ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư hiện nay là gánh nặng cho ngành Y tế toàn cầu, tác động lên cả các quốc gia phát triển và đang phát triển. Trong đó, ung thư phổi là một trong những loại ung thư nguy hiểm nhất, với Tỷ lệ mắc và Tỷ lệ tử vong cao hàng đầu. Theo thống kê của hệ thống báo cáo ung thư toàn cầu, trên thế giới mỗi năm có khoảng 2 triệu bệnh nhân ung thư phổi mới mắc, khoảng 1,6 triệu bệnh nhân tử vong. Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng 22 000 bệnh nhân ung thư phổi mới được phát hiện, chiếm 17 % trong tổng số ca ung thư mới và có khoảng 19 500 bệnh nhân tử vong.
Ung thư phổi xếp thứ 2 về số lượng bệnh nhân mới và số lượng tử vong, chỉ sau ung thư gan tại Việt Nam và Đông Nam Á. Trong đó, ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm 85 % [145]. Afatinib (biệt dược: Gilotrip, Giotrif - hãng Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.) là thuốc chống ung thư tác dụng tại đích, được ứng dụng trong lâm sàng lần đầu tại Mỹ và châu Âu vào năm 2013, sau đó tại Nhật và các nước khác từ năm 2014. Afatinib dimaleat hiện được chỉ định như liệu pháp đầu tiên để điều trị bệnh ung thư phổi dạng không tế bào nhỏ có thể di căn (NSCLC).
Thuốc ức chế không thuận nghịch đối với họ thụ thể ErbB của tyrosin-kinase (TKI), bao gồm: EGFR (ErbB1), HER 2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4. Gilotrif có dạng viên nén bao phim dùng đường uống, hàm lượng tương đương 20, 30, 40 hoặc 50 mg afatinib [148]. Liều dùng 40 mg một lần trong ngày. Đây là loại thuốc mới, có tác động rất lớn đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư.
Tuy nhiên giá thuốc lại quá đắt đối với bệnh nhân (giá khoảng 1000 USD / hộp 30 viên 40 mg), nguyên nhân là do thuốc vẫn đang trong thời kỳ bảo hộ bản quyền và quy trình tổng hợp phức tạp, nguyên liệu có giá thành cao [146]. Nhằm mục đích chuẩn bị nguyên liệu để nghiên cứu sau khi thuốc hết hạn bản quyền, mà trong nước nghiên cứu về phân tử thuốc afatinib dimaleat. Bên cạnh đó nhằm bổ sung hiểu biết, kết quả nghiên cứu về afatinib nói riêng và các thuốc tác dụng tại đích nói trung trong điều trị ung thư phổi tại Viêt Nam. Từ đó nghiên cứu sản xuất thuốc trong nước, phục vụ nhu cầu sử dụng và giảm giá sản phẩn cho các bệnh nhân ung thư phổi.
Vì vậy việc nghiên cứu quy trình công nghệ tổng hợp hoạt chất này là rất cần thiết. Từ đó chúng tôi thực hiện luận án: “Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat” với 2 mục tiêu sau: - Xây dựng được quy trình tổng hợp afatinib dimaleat ở quy mô 20 g/mẻ đạt tiêu chuẩn dược dụng. - Đánh giá được độ ổn định và đánh giá độc tính cấp của afatinib dimaleat tổng hợp được. Tổng quan về afatinib dimaleat Afatinib dimaleat là dược chất được phát triển bởi tập đoàn Boehringer- Ingelheim (Đức), thuộc nhóm thuốc chống ung thư tác dụng tại đích, ức chế không thuận nghịch các thụ thể tyrosin-kinase họ ErbB (EGFR) thế hệ II [80], [122].
Cấu trúc và tính chất hóa lý • Công thức cấu tạo (Hình 1.1 Công thức cấu tạo của afatinib dimaleat. • Công thức phân tử: C32H33ClFN5O11 (C24H25ClFN5O3. • Tên khoa học: - (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl] oxyquinazolin-6- yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamid, (2Z)-2-butendioat. - (2E)-N-{4-[(3-cloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3- yloxy]quinazolin-6-yl}-4-(dimethylamino)but-2-enamid di[(2Z)-but-2- endioat]; - (S,E)-N-{4-[(3-cloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[(tetrahydrofuran-3- yl)oxy]quinazolin-6-yl}-4-(dimethylamino)but-2-enamid dimaleat.
• Tên chung quốc tế: Afatinib dimaleat [31]. • Công thức phân tử: C32H33ClFN5O11 (C24H25ClFN5O3. • Khối lượng phân tử: 718,09 đvC [148]. • Thông số phân tử afatinib base : HD 2, HA 8, FRB 7, PSA 88,6, cLogP 1,569 [147].
• Biệt dược: Gilotrip, Giotrip (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị Dựa trên các tài liệu tham khảo [31], [107], [148], afatinib dimaleat có các đặc điểm dược động học, dược lý như sau: • Phân loại nhóm điều trị: 2 Afatinib thuộc nhóm thuốc chống ung thư tác dụng tại đích, với cơ chế ức chế tyrosin-kinase (TKI), chọn lọc EGFR [31], [148]. • Cơ chế tác dụng: Afatinib dimaleat - hấp thu tốt đường uống, thuộc thế hệ 2 trong số các thuốc EGFR TKIs - có tác dụng ức chế tyrosin-kinase, họ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR hay còn gọi là ErbB), bao gồm: ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB4 (HER4) [31]. Các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trên đây là một protein xuyên màng được chia làm 3 phần: vùng ngoại bào chứa miền tương tác với các yếu tố tăng trưởng biểu mô; vùng xuyên màng và vùng nội bào chứa miền kinase có thể phosphoryl hóa tyrosine của protein (là các thụ thể tyrosin-kinase ), đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh sản tế bào và tạo mạch của nhiều loại ung thư.
Khi vùng ngoại bào được liên kết với yếu tố tăng trưởng biểu mô, hai phân tử EGFR kết hợp với nhau tạo dạng dimer hóa và tự phosphoryl hóa tyrosin ở miền kinase của vùng nội bào, Từ đó khởi động các con đường tín hiệu vào nhân: Ras/Raf/MEK/ERK hoặc PI3K/AKT/mTOR để điều khiển tế bào tăng trưởng, biệt hóa, phân chia, tăng sinh mạch máu, tránh sự tự chết theo chương trình (apoptosis)… Afatinib hoạt động bằng cách gắn vào miền tyrosine kinase của ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB4 (HER4), từ đó ức chế không thuận nghịch hoạt động autophosphoryl hóa, gây ức chế các con đường dẫn truyền tín hiệu vào nhân, ức chế tế bào tăng sinh, sinh trưởng của khối u, sự sinh mạch trong tế bào ung thư [31]. Ngoài ra afatinib dimaleat còn có tác dụng trên các dạng đột biến của EGFR như: EGFR mất exon 19 (del19), EGFR thay thế exon 21 (L858R), EGFR T790M 1 (đột biến thứ phát ở exon 20 của gen EGFR – đột biến đã kháng với các thuốc thế hệ 1) [148], [146].2 Cơ chế tác dụng của afatinib dimaleat • Dược động học. Sau khi uống, thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương (Tmax) là 2-5 giờ. Sinh khả dụng đường uống ở mức trung bình khi thử trên chuột (44,5 %) và thấp khi thử trên lợn con (11,2 %).
Sinh khả dụng viên nén 20 mg đạt 92 % so với dung dịch uống. Thức ăn làm giảm Cmax và AUC. Thuốc liên kết 95 % với protein huyết tương (chủ yếu là hemoglobin). Thể tích phân bố thử trên người là 2800-4700 lít sau khi uống.
Thuốc bị chuyển hóa chủ yếu bằng con đường phi enzym thông qua phản ứng cộng Michael, một lượng nhỏ chuyển hóa nhờ xúc tác enzym CYP450. Dạng liên kết cộng hóa trị afatinib-protein là các chất chính lưu thông trong máu. Afatinib được thải trừ chủ yếu qua phân (85 %), có 4 % được tái hấp thu từ đường tiết niệu (sau khi dùng dung dịch uống đơn liều). Thời gian bán thải: 29,6 giờ, chỉ số Cl/F sau khi uống là 1210 mL/phút • Chỉ định: Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại chỗ hoặc di căn có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) cho bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase.
Được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), thuộc loại ung thư phổi tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đang hoặc đã được hóa trị liệu bằng các dẫn chất của platin [31], [107]. • Dạng bào chế và liều lượng, cách sử dụng: 4 Dạng thuốc và hàm lượng: Afatinib dimaleat được bào chế dưới dạng viên nén bao phim với các hàm lượng: 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg tính theo afatinib base [31], [107]. Liều dùng: Thông thường đối với người lớn mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là 40 mg, 1 lần/ngày cho điều trị bước một hoặc cho bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng EGFR tyrosin-kinase. Điều trị liên tục đến khi bệnh tiến triển hoặc không còn dung nạp được.
Có thể cân nhắc tăng đến liều tối đa 50 mg/ngày ở bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR tyrosin-kinase mà dung nạp được liều 40 mg/ngày (không bị tiêu chảy, nổi ban, viêm miệng và các biến cố khác liên quan đến thuốc với mức độ >1 theo CTCAE) trong 3 tuần đầu tiên. Không nên tăng liều ở bệnh nhân đã giảm liều trước đó. Liều tối đa 50 mg/ngày. Nếu chẩn đoán bệnh phổi mô kẽ hoặc xuất hiện suy gan nghiêm trọng: ngừng dùng.
Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR 15-29 mL/phút/1,73m2): chỉnh liều nếu không dung nạp. • Tác dụng không mong muốn: Rất phổ biến: viêm quanh móng; giảm ngon miệng; chảy máu cam; tiêu chảy, viêm miệng, buồn nôn, nôn; phát ban, viêm da dạng trứng cá, ngứa, khô da [159]. Phổ biến: viêm bàng quang; mất nước, giảm kali máu; loạn vị giác; viêm kết mạc, khô mắt; chảy nước mũi; khó tiêu, viêm môi; tăng alanin-aminotransferase, tăng aspartat-aminotransferase; sưng bàn tay, cánh tay hoặc chân; suy giảm chức năng thận/suy thận; sốt; giảm cân [31], [107], [148], [150]. • Một số lưu ý khi sử dụng: Cần thận trọng trong các trường hợp: Bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm loét giác mạc, khô mắt nặng.
Bệnh nhân có eGFR < 15 mL/phút/ 1,73 m2, lọc máu; suy gan nặng; trẻ em, thanh thiếu niên; thiếu Lapp-lactase, kém hấp thu glucose-galactose: không khuyến cáo/không nên dùng. Nếu biểu hiện da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy nặng; chẩn đoán viêm loét giác mạc; có phân suất tống máu thấp hơn giới hạn dưới của mức bình thường: tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị. Tăng nguy cơ xuất hiện biến cố ngoại ý qua trung gian EGFR ở bệnh nhân nữ, nhẹ cân và có sẵn suy thận. Dùng kết hợp vinorelbin gây tăng tỷ lệ tác dụng bất lợi và các biến cố gây tử vong liên quan nhiễm khuẩn và ung thư tiến triển.
Không dùng kết hợp vinorelbin cho bệnh nhân ung thư vú di căn với HER2 dương tính. Không cho con bú khi đang điều trị. Thường xuất hiện tiêu chảy trong 2 tuần điều trị đầu tiên, tiêu chảy mức độ 3 trong 6 tuần điều trị 5 đầu tiên, nên chủ động xử trí: gồm bù đủ nước kết hợp thuốc chống tiêu chảy khi có những dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên. Vẫn chưa có đầy đủ các nghiên cứu để xác định rủi ro khi dùng thuốc này trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.
Thuốc thuộc phân loại thai kỳ mức độ D - có bằng chứng liên quan đến nguy cơ ở thai nhi người, nhưng do lợi ích mang lại, việc sử dụng thuốc trong thai kỳ có thể được chấp thuận, bất chấp nguy cơ. Thuốc có thể được hấp thu qua da và phổi, và có thể gây hại cho trẻ em trong bụng mẹ, nên những phụ nữ mang thai hoặc có thể có thai không nên cầm nắm hoặc hít phải bụi từ thuốc. Các triệu chứng quá liều có thể bao gồm: Buồn nôn; nôn mửa; suy nhược; choáng váng; đau đầu; đau bụng.