tố quy trình tới kích thước tiểu phân nano fenofibrat. Kết quả thực nghiệm cho thấy tỷ lệ tá dược, tỷ lệ dược chất, loại chất ổn định, loại bi, khối lượng bi, và thời gian nghiền đều có ảnh hưởng đáng kể tới kích thước hạt cuối cùng. Bột sau rắn hóa được đánh giá bằng các phương pháp FT-IR, DSC, SEM, và thử độ hòa tan. Các kết quả phân tích chứng minh rằng cấu trúc tinh thể của fenofibrat đã được phá vỡ, tạo ra hệ tiểu phân nano với độ ổn định cao. Ứng dụng thực tiễn của nghiên cứu là cơ sở để phát triển chế phẩm fenofibrat dạng bột nano có sinh khả dụng cao hơn so với dạng bào chế thông thường.

4.1. Phương pháp Đánh giá Chất lượng Hệ Tiểu phân

Phương pháp FT-IR (Quang phổ hồng ngoại) được sử dụng để xác định cấu trúc hóa học và phát hiện các tương tác hóa học giữa dược chất và tá dược. Phương pháp DSC (Phân tích nhiệt vi sai) giúp đánh giá ổn định vật lý của hệ tiểu phân bằng cách đo điểm nóng chảy. Phương pháp SEM (Kính hiển vi điện tử quét) cho phép quan sát hình thái bề mặt của tiểu phân. Thử độ hòa tan giúp xác minh rằng hệ tiểu phân nano có độ tan tăng so với dược chất nguyên liệu.

4.2. Ý nghĩa Lâu dài và Triển vọng Phát triển

Kết quả khóa luận này mở ra triển vọng mới trong phát triển dược phẩm tiên tiến tại Việt Nam. Phương pháp bào chế có thể được áp dụng cho nhiều dược chất khác có độ tan kém, tạo ra chế phẩm hiệu quả hơn. Ứng dụng của hệ tiểu phân nano có thể giảm liều dùng, giảm tác dụng phụ, và cải thiện tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Triển vọng là sản xuất dược phẩm với giá cả cạnh tranh, chất lượng quốc tế, và góp phần vào y tế chăm sóc sức khỏe toàn dân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat được ra đời vào năm 1975 và được sử dụng từ những năm 90 thế kỷ XX. FB có nhiều ưu điểm hơn các dẫn chất khác trong nhóm về tần suất và cường độ gây ra tác dụng phụ ít hơn, đặc biệt không gây tương tác dược động học với các dẫn chất thuộc nhóm statin nên có khả năng kết hợp với các thuốc hạ lipid khác [11], [13]. Vì các ưu điểm vượt trội đó, hiện nay FB được dùng rất phổ biến và là một trong những thuốc hạ mỡ máu được kê đơn nhiều nhất. Tuy nhiên, FB lại có độ tan thấp, tốc độ hòa tan chậm, sự hấp thu phụ thuộc vào cá thể, chế độ ăn và tình trạng tháo rỗng dạ dày.

Vì vậy việc làm tăng độ tan của FB để tăng sinh khả dụng là rất cần thiết. Những năm gần đây, công nghệ nano rất phổ biến nhờ hiệu quả vượt trội và tính ứng dụng cao. Với kích thước siêu nhỏ, nano tạo ra nhiều tính chất mới so với nguyên liệu ban đầu và được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực của đời sống. Trong dược phẩm, công nghệ nano được đón nhận như một công cụ cơ bản để nghiên cứu và phát triển các hệ đưa thuốc mới, nhằm cải thiện sinh khả dụng, đưa thuốc tới đích tác dụng, làm tăng hiệu quả điều trị của thuốc.

Có nhiều phương pháp để bào chế hệ nano, trong đó nghiền bi là một phương pháp có tính khả thi cao và dễ áp dụng trong thực tế sản xuất. Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam lại chưa có nghiên cứu về phương pháp nghiền bi để tạo hệ tiểu phân nano với dược chất FB. Do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền bi” được tiến hành với những mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức, quy trình bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền bi và đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano.

Bước đầu nghiên cứu rắn hóa hệ tiểu phân nano. Thông tin về fenofibrat 1. Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của fenofibrat - Công thức phân tử: C20H21ClO4.

- Khối lượng phân tử: 360,8 g/mol. - Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [3]. Tính chất lý hóa - Hình thức cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng [3]. - Tính chất lý học: Thực tế không tan trong nước (< 0,5 mg/l), tan tốt trong methylen clorid, khó tan trong ethanol 96% [3].

FB thân dầu, trung tính, hê ̣số phân bố D/N logP = 5,24 [22]. - Định tính: + Phương pháp quang phổ hồng ngoại: Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của FB chuẩn [3]. + Phương pháp đo điểm chảy: Từ 79ºC – 82ºC [3]. - Định lượng: + Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao [3].

+ Phương pháp đo mật độ quang hấp thụ. Độ ổn định FB ổn định ở nhiệt độ thường và nóng chảy ở nhiệt độ 79ºC – 82ºC. Đặc điểm dược động học FB được hấp thu ngay ở đường tiêu hóa khi uống cùng với thức ăn. Hấp thu thuốc có thể bị giảm khi đói.

Thuốc nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric là chất có hoạt tính, chất này được gắn tới 99% vào albumin huyết tương và nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc. Ở người có chức năng thận 2 bình thường, nửa đời trong huyết tương của acid fenofibric vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất nhiều ở người mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở người suy thận uống FB hàng ngày. Acid fenofibric đào thải chủ yếu qua nước tiểu (70% trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp glucuronic, ngoài ra còn dưới dạng khử của acid fenofibric và chất liên hợp glucuronic của nó. Hầu hết các sản phẩm được đào thải trong vòng 6 ngày [2].

Chỉ định, chống chỉ định - Chỉ định: FB được sử dụng trong điều trị tăng lipid máu của các typ IIa, IIb, III, IV và V ở bệnh nhân không đáp ứng thỏa đáng với chế độ ăn. - Chống chỉ định: Quá mẫn với FB hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm; rối loạn chức năng gan, bao gồm xơ gan ứ mật tiên phát và dai dẳng không rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng thận nặng, tiền sử bệnh túi mật. Có phản ứng dị ứng ánh sáng khi điều trị với các fibrat hoặc ketoprofen [2]. Liều lượng và cách dùng Cách dùng: Điều trị FB, phải phối hợp với chế độ ăn hạn chế lipid.

Thường phải uống cùng với thức ăn để cải thiện sinh khả dụng, mặc dù điều này không nhất thiết với mọi dạng bào chế [3]. Liều dùng: - Người lớn: Các dạng bào chế chứa vi hạt chuẩn của FB được cung cấp dưới dạng viên nang 67 mg để dùng nhiều lần mỗi ngày hoặc dưới dạng viên nang 200 mg hoặc 267 mg để dùng một lần mỗi ngày. Liều dùng khởi đầu với viên nang 6 mg ba lần mỗi ngày hoặc viên nang 200 mg, một lần mỗi ngày; liều có thể giảm xuống 6 mg, hai lần mỗi ngày hoặc tăng lên 6 mg, bốn lần mỗi ngày hoặc 267 mg, một lần mỗi ngày, tùy theo đáp ứng. Các chế phẩm có sinh khả dụng cải tiến có thể dùng với liều khoảng từ 40 mg đến 160 mg, một lần mỗi ngày.Các dạng bào chế không vi hạt cũng có sẵn và dùng với liều khởi đầu từ 200 đến 300 mg mỗi ngày, chia làm nhiều lần, sau đó điều chỉnh tùy theo đáp ứng, tới khoảng 200 đến 400 mg mỗi ngày; 100 mg FB không vi hạt tương đương điều trị với 67 mg của dạng vi hạt chuẩn.

3 - Trẻ > 10 tuổi: Kinh nghiệm dùng FB ở trẻ em còn hạn chế và chỉ được dùng theo hướng dẫn của thầy thuốc chuyên khoa. Chỉ nên dùng FB cho trẻ em khi các statin hoặc thuốc gắn kết acid mật không phù hợp. Liều lượng phụ thuộc vào dạng bào chế. Với dạng FB vi hạt chuẩn, trẻ em được dùng dạng viên nang 67 mg.

Liều dùng là một viên nang 67 mg cho 20 kg cân nặng mỗi ngày cho trẻ từ 4 - 15 tuổi. Trẻ em 15 - 18 tuổi có thể dùng theo liều người lớn. FB không vi hạt được một số nước cho phép dùng cho trẻ em từ 10 tuổi trở lên với liều uống mỗi ngày là 5 mg cho 1 kg cân nặng [3]. Một số chế phẩm trên thị trường Trên thị trường hiện nay có rất nhiều chế phẩm chứa FB với các hàm lượng khác nhau, cả ở dạng đơn và dạng phối hợp với các thuốc hạ lipid khác như simvastatin.

Dưới đây là một số chế phẩm thường chứa FB thông dụng: Bảng 1. Một số chế phẩm chứa FB trên thị trường Tên biệt Dạng bào Dược chất Hàm Ghi chú thêm dược chế lượng Fenocor Viên FB 300 mg KT hạt khoảng 150 µm [16]. nang Lofibra, Viên FB 200 mg KT hạt 5-15 µm, được tạo hạt ướt với Lipidil nang các tá dược như chất diện hoạt (NaLS), HPMC. Tăng 30% SKD so với viên 300 mg [16].

Antara Viên FB 130 mg DC được phân tán trong các chất nang mang thân nước (PEG 6000, lactose…) [17]. Triglide Viên nén FB 160 mg KT hạt 5-15 µm, tăng 25% SKD so với viên 200 mg [16]. Tricor Viên nén FB 145 mg KTTP < 400 nm tăng SKD và hấp thu thuốc không phụ thuộc vào bữa ăn [25]. Cholib Viên nén FB, Dạng kết hợp trong đó hàm lượng FB simvastatin (145 mg), si mvastatin (20 mg) [18].

Vài nét về phương pháp nghiền bi trong bào chế hệ tiểu phân nano 1. Khái niệm và nguyên tắc của phương pháp Có nhiều biện pháp để tăng sinh khả dụng cho dược chất ít tan, trong đó nghiền mịn để giảm KTTP là giải pháp có tính khả thi cao, dễ áp dụng trong thực tế sản xuất. Để nghiền dược chất tới kích cỡ nano, người ta có thể dùng phương pháp nghiền bi. Nghiền bi là phương pháp làm nhỏ kích thước tiểu phân nhờ năng lượng va chạm sinh ra trong quá trình nghiền [8].

Có thể nghiền khô hoặc nghiền ướt tùy theo bản chất dược chất và mục đích bào chế: - Phương pháp nghiền khô: Áp dụng cho các dược chất có cấu tạo bền chắc, chịu được nhiệt độ cao (như tiểu phân kim loại), cần thu dược chất dưới dạng bột khô. Dược chất đem nghiền thường là dạng bột siêu mịn. Thiết bị nghiền là các máy nghiền bi chuyên dụng năng lượng cao chế từ các vật liệu bền chắc. - Phương pháp nghiền ướt: Là phương pháp nghiền trong môi trường lỏng.

Hiện nay phương pháp nghiền ướt hay được dùng hơn nghiền khô để tránh tác động của nhiệt và rút ngắn thời gian nghiền, đồng thời trực tiếp tạo ra dạng bào chế [5]. Máy nghiền bi gồm một buồng rỗng để chứa bi và bi có thể được làm từ nhiều loại vật liệu khác nhau như ceramic, agate, silicon nitride, zirconia, thép Cr-Ni, nhựa polyamid,… Nguyên liệu nghiền được cho vào buồng chứa bi sau đó được quay hoặc rung với một tần số hoặc tốc độ nhất định. Chuyển động của buồng chứa bi làm cho bi chuyển động theo một nguyên tắc cụ thể, trong đó các viên bi va chạm với nhau và va chạm với thành buồng chứa bi. Các tác động này cùng với va chạm của thành phần nguyên liệu đem nghiền với nhau làm giảm kích thước tiểu phân dược chất [20].

Ưu, nhược điểm - Ưu điểm: + Phương pháp đơn giản, dễ thực hiện. + Không sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại. + Là thiết bị nghiền kín nên có thể sử dụng để nghiền cả khô và ướt, nghiền trong môi trường khí trơ [8]. + Có thể duy trì được trạng thái vô khuẩn của nguyên liệu [8].

+ Có khả năng nâng cấp quy mô. - Nhược điểm: 5 + Nghiền khô: Thời gian nghiền kéo dài (có thể tới hàng ngày), gây nóng thiết bị và dược chất nên không phù hợp với dược chất nhạy cảm với nhiệt, đồng thời trong quá trình nghiền các viên bi cũng có thể bị mài mòn do va chạm với thành buồng nghiền tạo ra tiểu phân nano tạp lẫn vào thuốc [5]. + Nghiền ướt: Không phù hợp với các dược chất không bền với nước [5]. + Thiết bị đắt tiền, gây ồn.

+ Hư hao do dính vào thiết bị nghiền. Các yếu tố của quá trình nghiền ảnh hưởng đến đặc tính hệ tiểu phân dược chất Các yếu tố của thiết bị ảnh hưởng đến đặc tính hệ tiểu phân của dược chất sau khi nghiền như kích thước, số lượng bi, độ cứng của bi, tốc độ và thời gian nghiền. - Về kích thước bi, với mỗi loại DC sẽ có một khoảng KT bi phù hợp. Thông thường, các tiểu phân nhỏ nhất sẽ được nghiền bởi những viên bi có kích thước nhỏ hơn.