ĐẶT VẤN ĐỀ Khoảng vài chục năm gần đây, số ngƣời bị rối loạn trầm cảm ngày càng chiếm tỷ lệ cao ở hầu hết các nƣớc trên thế giới. Theo ƣớc tính, hiện nay có khoảng 350 triệu ngƣời mắc phải những triệu chứng trầm cảm. Ở Việt Nam, theo nhiều cuộc điều tra khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng 3 - 6% dân số, tỷ lệ gặp ở nữ giới nhiều hơn gấp hai lần ở nam giới, thƣờng gặp nhất ở độ tuổi 25 - 44 (độ tuổi lao động) [7], [8]. Venlafaxin là một chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin, norepinephrin và ức chế yếu tái hấp thu dopamin, đƣợc sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm.
Xét về tác dụng chống trầm cảm của venlafaxin, một số công trình nghiên cứu đã cho thấy venlafaxin có tác dụng tƣơng đƣơng với các thuốc chống trầm cảm nhƣ các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs). Bên cạnh đó, venlafaxin gây ít tác dụng phụ lên ngƣời sử dụng hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [19]. Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ, khi điều trị bằng các dạng thuốc quy ƣớc cần chỉ định 2 -3 lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu quả của thuốc. Vì vậy, để tránh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, việc bào chế venlafaxin dƣới dạng thuốc giải phóng kéo dài là cần thiết.
Thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu có ƣu điểm là tốc độ giải phóng dƣợc chất có thể theo động học bậc 0 và không bị phụ thuộc vào pH của đƣờng tiêu hóa và nhu động ruột, ít bị ảnh hƣởng bởi thức ăn trong đƣờng tiêu hóa. Trong đó, dạng viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp có ƣu điểm đơn giản, quá trình bào chế ít giai đoạn, thuận lợi khi nâng cấp quy mô bào chế, phù hợp để sản xuất trong công nghiệp đồng thời không phải dùng khoan laser để tạo miệng giải phóng dẫn đến giảm chi phí sản suất, giảm giá thành sản phẩm. Phạm Đăng Lƣợng đã tiến hành “Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin ở qui mô 5000 viên/mẻ” tuy nhiên do hạn chế về mặt thời gian nên hiệu suất của quá trình bao viên vẫn chƣa cao. 1 Vì vậy, chúng tôi tiếp tục thực hiện đề tài: “Hoàn thiện quy trình bao viên và nghiên cứu độ ổn định viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp Venlafaxin giải phóng kéo dài” với mục tiêu: - 1.
Hoàn thiện qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin giải phóng kéo dài ở qui mô 5000 viên/mẻ. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng và bƣớc đầu đánh giá độ ổn định viên venlafaxin giải phóng kéo dài. Công thức cấu tạo Hình 1. Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid - Công thức phân tử: C17H27NO2.
- Phân tử lƣợng: 313,86. - Tên khoa học: (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4 methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochlorid [13], [26], [32]. Tính chất lý hóa - Venlafaxin hydroclorid là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, rất tan trong nƣớc, methanol và acid acetic; độ tan trong nƣớc là 572 mg/ml. - Nhiệt độ nóng chảy khoảng 115 đến 1170C.
- Ổn định trong các điều kiện thông thƣờng: nhiệt độ 20 –35oC độ ẩm tƣơng đối 55 – 85%. Dược động học Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày. - Hấp thu: Venlafaxin đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống; ít nhất 92% liều dùng đƣợc hấp thu. 3 - Phân bố: Liên kết protein huyết tƣơng của venlafaxine và ODV lần lƣợt là 27% và 30%.
Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng của venlafaxin và ODV tƣơng ứng là từ 33 đến 172 ng/ ml và 61 đến 325 ng/ml. - Chuyển hóa: Venlafaxin hydroclorid bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin nhƣ venlafaxin. - Thải trừ: + Venlafaxin và ODV đƣợc bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu. + Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV lần lƣợt là 5 và 11 giờ, vì vậy cần phải sử dụng thuốc 2 - 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [20].
Tác dụng dược lý Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ƣơng. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamine [14], [15]. Khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), venlafaxin ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau do đó không tƣơng tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic.
Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể tránh đƣợc độc tính trên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamin oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β- adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β- renergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn đây là đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [9], [14], [15].
4 Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó có phạm vi điều trị rộng. Trong một đánh giá lâm sàng venlafaxin đƣợc sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhƣng không để lại hậu quả nghiêm trọng nào [9]. Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài của venlafaxin Trên thị trƣờng hiện nay có các dạng viên nén đuợc bào chế dạng giải phóng kéo dài với các hàm lƣợng 37,5; 75 và 150 mg venlafaxin. Một số chế phẩm thuốc viên nén GPKD chứa venlafaxin trên thị trường Dạng bào chế Tên biệt dƣợc Hàm lƣợng Hãng sản xuất Viên nén GPKD Venlafaxin 75 mg STADA Việt Nam 24 giờ STADA 75 mg Dexcel Pharma and Dexcel Viên nén GPKD Viepax 24 giờ 150 mg Ltd- Israel Ranbaxy (UK) Limited a Sun Viên nén GPKD Sunveniz XL 75 mg Pharmaceutical Company Arrow - 75 mg Teva Pharma (New Zealand) Viên nén GPKD Venlafaxin XR 150 mg Limited Nhƣ vậy, hầu hết các chế phẩm viên nén GPKD chứa venlafaxin đang lƣu hành trên thị trƣờng Việt Nam chủ yếu nhập khẩu từ nƣớc ngoài.
Trong nƣớc mới chỉ có hãng STADA sản xuất venlafaxin GPKD theo chuyển giao công nghệ (viên nén bao màng giải phóng theo cơ chế khuếch tán). Điều này cho thấy việc tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu để đƣa vào sản xuất ở quy mô công nghiệp là cần thiết và có ý nghĩa thực tiễn, góp phần phát triển công nghệ sản xuất dƣợc phẩm trong nƣớc. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống tự tạo lỗ xốp 1. Khái niệm hệ thẩm thấu - Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng ASTT làm động lực để GPDC, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lƣợng nƣớc đi vào từ 5 đó kiểm soát áp suất thủy động đƣợc tạo ra bên trong, do đó kiểm soát đƣợc dƣợc chất giải phóng.
- Nguyên tắc cấu tạo: Dƣợc chất đƣợc bào chế thành viên sau đó bao ngoài viên nmột màng bán thấm. - Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bƣớc nhƣ sau: + Nƣớc từ môi trƣờng ngoài thấm qua màng bao vào viên. + Nƣớc hòa tan dƣợc chất và tạo ASTT lớn bên trong khoang màng bao. + Dung dịch dƣợc chất đƣợc đẩy ra môi trƣờng bên ngoài miệng giải phóng đến khi đạt đƣợc sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [1], [28].
- Hệ thẩm thấu đƣợc áp dụng đối với nhiều dƣợc chất dễ tan [28]. Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống Ưu điểm - Các ƣu điểm chung của thuốc giải phóng kéo dài nhƣ duy trì đƣợc nồng độ dƣợc chất trong máu trong vùng điều trị, giảm TDKMM của thuốc, giảm đƣợc số lần dùng thuốc cho ngƣời bệnh nâng cao đƣợc sinh khả dụng của thuốc, giảm đƣợc lƣợng thuốc dùng cho cả đợt điều trị. - Có thể đạt động học giải phóng bậc 0 sau thời gian tiềm tàng. - Tỷ lệ giải phóng cao hơn so với các hệ giải phóng theo cơ chế khuếch tán thông thƣờng [12].
- Tỷ lệ GPDC có thể dự đoán gần chính xác và có thể đƣợc chƣơng trình hóa thông qua việc điều chỉnh các yếu tố kiểm soát giải phóng. - Với hệ dùng đƣờng uống thì sự GPDC không phụ thuộc vào pH dạ dày (với dƣợc chất có độ tan ít ảnh hƣởng bởi pH) điều kiện thủy động nhu động ruột, ít chịu ảnh hƣởng nhất bởi tác động của thức ăn trong đƣờng tiêu hóa. - Có sự tƣơng quan lớn giữa kết quả nghiên cứu in vivo và in vitro [11], [12], [18], [21]. Nhược điểm - Nếu có hiện tƣợng ngộ độc hay TDKMM thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể đƣợc.
6 - Thuốc đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. Khi uống quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể ngƣời bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại điều trị trong đáp ứng lâm sàng so với đồ thiết kế ban đầu. - Chậm đạt đƣợc nồng độ điều trị trong máu.
- Có thể là nguyên nhân gây kích thích hay gây loét đƣờng tiêu hóa do sựu giải phóng thuốc dƣới dạng dung dịch bão hòa [11], [12], [18], [31]. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đường uống Các thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu chia làm 2 phần: + Thành phần viên nhân. + Thành phần màng bao. Thành phần viên nhân Dƣợc chất: Thƣờng là những dƣợc chất có thời gian bán thải ngắn (2 – 6 giờ), sự giải phóng kéo dài cần nhƣ mong muốn, có hiệu lực cao.
Ví dụ nhƣ: Diltiazem hydroclorid, carbamazepine, metoprolol, oxprenolol, nifedipin, glipizid. Tá dƣợc thẩm thấu: Có vai trò chủ yếu tạo ra ASTT bên trong hệ để kéo nƣớc vào hòa tan dƣợc chất, bao gồm các muối vô cơ và các carbohydrat, thƣờng sử dụng kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu quả tạo ra áp suất bên trong hệ. Tá dƣợc thẩm thấu tạo ra một gradient ASTT rất cao bên trong hệ và làm tăng tốc độ giải phóng thuốc [16], [21], [22], [24].
